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妊孕性温存とは、がん患者の妊孕性、つまり生殖能力を維持するための取り組みです。がん、加齢、その他の健康状態が生殖健康や妊孕性温存の選択肢にどのように影響するかについての研究は、特にがん患者の生存率の向上によって促進され、増加しています。[ 1 ]
不妊症の原因となるものにさらされることが予測される場合、妊孕性温存処置が適応となります。主な原因としては、がん治療のほか、加齢、トランスジェンダーの方の性別適合手術、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）や原発性卵巣機能不全（POI）などの疾患が挙げられます。
がんやループス[ 2 ]や多発性硬化症[ 3 ]などの自己免疫疾患に対する化学療法や放射線療法は、生殖機能に影響を与える可能性があります。卵巣や精巣の機能を脅かす治療法は、主に骨盤領域への放射線療法と一部の化学療法です。リスクの高い化学療法には、プロカルバジンや、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチンなどのアルキル化薬が含まれます[ 4 ]。中程度のリスクの薬剤には、ドキソルビシンや、シスプラチンやカルボプラチンなどのプラチナ類似体が含まれます。[ 4 ]一方、生殖腺毒性のリスクが低い治療法としては、ビンクリスチンやビンブラスチンなどの植物由来物質、ブレオマイシンやダクチノマイシンなどの抗生物質、メトトレキサート、メルカプトプリン、5-フルオロウラシルなどの抗代謝薬が挙げられる。[ 4 ]
これらの治療法は、精子や卵胞（卵子）に属する細胞など、体内の急速に分裂する細胞を攻撃します。投与量と投与期間によって、これらの治療法は生殖機能にさまざまな影響を与える可能性があります。[ 5 ]生殖組織に関わる手術は、生殖機能と生殖能力に影響を与えます。
化学療法や放射線療法を受けている患者の中には、生殖機能の低下や喪失が一時的なものもありますが、多くの男性と女性の患者は、この治療後に生殖能力を回復しません。生殖能力の低下につながる卵巣の損傷の程度は、化学療法と放射線療法の併用（化学放射線療法）などの化学療法レジメンに関連している可能性があります。化学放射線療法は、より効果的な治療を可能にしたり、がんの再発リスクを軽減したり（補助化学療法）するにもかかわらず、生殖能力の損傷とより密接に関連しています。[ 6 ]これらの患者は、女性では更年期障害、男性では男性更年期障害に似た症状を経験することがあり、これは生殖機能の損傷を示している可能性があります。女性の場合、これは閉経前の女性における早期閉経または閉経である可能性があります。この状態は、多くの要因に応じて、永続的または可逆的である可能性があります。[ 8 ]
ある研究では、胚保存を希望するがん患者から採取される卵母細胞数は、年齢を合わせた対照群と比較して少ないものの、生成される接合子の平均数は同程度であることが示された。 [ 9 ]同研究では、プログラムに紹介された65人の患者のうち、28%が胚、卵母細胞、または組織の凍結保存を拒否したことが判明した。9%は医学的理由で適格ではないと判断された。残りの41人の患者のうち、85%が胚の凍結保存を選択し、10%が卵母細胞の凍結保存を選択し、5%が卵巣組織の凍結を選択した。[ 9 ]参加による深刻な臨床的後遺症は発生しなかった。[ 9 ]
女性がこれらの治療を受ける前に、抗ミュラー管ホルモン（AMH）のレベルを検査することは、化学療法後の長期的な卵巣機能喪失を予測するのに役立ち、ひいては将来の妊孕性温存戦略の必要性を予測するのに役立つ。[ 10 ]
女性の年齢の上昇は、生殖能力の低下と直接的に関連しています。これは、利用可能な卵子の数や全体的な生殖能力など、多くの要因の結果である可能性があります。[ 11 ]卵巣組織や卵母細胞の凍結保存などの妊孕性温存は、高齢出産に伴う不妊症や先天異常を予防するためにも使用されることがあります。
男性も加齢とともに生殖能力が低下しますが、これは精子の総数ではなく、精子の質の問題に関連しています。これらの変化は、男性が加齢に伴って経験するテストステロンの減少に起因すると考えられます。[ 12 ]
多嚢胞性卵巣症候群は、女性が生殖適齢期に経験する最も一般的な内分泌疾患である。
PCOSは、 2型糖尿病の発症、インスリン値の上昇、肥満、ウエストサイズの増加など、多くの健康リスクと直接的な関連があります。PCOSの女性は通常、無排卵（定期的に卵子を放出しない状態）を経験します。不妊とPCOSの関連性は十分に文書化されており[ 13 ]、そのため女性は排卵誘発などの不妊治療を求めることがあります[ 14 ]。
原発性卵巣機能不全とは、卵巣機能が早期に（40歳未満で）停止する状態を指します。これは、早期卵巣不全または早期閉経とも呼ばれます。卵巣機能不全は血清エストロゲンレベルの低下を引き起こし、不妊症につながる可能性があるため、女性が不妊治療を求める理由の一つとなります。
POIは、骨の脆弱性や心臓の問題など、深刻な身体症状の長期的なリスクにつながる可能性があります。また、不妊症とその長期的な影響に関して、心理的苦痛とも関連付けられています。[ 15 ]
妊孕性温存の主な方法は、GnRHアゴニストによる卵巣保護、卵巣組織、卵子または精子の凍結保存、体外受精後の胚の凍結保存である。[ 16 ]患者は、生物学的な子供を持つ代わりに、第三者生殖によってドナーの卵子または精子を使用することを選択することもできる。
がんやその他の生殖能力を脅かす疾患の治療を受ける前に、生殖能力を維持したい男性は、精子を凍結保存することができます。思春期後の少年や成人男性は、自慰によって精子を採取できます。これは、男性にとって最も確立された生殖能力維持法です。思春期前の少年の場合、精巣吸引または電気刺激によって精子を採取し、将来の使用のために保存することができます。研究者たちはまた、治療後に体内に再移植できるよう、精巣組織サンプルを凍結保存する方法についても研究を進めています。
卵子凍結保存とは、女性の卵子を採取して凍結し、将来の使用に備えてその生存能力を維持することです。これは、がん治療を受けている女性など、医学的な理由で行われることが多いです。また、妊娠する準備ができていないものの、加齢に伴う生殖能力の低下を自覚している女性の選択的妊孕性温存にもますます利用されるようになっています。[ 17 ]このプロセスは、成熟卵子を体外（体外）でドナーまたはパートナーの精子で受精させ、胚を凍結する胚凍結保存とは異なります。胚凍結保存を取り巻く宗教的および倫理的な懸念と法的制限により、卵子凍結保存技術の大幅な技術的進歩が促されました。卵子凍結保存は現在、女性の妊孕性温存のための確立された技術と考えられています。[ 17 ]
女性患者の中には、成熟卵子を採取し、パートナーまたはドナーの精子を用いて体外で受精させることを選択する人もいます。得られた胚は、女性の病気が寛解するまで凍結保存されます。女性が妊娠を開始する準備が整ったら、胚を解凍して子宮に移植し、成熟させて出産します。この方法は女性における最も一般的な妊孕性温存法ですが、受精可能な成熟卵子を持たない思春期前の少女には適用できません。パートナーのいない女性は、ドナー精子を使用する必要があります。さらに、この処置では卵子の成熟を促すために2週間のホルモン刺激が必要となるため、ホルモン感受性癌（乳癌、卵巣癌など）と診断された女性患者や、癌治療を遅らせることができない女性患者には最適ではありません。ホルモン感受性癌の女性には、レトロゾールまたはタモキシフェンを用いた代替のホルモン刺激法が用いられる場合があります。
ヒト卵巣組織の凍結保存は、女性がん患者や、原発性卵巣機能不全のリスクが高いその他の病態の患者の妊孕性を維持するために世界中で成功裏に実施されています。特に、この技術は思春期前の女児の妊孕性温存の選択肢となり得ます。卵巣の一部が摘出され、凍結されて治療後まで保存されます。その後、組織は解凍され、再移植されます。[ 18 ] 2017年に実施されたメタ分析によると、卵巣機能の再開の成功率は63.9%で、正常な妊孕性と内分泌機能が回復しました。 [ 19 ] 2017年6月までに130人以上の生児出産が報告されています。[ 20 ]
卵巣皮質組織の断片も凍結保存できますが、カプセル化された未成熟卵胞が成熟を完了できるように、体内に再移植する必要があります。さらに、卵巣組織は急速凍結条件下では脆弱であり、体内に戻すと癌細胞が再導入されるリスクがあります。体外成熟は実験的に達成されていますが、この技術はまだ臨床的に利用できません。[ 21 ]この技術により、凍結保存された卵巣組織を使用して、直接体外受精できる卵母細胞を作成できる可能性があります。[ 21 ]
悪性腫瘍や、治療によって生殖能力が損なわれる可能性のあるその他の疾患と診断された多くの患者は、生物学的な子供を産むこと以外の選択肢として、ドナー卵子またはドナー精子を用いた体外受精（IVF）などの生殖補助医療（ART）を検討します。受精卵や受精卵は、子宮内膜（子宮の内壁）をホルモンで刺激して胚の発育を促した後、女性の子宮に移植されます。
局所骨盤放射線療法を必要とする女性では、卵巣を放射線被曝の最大範囲から離れた部位に外科的に移動させることで恩恵を受ける可能性がある。[ 22 ] [ 23 ]
化学療法中の卵巣保護のためのGnRHアゴニストの使用は排卵能力に有益であると示唆されているが、妊娠率などの面での有益性は認められていない。[ 22 ]
表1：妊孕性温存の主な選択肢
一般人口と比較して、がん患者は脳卒中、心筋梗塞、末梢動脈塞栓症などの動脈血栓性イベントのリスクが高い。このリスクは、妊孕性温存のために制御された卵巣過剰刺激を受けている女性ではさらに増加する可能性があるが、通常は卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の場合のみに関連する。一方、静脈血栓塞栓症は妊娠が成立しない限りまれにしか発生せず、したがって通常は卵子採取の段階では特に重要ではない。[ 26 ]したがって、がんの女性に推奨される制御された卵巣過剰刺激プロトコルは、OHSSのリスクを減らすために、最終的な成熟誘導にGnRHアゴニストを使用するアンタゴニストプロトコルである。[ 26 ]卵子または胚の凍結保存と併用する場合、最終成熟誘導にhCGではなくGnRHアゴニストを使用しても、生児出産率に差があるという証拠はありません（GnRHアゴニストの使用による生児出産率の低下とは対照的です）。[ 27 ]抗凝固予防は、過凝固の他の危険因子を持つ女性や早期OHSSを発症する女性など、特定の女性グループにのみ投与することが推奨されています。[ 26 ]
トランスジェンダー男性には、いかなる種類の医療的移行を受ける前にも、妊孕性を維持する方法についてのカウンセリングを受ける機会が与えられる必要がある。なぜなら、特定の方法によっては、子供を産めなくなる可能性があるからである。 [ 24 ]成人トランス男性の妊孕性維持の選択肢の中には、約3か月間ホルモン治療を中止する必要があるもの[ 28 ]や、経膣超音波検査が必要となるものがあり、どちらもトランスジェンダーの人にとって苦痛となる可能性がある[ 29 ]ため、問題が生じる。妊孕性維持のさまざまな方法は、上記の表に詳しく示されている。