アザシチジン

アザシチジン
臨床データ
商号	ヴィダザ、アザディン、オヌレグ
その他の名前	5-アザシチジン、アザシチジン、ラダカマイシン、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-s-トリアジン-2(1H ) -オン、U-18496、CC-486
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a607068
ライセンスデータ	US デイリーメッド：アザシチジン;
妊娠; カテゴリー	AU : X (高リスク); ;
; 投与経路	皮下、静脈内、経口
ATCコード	L01BC07 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; CA : ℞のみ; 米国： ℞のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
消失半減期	4時間
識別子
	IUPAC名 4-アミノ-1-β- D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1 H )-オン;
CAS番号	320-67-2 ;
パブケム CID	9444;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	6796;
ドラッグバンク	DB00928 ;
ケムスパイダー	9072 ;
ユニ	M801H13NRU;
ケッグ	D03021 ;
チェビ	チェビ:2038 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9020116;
ECHA 情報カード	100.005.711
化学および物理データ
式	Ｃ8Ｈ12Ｎ4Ｏ5
モル質量	244.207 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C1/N=C(\N=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)CO)N;
	InChI InChI=1S/C8H12N4O5/c9-7-10-2-12(8(16)11-7)6-5(15)4(14)3(1-13)17-6/h2-6,13- 15H,1H2,(H2,9,11,16)/t3-,4-,5-,6-/m1/s1 ; キー:NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N ;
	（確認する）

アザシチジンは、ビダザなどのブランド名で販売されており、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、^[5]^[6]および若年性骨髄単球性白血病 [ ⁴ ]の治療に使用される薬剤です。^[9]これは、DNAとRNAのヌクレオシドであるシチジンの化学的類似体です。^[^{医学的出典が必要}^]アザシチジンとそのデオキシ誘導体であるデシタビン（5-アザ-2'-デオキシシチジンとしても知られています）は、チェコスロバキアで癌の潜在的な化学療法剤として最初に合成されました。 ^[10]

若年性骨髄単球性白血病の小児患者に最もよく見られる副作用としては、発熱、発疹、上気道感染症、貧血などがある。^[9]

医療用途

アザシチジンは骨髄異形成症候群の治療薬として適応があり、^[4] 2004年5月19日に米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けた。 ^[11]^[4]^[12]アザシチジンと支持療法を比較した2つのランダム化比較試験では、アザシチジン投与群に無作為に割り付けられた骨髄異形成症候群の被験者の16%で血球数と骨髄形態の完全または部分的な正常化がみられたのに対し、支持療法を受けた被験者ではそのような正常化はみられず、輸血を必要とした患者の約3分の2はアザシチジン投与後に輸血の必要がなくなった。^[13]

^{アザシチジンは骨髄性白血病[5]}^[6]^[14]および若年性骨髄単球性白血病^[4]^[9]の治療にも適応があります。アザシチジンとベネトクラックスの併用もAMLの治療薬として承認されています。^[15]

作用機序

アザシチジンは、 DNA およびRNA中に存在するヌクレオシドシチジンの化学的類似体である。低用量では DNA メチルトランスフェラーゼを阻害して DNA の低メチル化を引き起こし、^[16]高用量では DNA および RNA に組み込まれて骨髄中の異常造血細胞に直接細胞毒性を及ぼし、細胞死を引き起こすという 2 つのメカニズムを介して抗腫瘍活性を持つと考えられている。アザシチジンはリボヌクレオシドであるため、DNA よりも RNA に多く組み込まれる。対照的に、デシタビン(5-アザ-2'-デオキシシチジン) はデオキシリボヌクレオシドであるため、DNA にのみ組み込まれる。アザシチジンが RNA に組み込まれると、ポリリボソームの分解、転移 RNA のメチル化および受容体機能の欠陥、およびタンパク質の生成の阻害が引き起こされる。 DNAに組み込まれるとDNAメチルトランスフェラーゼと共有結合し、DNA合成を阻害して細胞毒性を引き起こします。in vitroでヒト免疫不全ウイルス^[17]およびヒトTリンパ球向性ウイルス^[18]に対して効果があることが示されています。

メチル化の阻害

アザシチジンなどのアザヌクレオシドは、5-アザ-2'-デオキシシチジン三リン酸（別名デシタビン三リン酸）に代謝された後、DNAに組み込まれ、アザシトシンがシトシンに置き換えられる。アザシトシン-グアニンジヌクレオチドは、DNAメチルトランスフェラーゼによって基質として認識され、求核攻撃によってメチル化反応を触媒する。その結果、シトシン環の炭素6原子と酵素の間に共有結合が形成される。この結合は通常、炭素5原子を介したベータ脱離によって解消されるが、アザシトシンでは炭素5が窒素に置換されているため、この後者の反応は起こらず、酵素はDNAに共有結合したままになり、DNAメチルトランスフェラーゼの機能が阻害される。さらに、共有結合タンパク質付加はDNAの機能性を損ない、DNA損傷シグナル伝達を誘発し、捕捉されたDNAメチルトランスフェラーゼの分解を引き起こします。その結果、DNA複製中にメチル化マークが失われます。^[19]^[20]

毒性

アザシチジンは貧血（赤血球数の低下）、好中球減少症（白血球数の低下）、血小板減少症（血小板数の低下）を引き起こすため、患者は少なくとも各投与サイクルの前に全血球数を頻繁にモニタリングする必要があります。最低血球数と血液学的反応に基づいて投与量を調整する必要がある場合があります。^[4]

また、重度の肝機能障害患者では肝毒性を示す可能性があり、転移性疾患による広範囲の肝腫瘍を有する患者では、特にアルブミン値が30 g/L未満の場合に、アザシチジン治療中に進行性肝性昏睡や死亡を発症したことがある。進行した悪性肝腫瘍の患者には禁忌である。^[4]

骨髄異形成症候群以外の疾患で他の化学療法剤と併用して静脈内アザシチジンを投与された患者では、血清クレアチニン値の上昇から腎不全や死亡に至るまでの腎毒性が報告されている。アザシチジンとエトポシドを投与された慢性骨髄性白血病患者5名（未承認使用）で腎尿細管性アシドーシスが発現しており、腎機能障害患者は腎毒性のリスクが高い可能性がある。アザシチジンとその代謝物は主に腎臓から排泄されるため、慢性腎臓病患者はアザシチジン濃度が徐々に上昇する可能性があるため、他の副作用についても注意深く監視する必要がある。^[4]

動物実験と作用機序に基づくと、アザシチジンは重度の胎児損傷を引き起こす可能性があります。生殖能力のある性的に活発な女性は、アザシチジンの投与中および最後の投与後1週間は避妊を行う必要があります。また、生殖能力のある女性パートナーを持つ性的に活発な男性は、治療中および最後の投与後3か月間は避妊を行う必要があります。^[4]

マウスにおけるアザシチジン（5-AzaC）への1日間の曝露が神経行動異常に及ぼす即時的および長期的な影響を評価するために実施された研究では、 5-AzaC治療によるDNAメチル化の阻害が神経変性を引き起こし、新生児マウスにおける細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK1/2）の活性化および活動調節細胞骨格関連（Arc）タンパク質発現を損ない、成体マウスでは行動異常を誘発することが判明しました。これは、DNAメチル化を介したメカニズムが発達中のシナプス回路の適切な成熟に必要であると考えられ、5-AzaCによるこのプロセスの阻害が異常な認知機能につながる可能性があるためです。^[21]

アザシチジンは、吐き気、嘔吐、発熱、下痢、注射部位の発赤、便秘、打撲、点状出血、悪寒、脱力感、血流中のカリウム濃度の異常低下、その他多くの副作用を引き起こす可能性があり、その一部は重篤または致命的となる可能性があります。^[4]

歴史

若年性骨髄単球性白血病の治療におけるアザシチジンの有効性は、若年性骨髄単球性白血病の小児患者18名を対象に、造血幹細胞移植前のアザシチジンの薬物動態、薬力学、安全性、および活性を評価する国際多施設共同非盲検試験であるAZA-JMML-001（NCT02447666）で評価されました。^[9]

研究

アザシチジンは試験管内でDNAからメチル基を除去するために使用することができる。これにより、メチル化前に起こる遺伝子サイレンシング機構の効果が弱まる可能性がある。特定のメチル化はDNAをサイレンシング状態に維持すると考えられているため、脱メチル化はサイレンシングシグナルの安定性を低下させ、相対的な遺伝子活性化をもたらす可能性がある。^[22]

アザシチジンはマウスのイソクエン酸脱水素酵素-1変異神経膠腫異種移植において腫瘍退縮を誘導する。^[23]

研究では、5-アザシチジンは成体幹細胞の心筋細胞分化を促進するためによく使用されています。しかし、この薬剤は心臓細胞から骨格筋細胞への分化を促進するため、心臓分化因子としての有効性は低下していると示唆されています。^[24]

アザシチジンは動物実験では抗ウイルス効果と抗癌作用も示されましたが、臨床使用のための試験は行われていません。^[25]^[26]

参考文献

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外部リンク

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