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| 臨床データ | |
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| 発音 | / dʒ ɛ m ˈ s aɪ t ə b iː n / |
| 商号 | ジェムザール、その他[1] |
| その他の名前 | 2', 2'-ジフルオロ 2'デオキシシチジン、dFdC |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | <10% |
| 消失半減期 | 短時間点滴：32～94分 長時間点滴：245～638分 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.124.343 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ４ |
| モル質量 | 263.201 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ゲムシタビンは、ジェムザールなどのブランド名で販売されており、 [1]がんの治療に使用される化学療法薬です。[2]精巣がん、[3]乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、膀胱がんの治療に使用されます。[2] [4]静脈内注入で投与されます。[2]腫瘍の成長に対抗し、インターフェロンシグナル伝達のアップレギュレーションを通じて、 E型肝炎の原因物質であるオルソヘペウイルスAの複製を阻害します。[5]
一般的な副作用には、骨髄抑制、肝臓および腎臓の問題、吐き気、発熱、発疹、息切れ、口内炎、下痢、神経障害、脱毛などがあります。[2]妊娠中に使用すると胎児に害を及ぼす可能性があります。[2]ゲムシタビンはヌクレオシド類似体ファミリーの薬剤です。 [2]新しいDNAの生成を阻害することで細胞死を引き起こします。[2]
ゲムシタビンは1983年に特許を取得し、1995年に医療用として承認されました。[6]ジェネリック版は2009年に欧州で、2010年に米国で導入されました。 [7] [8]ゲムシタビンはWHOの必須医薬品モデルリストに掲載されています。[9]
医療用途
ゲムシタビンは様々な癌腫を治療します。膵臓癌では単独で第一選択治療として使用され、進行性または転移性膀胱癌および進行性または転移性非小細胞肺癌ではシスプラチンとの併用で使用されます。卵巣癌ではカルボプラチンとの併用で第二選択治療として使用され、転移性または外科的に切除できない乳癌ではパクリタキセルとの併用で使用されます。 [10] [11] [12]
胆管癌[13]やその他の胆道癌[14]の治療に適応外使用されています。
禁忌と相互作用
ゲムシタビンの服用は、男性と女性の生殖能力、性生活、月経にも影響を及ぼす可能性があります。ゲムシタビンを服用している女性は妊娠すべきではなく、妊娠中および授乳中の女性は服用すべきではありません。[15]
2014年時点では薬物相互作用は研究されていなかった。[11] [10]
副作用
ゲムシタビンは分裂中の細胞を殺すことで作用する化学療法薬です。 [10]癌細胞は急速に分裂するため、ゲムシタビンは癌細胞をより多く標的としますが、皮膚、頭皮、胃の内壁、骨髄などの多くの重要な細胞も急速に分裂し、副作用を引き起こします。[16] : 265
ゲムシタビンの添付文書には、骨髄機能を抑制し、白血球、血小板、赤血球の減少を引き起こす可能性があること、肝臓、腎臓、または心血管疾患のある人は慎重に使用する必要があることなどの警告が記載されている。この薬を服用している人は生ワクチンを接種してはならない。警告ラベルには、可逆性後脳症症候群を引き起こす可能性があること、毛細血管漏出症候群を引き起こす可能性があること、肺水腫、肺炎、成人呼吸窮迫症候群などの重篤な肺疾患を引き起こす可能性があること、精子に害を及ぼす可能性があることも記載されている。[10] [17]
使用者の10％以上に、呼吸困難、白血球と赤血球数の減少、血小板数の減少、嘔吐と吐き気、トランスアミナーゼの上昇、発疹と皮膚のかゆみ、脱毛、尿中の血液とタンパク質、インフルエンザ様症状、浮腫などの副作用がみられます。[10] [15]
一般的な副作用（使用者の1～10％に発生）には、発熱、食欲不振、頭痛、睡眠障害、疲労感、咳、鼻水、下痢、口内炎、唇の痛み、発汗、背中の痛み、筋肉痛などがあります。[10]
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、ゲムシタビンを含む特定の化学療法薬に関連する、まれではあるが重篤な副作用である。TTPは血液疾患であり、微小血管性溶血性貧血（MAHA）、神経学的異常、発熱、腎疾患を引き起こす可能性がある。[18]
薬理学
ゲムシタビンは親水性であり、ヌクレオシドの分子トランスポーターを介して細胞に輸送される必要がある（ゲムシタビンの最も一般的なトランスポーターはSLC29A1、SLC28A1、およびSLC28A3である）。[19] [20]細胞に入った後、ゲムシタビンは最初にリン酸を付加することによって修飾され、ゲムシタビン一リン酸（dFdCMP）になる。[19] [20]これは、デオキシシチジンキナーゼ（DCK）酵素によって触媒される律速段階である。[19] [ 20]さらに2つのリン酸が他の酵素によって付加される。3つのリン酸の付加後、ゲムシタビンは最終的にゲムシタビン三リン酸（dFdCTP）として薬理学的に活性になる。[19] [21]
ゲムシタビンは3回リン酸化されるとデオキシシチジン三リン酸として偽装し、細胞が複製される際に合成される新しいDNA鎖に組み込まれます。[2] [19] [20]
ゲムシタビンが DNA に組み込まれると、その隣には天然の、つまり通常のヌクレオシド塩基が追加される。これは「マスクされた連鎖終結」につながる。なぜなら、ゲムシタビンは「欠陥のある」塩基だが、隣接する天然のヌクレオシドのおかげで細胞の通常の修復システム (塩基除去修復) を逃れるからである。したがって、ゲムシタビンが細胞の DNA に組み込まれると、修復不可能なエラーが発生し、さらなる DNA 合成が阻害され、細胞死につながる。[2] [19] [20]
2つのリン酸が結合したゲムシタビン（dFdCDP）にも活性があり、新しいDNAヌクレオチドを生成するために必要な酵素リボヌクレオチド還元酵素（RNR）を阻害します。ヌクレオチドが不足すると、細胞はヌクレオチドを生成するために必要な成分を細胞外からより多く取り込むようになり、ゲムシタビンの取り込みも増加します。[2] [19] [20] [22]
化学
ゲムシタビンは合成ピリミジン ヌクレオシド プロドラッグであり、デオキシシチジンの2'炭素上の水素原子がフッ素原子に置き換えられたヌクレオシド類似体である。[2] [23] [24]
以下に説明され、写真も掲載されている合成法は、イーライリリー社の研究室で行われたオリジナルの合成法である。合成法は、エナンチオピュアな D-グリセルアルデヒド (R)-2 を出発物質として開始し、これは D-マンニトールから 2～7 段階で作ることができる。次に、エチルブロモジフルオロアセテートを使用した「ビルディングブロック」アプローチによってフッ素が導入される。次に、標準条件下での Reformatsky 反応により、3:1 のアンチ/シンジアステレオマー混合物が生成され、1 つの主要生成物が得られる。ジアステレオマーの分離は HPLC によって行われ、その結果、65% の収率でアンチ-3 ゲムシタビンが得られる。[23] [24]少なくとも 2 つの他の完全合成法も、異なるグループによって開発されている。[24]
歴史
ゲムシタビンは、1980年代初頭にイーライリリー社のラリー・ハーテルの研究室で初めて合成されました。抗ウイルス薬として開発されましたが、前臨床試験では試験管内で白血病細胞を殺すことが示されました。[25]
1990年代初頭、ゲムシタビンは臨床試験で研究されました。膵臓がんの臨床試験では、ゲムシタビンが1年生存率を大幅に向上させることが判明し、1995年に英国で承認され[10]、1996年には膵臓がんの治療薬としてFDAに承認されました[4]。1998年には、ゲムシタビンは非小細胞肺がんの治療薬としてFDAの承認を受け、2004年には転移性乳がんの治療薬として承認されました[4] 。
欧州のラベルは2008年にEMAによって統一されました。[26]
2008年までに、リリーのゲムシタビンの全世界での売上高は約17億ドルに達し、その時点で米国特許は2013年に、欧州特許は2009年に失効する予定だった。[27]欧州で最初のジェネリックが発売されたのは2009年で、[7]米国で特許訴訟が起こり、その結果、リリーの重要な医薬品製造方法に関する特許が無効になった。[28] [29]ジェネリック企業は、化学物質自体の特許が失効した2010年に米国でこの薬の販売を開始した。[29] [8]中国での特許訴訟は中国で大きく取り上げられ、2010年に解決した。[30]
社会と文化
2017 年の時点で、ゲムシタビンは世界中で多くのブランド名で販売されています：Abine、Accogem、Acytabin、Antoril、axigem、Bendacitabin、 Biogem、Boligem、Celzar、Citegin、Cytigem、Cytogem、Daplax、DBL、Demozar、Dercin、Emcitab、Enekamub、Eriogem 、フォティネックス、ゲビナ、ゲマラータ、ゲンビン、ゲンビネ、ゲンビオ、ゲムセル、ゲムセチン、ゲムシビン、ゲムシカル、ゲムシペン、ゲムシレッド、ゲムシレナ、ゲムシット、ゲムシタビン、ゲムシタビナ、ゲムシタビン、ゲムシタビナム、ゲムシタン、ゲメダック、ゲムフロール、ジェムフル、ゲミタ、ジェムコ、ジェムリキッド、ジェムミス、ジェムニル、ゲムパワー、ゲムソル、ゲムスタッド、ゲムスタダ、ゲムタビン、ゲムタヴィス、ゲムタズ、ゲムテロ、ゲムトラ、ゲムトロ、ゲヴィク、ゲムシット、ジェムザール、ゲンタビム、ゲヌテン、ゲンビル、ゲロアム、ゲストレドス、ゲタノサン、ゲトミシ、ゲズト、ギトラビン、グラマゲン、ハクサニット、ジェムタ、カルベザールメディゲム、メディタビン、ナビゲム、ナリアン、オンコジェム、オンコリル、パミジェノ、リボザール、サンタビン、シタゲム、シンタビン、ユー・ジエ、ゼ・フェイ、ゼフェイ。[1]
研究
臨床的に価値があり、静脈内投与でのみ有効であるため、経口投与できるように処方する方法が研究の対象となっている。[31] [32] [33]
薬理ゲノミクスと薬理遺伝学の研究は進行中である。2014年時点では、遺伝子検査が投薬量の決定に役立つかどうか、またゲムシタビンに最もよく反応する人は誰かは明らかではなかった。[19]しかし、ゲムシタビンを細胞内に輸送するために使用されるタンパク質（ SLC29A1、SLC29A2、SLC28A1 、およびSLC28A3）の発現の変動が、その効力の変動につながるようである。同様に、その不活性化につながるタンパク質（デオキシシチジンデアミナーゼ、シチジンデアミナーゼ、およびNT5C）を発現する遺伝子と、その他の細胞内標的（RRM1 、RRM2、およびRRM2B）を発現する遺伝子は、薬剤に対する反応の変動につながる。[19]膵臓がん自体の変異がゲムシタビンに対する反応をどのように決定するかを理解するための研究も進行中である。[34]
これは、先進国では珍しいが発展途上国では珍しくない、エイズ患者によく見られる癌であるカポジ肉腫の治療薬として研究されてきた。 [35]
参考文献
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