Loading article…
化学療法後認知障害（PCCI、科学界ではCRCIまたは化学療法関連認知障害とも呼ばれ、一般用語では化学療法誘発性認知機能障害、ケモブレイン、またはケモフォグとも呼ばれる）は、化学療法治療によって生じる可能性のある認知障害を指します。化学療法後認知障害を経験する患者の数に関する具体的な統計はありませんが、推定割合は患者の13～70％です。[ 1 ]この現象が最初に明らかになったのは、記憶力、流暢性、および化学療法前と同じように機能する能力を妨げるその他の認知能力の変化を訴える乳がん生存者が多かったためです。[ 2 ]
化学療法後認知障害の原因と存在については議論の的となってきたが、最近の研究では、化学療法後認知障害は一部の患者に現れる、測定可能な化学療法の副作用であることが確認されている。[ 3 ] がん患者は誰でも化学療法中に一時的な認知障害を経験する可能性があるが、PCCI の患者は化学療法が終了した後もこれらの症状を長期間経験し続ける。一部の患者は化学療法治療後最大 10 年まで認知機能障害を経験する可能性がある。[ 2 ] PCCI は、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、その他の生殖器がんの治療を受けた患者によく見られるほか、[ 4 ]化学療法による積極的な治療を必要とする他の種類のがんにも見られる。[ 5 ] [ 6 ]
PCCIの臨床的意義は、人口における長期がん生存者の増加を考慮すると重要である。これらの生存者の多くは、積極的な化学療法剤の投与、または他の治療法への補助療法としての化学療法を受けている可能性がある。[ 7 ] 一部の患者では、PCCIへの恐怖が治療決定に影響を与える可能性がある。化学療法に関連する認知変化の程度と、それが日常生活活動に及ぼす影響は不明である。[ 8 ]
化学療法薬によって最も影響を受ける身体のシステムには、視覚記憶と意味記憶、注意と運動協調、実行機能が含まれます。[ 9 ] [ 10 ] これらの影響により、化学療法患者の治療に関する理解と意思決定能力、学校や職場でのパフォーマンスが低下し、生活の質が低下する可能性があります。[ 10 ]生存者は、マルチタスク、直前に読んだ内容の理解、会話の流れの追跡、単語の想起に困難を感じることがよくあります。[ 11 ]
化学療法を受けた乳がん生存者は、外科手術を受けた生存者よりも、作業を行うのが難しくなる可能性がある。ある研究では、治療後1年で、化学療法を受けたがん生存者（手術後）の脳は物理的に縮小していたのに対し、外科手術のみを受けた人の脳は縮小していなかったことが示された。 [ 12 ]
化学療法後の認知機能障害は、多くのがん生存者にとって驚きです。生存者は、がんが治れば生活は元に戻ると考えがちですが、化学療法後の認知機能障害の持続的な影響が、その努力を妨げていることに気づきます。仕事、愛する人との交流、日々のタスクの実行など、すべてが障害を受けた脳にとっては非常に困難です。このような困難のため、患者は、死についての考えに対処することと同じくらい、集中力の低下が大きなストレス要因であると報告しています。[ 13 ]化学療法後の認知機能障害は一時的なもののように思われますが、かなり長く続く場合があり、10年以上続くケースもあります。[ 14 ]
PCCIの原因と境界の詳細はよく分かっていません。[ 7 ] 2つの主要な理論が提唱されています。[ 4 ]化学療法薬が脳に直接影響を与えること、および神経系の健康におけるホルモンの役割です。
PCCIは複雑な疾患であり、化学療法剤以外の要因も認知機能に影響を与える可能性があります。 更年期、麻酔を伴う外科手術の生物学的影響、化学療法に加えて処方される薬剤、遺伝的素因、ホルモン療法、感情状態（不安、抑うつ、疲労など）、併存疾患、傍腫瘍症候群などはすべて同時に発生し、PCCIの研究や経験における交絡因子として作用する可能性があります。 [ 8 ] 化学療法薬であるサリドマイド、イキサベピロンなどのエポチロン類、ビンカアルカロイドであるビンクリスチンとビンブラスチン、タキサン類であるパクリタキセルとドセタキセル、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ、およびプラチナ系薬剤であるシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンは、化学療法誘発性末梢神経障害を引き起こすことが多く、これは進行性で持続的なチクチクとしたしびれ、激しい痛み、および寒さに対する過敏症であり、手足から始まり、時には腕や脚にも及ぶ。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] ほとんどの場合、タキサン、サリドマイド、プラチナ系化合物に関連する化学療法剤の効果を軽減する方法は知られていません (オキサリプラチンは後者のカテゴリーの注目すべき例外です。PCCI を引き起こしますが、カルシウムの注入によってその効果を緩衝することができ、PCCI に関連すると考えられているものには、神経の自己修復能力、細胞の化合物排出能力、血液脳関門の透過性、テロメアの短縮や細胞の酸化ストレスを含むDNAへの損傷などがあります。[ 18 ]
乳がん患者では化学療法開始前に認知障害が見られること、認知障害が更年期症状と類似していること、閉経前の女性でPCCIの発生率が高いこと、そしてエストロゲンを服用することで症状がしばしば改善されることから、ホルモン、特にエストロゲンが認知機能に及ぼす影響の重要性が強調される。[ 4 ]
他の理論では、血管損傷、炎症、自己免疫、貧血、アポリポタンパク質E遺伝子のε4型の存在が示唆されている。[ 10 ]
FDAが承認した132種類の化学療法剤のうち、56種類が酸化ストレスを誘発することが報告されている。[ 19 ]
ドキソルビシン（アドリアマイシン）という薬剤は、活性酸素種を生成するため、PCCIを引き起こす物質として研究されてきた。[ 20 ]マウスを用いた動物モデル で研究されている。[ 20 ] [ 21 ]
マウスに化学療法剤マイトマイシンCを投与した。[ 22 ]前頭前皮質 では、この治療により、酸化DNA損傷8-オキソdGの増加、通常このような損傷を修復する酵素OGG1の減少、およびエピジェネティック変化の増加が生じた。DNAレベルでのこれらの変化は、少なくとも部分的には、化学療法後の認知機能障害を説明できる可能性がある。[ 23 ]
研究により、神経前駆細胞は化学療法剤の細胞毒性作用に対して特に脆弱であることが明らかになった。5-フルオロウラシルは、1 μMの濃度で神経前駆細胞の生存率を55～70%低下させることが示されているが、1 μMの5-フルオロウラシルに曝露された癌細胞株は影響を受けなかった。[ 24 ] BCNU、シスプラチン、シタラビンなどの他の化学療法剤も、生体内および試験管内で前駆細胞に毒性を示した。[ 25 ] 神経前駆細胞は脳内で分裂する主要な細胞集団であり、ニューロンとグリアを生み出すため、これは懸念事項である。
海馬は記憶において重要な役割を担っているため、化学療法後の認知障害に関する様々な研究の焦点となってきた。海馬は、神経新生を示す脳のまれな領域の一つである。海馬によって生成されるこれらの新しいニューロンは、記憶と学習に重要であり、形成には脳由来神経栄養因子（BDNF）が必要である。一般的に使用される化学療法剤である5-フルオロウラシルは、ラットの海馬におけるBDNFレベルを著しく低下させることが示されている。[ 26 ]乳がんの化学療法治療に広く使用されているメトトレキサートも、ラットに単回静脈内注射すると、海馬細胞増殖の用量依存的な長期にわたる減少を示すことが分かっている。[ 27 ]これらの証拠は、化学療法剤の海馬細胞に対する毒性が、一部の患者に見られる記憶低下の一因となっている可能性を示唆している。
視空間機能、視覚運動機能、視覚記憶機能の障害は、化学療法後の患者に見られる症状の一つです。[ 28 ]これは認知障害によるものではなく、視覚系の損傷によるものである可能性を示す証拠があります。ある研究では、5-フルオロウラシルは、この薬剤で治療を受けた患者の25～38%に眼毒性を引き起こしました。[ 29 ]メトトレキサートもまた、この薬剤による最初の化学療法レジメンの2～7日以内に患者の25%に眼毒性を引き起こしました。[ 30 ]これらの証拠は、がん生存者が経験する視覚に基づく認知障害の一部は、認知処理ではなく眼レベルの損傷によるものである可能性を示唆していますが、おそらく両方のシステムに対する相乗効果によるものと考えられます。
治療の選択肢として、抗酸化物質、認知行動療法、エリスロポエチン、メチルフェニデートなどの刺激薬の使用が想定されているが、PCCI のメカニズムは十分に理解されていないため、潜在的な治療の選択肢も同様に理論上のものにとどまっている。[ 10 ] CRCI の治療に認知行動療法を受けた患者は、症状の改善を日常的に報告しており、研究では、うつ病、不安、疲労、認知障害の自己報告による改善が示されている。[ 31 ] [ 1 ]認知障害の改善に成功していることが示されている CBT の特定の形態は、主にワーキングメモリに焦点を当てた記憶と注意適応トレーニングであり、患者の満足度が高く、生活の質が向上したと報告されている。[ 9 ] PCCI 症状に対するこれらの身体的および精神的な管理形態は主観的な改善を示しているが、客観的な評価に関してはあまり裏付けられておらず、さらなるテストが必要である。
ナルコレプシーの治療薬として承認されているモダフィニルは、PCCIの症状のある人を対象とした臨床試験で適応外使用されてきた。モダフィニルは覚醒促進剤であり、注意力と集中力を向上させることができ、研究によると、少なくとも乳がん治療を受けている女性の間では効果があることが示されている。[ 32 ] [ 33 ] [ 1 ]
エストロゲンホルモン補充療法は乳がん治療を受けた女性のPCCIの症状を改善する可能性があるが[ 4 ] 、エストロゲンに反応する乳がん細胞の増殖を促進する可能性など、健康上のリスクを伴う。
PCCI症状の管理には他にも提案されている方法があり、その1つが身体活動です。研究によると、運動試験グループに参加した過去2年以内に診断を受けた乳がん患者は、対照群と比較して、処理速度が向上し、認知症状が軽減したことが示されています。[ 31 ]さらに、ヨガや瞑想は、認知の柔軟性と注意力を向上させるだけでなく、不安や抑うつなど、認知障害の原因となる他の心理的ストレス要因の一部を軽減することもわかっています。[ 31 ] [ 34 ] [ 9 ]
がん関連認知障害を測定する際には、客観的な測定と主観的な測定の両方があります。CRCIの客観的な測定には認知機能の神経心理学的検査が含まれますが、主観的な検査にはアンケートやインタビューなどの自己申告データが含まれます。[ 13 ]研究者にとって問題となるPCCIの論争は、客観的に評価された認知障害と患者の自己申告による認知障害のレベルとの間に大きな違いがあることです。データによると、がん生存者のわずか12%が客観的に軽度の認知障害を経験している可能性がある一方で、同じ集団の80%が主観的に障害を報告しています。[ 35 ]客観的な測定と主観的な測定の違いの説明としては、感情的苦痛、不安、うつ病、疲労など、主観的な報告における訴えや認知の困難に影響を与える交絡因子が考えられます。[ 13 ]これらの大きな不一致は、PCCIがどの程度一般的であるか、実際にどの認知機能が障害されているかについて混乱を招き、治療の研究や介入の実施の将来に悪影響を及ぼす可能性があります。[ 35 ]客観的指標と主観的指標の間に相関関係がないにもかかわらず、認知障害の主観的指標と実行機能、注意、処理速度、視空間パフォーマンス、反応抑制、認知柔軟性、および全体的な認知パフォーマンスの間には統計的に有意な関係があります。[ 13 ]認知障害の客観的指標と主観的指標の両方が、がん患者の生活の質と日々の懸念を評価するのに役立つため、治療計画と心理評価の開発において考慮することが重要です。[ 13 ] [ 35 ]
もどかしい思いはするが、最終的な結果は非常に良好である。例えば乳がん患者の場合、症状は通常約4年で消失する。[ 4 ]
PCCIはがん生存者の一部に影響を及ぼしますが[ 8 ]、全体的な疫学と有病率はよくわかっておらず、多くの要因に依存する可能性があります[ 18 ]。前述のように、PCCIは一般のがん患者人口の13～70%に影響を及ぼします[ 1 ] 。
一般的に乳がん患者の約10～40％に影響を及ぼし、閉経前の女性や高用量化学療法を受けている患者ではその割合が高くなります。[ 4 ]さらに、膠芽腫患者では認知障害の訴えが多く、手術や補助療法後にがん関連の認知障害を訴える患者は60～85％に上ります。[ 36 ]
PCCIに関する研究は限られており、このテーマに関する研究結果はしばしば矛盾しており、その一因として現象の評価と定義の方法が異なるため、比較や統合が困難になっている。[ 8 ]ほとんどの研究はサンプル数が少ないため、一般化が困難である。若年癌患者におけるPCCIに焦点が当てられてきた。そのため、高齢者 におけるPCCIについて結論を出すことは難しい。[ 8 ]
最近のいくつかの研究は、神経画像技術を用いてこの分野を進歩させている。2005年、稲垣正敏博士は磁気共鳴画像法（MRI）を用いて、化学療法を受けた乳がん患者と受けていない被験者の脳容積の違いを測定した。被験者は手術後1年と手術後3年の2つの時期に検査された。1年目の研究の結果、化学療法を受けた患者では灰白質と白質の容積が小さいことがわかった。しかし、3年後の研究では、乳がん生存者の両グループで灰白質と白質の容積が類似していることが観察された。化学療法を受けた患者の脳構造の変化は、認知障害の説明となる。[ 12 ]
2007年の別の研究では、成人の一卵性双生児の女性2人の脳構造の違いを調査しました。一方は乳がんの化学療法を受け、もう一方はがんを患っておらず、化学療法も受けていませんでした。作業記憶課題に参加している間、両方の双子の脳のMRIスキャンが行われました。結果、双子A（化学療法を受けた）は双子B（化学療法を受けていない）よりも脳の活性化の空間的範囲が広いことがわかりました。双子Aはまた、記憶活動を完了するのに双子Bよりも困難を感じたと報告しました。この研究の著者らは、化学療法患者は神経心理学的課題で正常範囲内の成績を収めているにもかかわらず、認知に関する訴えを自己申告することが一般的であると述べています。MRIスキャンはこの現象の証拠を提供する可能性があります。化学療法患者は、他の人と比較して、神経心理学的課題を完了するためにより大きな量の神経回路を必要とする可能性があります。[ 37 ]
陽電子放出断層撮影法（PET）は、化学療法後の認知機能障害の研究にも用いられています。2007年の研究では、補助化学療法を受けた患者のスキャンが行われました。脳内の血流に著しい変化が見られ、特に前頭皮質と小脳で顕著でした。血流の最も顕著な違いは下前頭回で見られました。著者らは、この領域の安静時代謝が短期記憶課題の成績と関連していると報告しています。[ 14 ]
治療後の研究では、化学療法が認知機能に重大な悪影響を及ぼすことが示唆されている一方で、認知機能障害の発症に寄与する可能性のあるベースラインの脆弱性因子が存在する可能性を示唆する研究もある。そのような因子には、閉経状態、手術/麻酔、ストレス、遺伝、疲労など、他の疑われる交絡変数が含まれる可能性がある。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]
PCCIの症状は1980年代に研究者によって認識され、通常はがん治療の成功後に生じる軽度の認知障害として説明されました。[ 4 ]一部の著者は、PCCIは主に乳がん生存者や支援グループで、化学療法を受けた一部の患者に影響を及ぼし、がん治療のために服用した薬の影響によるものだと考えられていたと述べています。[ 8 ]
「ケモブレイン」という用語は、少なくとも1997年には既に出版物に登場していた。