標的療法

標的療法または分子標的療法は、がんの医療治療（薬物療法）の主要な方法の 1 つです。[ ^{1 ]他}の方法には、ホルモン療法と細胞毒性化学療法があります。分子医学の一形態として、標的療法は、がんの発生と腫瘍の増殖に必要な特定の標的分子に干渉することによってがん細胞の増殖を阻害します。^{[ 2 ]}これは、すべての急速に分裂する細胞に単純に干渉することによって(たとえば、従来の化学療法のように) なものではありません。標的療法の薬剤のほとんどはバイオ医薬品であるため、がん治療の文脈で使用される場合、生物学的療法という用語は標的療法と同義語になることがあります(したがって、化学療法、つまり細胞毒性療法とは区別されます)。ただし、これらの方法は組み合わせることができます。抗体薬物複合体は、生物学的メカニズムと細胞毒性メカニズムを 1 つの標的療法に組み合わせます。

標的療法の一つの形態としては、ナノエンジニアリングされた酵素を用いて腫瘍細胞に結合させ、体内の自然な細胞分解プロセスによって細胞を消化させ、効果的に体内から排除する方法がある。

標的がん治療は、従来の治療法よりも効果が高く、正常細胞へのダメージも少ないと期待されています。標的療法の多くは、がん免疫学の分野で開発された免疫療法（治療目的で免疫機構を利用する治療法）の一例です。したがって、免疫調節剤として、標的療法は生物学的応答修飾剤の一種と言えます。

最も成功している標的療法は、がん細胞に特異的で正常な宿主組織には見られない変異やその他の遺伝子変化を持つタンパク質や酵素を標的とする、または優先的に標的とする化学物質です。^{[ 3 ]}最も成功している分子標的治療薬の1つは、グリベックとして販売されているイマチニブです。これは、慢性骨髄性白血病の腫瘍形成の強力なドライバーである腫瘍融合タンパク質BCR-Ablに対する優れた親和性を持つキナーゼ阻害剤です。他の適応症にも使用されていますが、イマチニブはBCR-Ablを標的とするのが最も効果的です。変異した癌遺伝子を標的とする分子標的治療薬の他の例としては、メラノーマの変異BRAFを標的とするPLX27892があります。

肺がん、大腸がん、頭頸部がん、乳がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、前立腺がん、黒色腫、その他のがんに対する標的療法があります。 ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}

バイオマーカーは通常、特定の標的療法に反応する可能性が高い患者を選択するために必要とされる。^{[ 6 ]}

共標的療法は、例えばPI3K とMEKなど複数の標的を標的とした1つ以上の治療薬を使用し、相乗効果を生み出し^{[ 5 ]}、薬剤耐性の発生を防ぐことを目的としています^{[ 7 ] [ 8 ] 。}

標的療法が腫瘍細胞の悪性表現型を逆転させることを示した決定的な実験は、マーク・グリーンの研究室がHer2/neu形質転換細胞をモノクローナル抗体で試験管内および生体内で治療することであり、1985年に報告された。^{[ 9 ]}

この用語の使用に異議を唱える人もおり、この用語に関連付けられることが多い薬剤は選択性が不十分であると主張している。^{[ 10 ]}このフレーズは時折引用符付きで「標的療法」と表記される。^{[ 11 ]} 標的療法は「化学療法」または「非細胞毒性化学療法」とも表現されることがある。「化学療法」は厳密には「化学物質による治療」のみを意味するからである。しかし、一般的な医学用語や一般用語では、「化学療法」は現在、主に「従来型」の細胞毒性化学療法を指す。

標的療法の主なカテゴリーは現在、低分子化合物とモノクローナル抗体である。

小分子

多くはチロシンキナーゼ阻害剤である。

• イマチニブ（グリベック、別名STI-571）は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、およびその他のいくつかの種類のがんの治療薬として承認されています。初期の臨床試験では、イマチニブが隆起性皮膚線維肉腫の治療に有効である可能性が示されています。
• ゲフィチニブ（イレッサ、別名ZD1839）は、上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼを標的とし、米国では非小細胞肺がんの治療薬として承認されている。
• エルロチニブ（タルセバとして販売）。エルロチニブは上皮成長因子受容体を阻害し^{[ 12 ]}、ゲフィチニブと同様のメカニズムで作用します。エルロチニブは、二次治療として使用した場合、転移性非小細胞肺癌の生存率を向上させることが示されています。この発見により、エルロチニブはこの状況でゲフィチニブに取って代わりました。
• ソラフェニブ（ネクサバール）^{[ 13 ]}
• スニチニブ（スーテント）
• ダサチニブ（スプリセル）
• ラパチニブ（タイカーブ）
• ニロチニブ（タシグナ）
• ボスチニブ（ボスリフ）
• ポナチニブ（イクルシグ）
• アシミニブ（センブリックス）
• アファチニブ（ジオトリフ）
• ボルテゾミブ（ベルケイド）は、タンパク質の働きを阻害することでがん細胞を死に至らしめる、アポトーシス誘導性プロテアソーム阻害剤です。米国では、他の治療法に反応しない多発性骨髄腫の治療薬として承認されています。
• 選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンは、標的療法の基礎として説明されている。^{[ 14 ]}
• ヤヌスキナーゼ阻害剤、例：FDA承認のトファシチニブ
• ALK阻害剤（例：クリゾチニブ）
• Bcl-2阻害剤（例：FDA承認のベネトクラクス、臨床試験中のオバトクラクス、ナビトクラクス、ゴシポール。^{[ 15 ]}
• PARP阻害剤（例：FDA承認のオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ）
• PI3K阻害剤（例：第III相臨床試験中のペリホシン）
• アパチニブは選択的VEGF受容体2阻害剤であり、臨床試験において幅広い悪性腫瘍に対して有望な抗腫瘍活性を示している。^{[ 16 ]}アパチニブは現在、転移性胃癌、転移性乳癌、進行性肝細胞癌に対する臨床開発段階にある。^{[ 17 ]}
• ゾプタレリン・ドキソルビシン（AN-152）、[D-Lys(6)]- LHRHに結合したドキソルビシン、卵巣がんに対する第II相試験結果。^{[ 18 ]}
• BRAF阻害剤（ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、LGX818 ）は、BRAF V600E変異を有する転移性黒色腫の治療に用いられる。
• MEK阻害剤（トラメチニブ、MEK162 ）は、メラノーマの治療において、BRAF阻害剤と併用されることが多い実験で使用されている。
• CDK阻害剤（例：PD-0332991、LEE011）は臨床試験中である。
• Hsp90阻害剤（一部は臨床試験中）
• ヘッジホッグ経路阻害剤（例：FDA承認のビスモデギブおよびソニデギブ）。
• サリノマイシンは、実験室で人工的に作られたマウスの乳がん腫瘍と自然発生したマウスの乳がん腫瘍の両方において、がん幹細胞を死滅させる強力な効果を示している。
• VAL-083（ジアンヒドロガラクトール）は、独自の二機能性DNA架橋メカニズムを持つ「ファーストインクラス」のDNA標的化剤です。^{[ 19 ] [ 20 ]} NCIがスポンサーとなっている臨床試験では、膠芽腫、卵巣がん、肺がんなど、さまざまな癌に対する臨床活性が実証されています。VAL-083は現在、膠芽腫（GBM）および卵巣がんの潜在的な治療薬として、第2相および第3相臨床試験中です。2017年7月現在、VAL-083の4つの異なる試験が登録されています。^{[ 21 ]}
• イブルチニブはブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害し、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療に用いられる。

米国では、国立がん研究所の分子標的開発プログラム（MTDP）が、薬剤開発の候補となる可能性のある分子標的の特定と評価を目的としています。コクランデータベースに掲載された系統的レビューでは、標的療法が転移性または再発性のがんにおいて無増悪生存期間を35～40%有意に改善することが分かりました。研究は有望な臨床結果を示唆していますが、全生存期間、生活の質、重篤な有害事象に関して、標的療法の長期的な効果に関するエビデンスはまだ限られています。^{[ 30 ]}

• 標的療法データベース（TTD）メラノーマ分子マッププロジェクトより
• 米国国立がん研究所による標的療法に関するファクトシート
• 分子腫瘍学：受容体に基づく治療 がん治療における標的療法に特化した『臨床腫瘍学ジャーナル』の特集号（2005年4月10日）
• 標的療法のターゲット設定2010年2月6日にWayback Machineにアーカイブされましたニューイングランド医学ジャーナル（2004）
• 医療用大麻油を用いた腫瘍標的治療 ― スペインからの論文リスト