ストレプトゾトシン

ストレプトゾトシン
臨床データ
商号	ザノサール
メドラインプラス	a684053
; 投与経路	静脈内
ATCコード	L01AD04 ( WHO );
法的地位
法的地位	一般的に：℞（処方箋のみ）;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	17～25%（点滴の場合は100%）
代謝	肝臓、腎臓
消失半減期	35～40分
識別子
	IUPAC名 2-デオキシ-2-({[メチル(ニトロソ)アミノ]カルボニル}アミノ)-β- D-グルコピラノース;
CAS番号	18883-66-4 ;
パブケム CID	29327;
ドラッグバンク	DB00428 ;
ケムスパイダー	27273 ;
ユニ	5W494URQ81;
ケッグ	C07313 ;
チェビ	チェビ:9288 ;
チェムBL	番号: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID2021282;
化学および物理データ
式	Ｃ8Ｈ15Ｎ3Ｏ7
モル質量	265.222 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CN(C(=O)N[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@@H]1O)CO)O)O)N =O;
	InChI InChI=1S/C8H15N3O7/c1-11(10-17)8(16)9-4-6(14)5(13)3(2-12)18-7(4)15/h3-7,12- 15H,2H2,1H3,(H,9,16)/t3-,4-,5-,6-,7+/m1/s1 ; キー:ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ストレプトゾトシンまたはストレプトゾシン( INN、USP ) ( STZ ) は、天然に存在するアルキル化抗腫瘍剤で、特に哺乳類の膵臓のインスリン産生ベータ細胞に対して毒性があります。医学ではランゲルハンス島の特定の癌の治療に使用され、医学研究では、大量投与による高血糖症およびアルツハイマー病の動物モデルの作成、および複数回の低用量投与による2 型糖尿病または1 型糖尿病の動物モデルの作成に使用されます。

使用法

ストレプトゾトシンは、米国食品医薬品局（FDA）により膵島細胞の転移性癌の治療薬として承認されている。この薬は毒性の大きなリスクを伴い、癌を治癒させることはまれであるため、その使用は一般に、手術で癌を切除できない患者に限定されている。これらの患者では、ストレプトゾトシンは腫瘍のサイズを縮小し、症状（特にインスリノーマによる過剰なインスリン分泌による低血糖）を軽減することができる。^[1]典型的な投与量は、5日間静脈注射で1日500 mg/m ²であり、これを4～6週間ごとに繰り返す。

ストレプトゾトシンはβ細胞に対する毒性が高いため、科学研究では実験動物に膵島炎や糖尿病を誘発するために長年使用されてきました。^[2]ストレプトゾトシンは、マウスの記憶喪失を介したアルツハイマー病のモデル化にも使用されてきました。^[3]

機構

ストレプトゾトシンはグルコサミンとニトロソウレアの化合物である。ニトロソウレア系の他のアルキル化剤と同様に、 DNAに損傷を与えることで細胞に毒性があるが、他のメカニズムも寄与している可能性がある。DNA損傷はPARPの活性化を誘導し、糖尿病誘発にはDNA損傷自体よりもPARPの方が重要である可能性が高い。^{[4]ストレプトゾトシンはグルコースとよく似ているため、グルコース輸送タンパク質}GLUT2 によって細胞内に輸送されるが、他のグルコース輸送体では認識されない。このため、β細胞はGLUT2のレベルが比較的高いため、β細胞に対する相対的な毒性が説明される。^[5]^[6]

歴史

ストレプトゾトシンは、もともと1950年代後半に抗生物質として特定されました。^[7] この薬は、ミシガン州カラマズーの製薬会社アップジョン（現在はファイザーの傘下）の科学者によって土壌微生物ストレプトマイセス・アクロモゲネスの株から発見されました。微生物が見つかった土壌サンプルはカンザス州ブルーラピッズで採取されたもので、そのためストレプトゾトシン発祥の地と考えられます。アップジョンは1958年8月にこの薬の特許保護を申請し、 1962年3月に米国特許3,027,300が付与されました。

1960年代半ば、ストレプトゾトシンは、インスリンというホルモンを産生して血糖値を調節する膵島のβ細胞に対して選択的に毒性があることが判明した。このことから、この薬は糖尿病の動物モデルとして、^[8]^[9]およびβ細胞の癌の治療薬として使用できることが示唆された。^[10] 1960年代から1970年代にかけて、国立癌研究所は癌化学療法におけるストレプトゾトシンの使用を調査した。アップジョンは1976年11月に膵島細胞癌の治療薬としてストレプトゾトシンのFDA承認を申請し、1982年7月に承認された。この薬はその後、ザノサールとして販売された。

最近では、2型糖尿病の根底にあるインスリンシグナル伝達の乱れが、認知障害やアルツハイマー病（AD）の進行リスクを大幅に高めるという証拠を示す研究が増えています。^[11]この根拠に基づき、STZの脳内直接投与（すなわち、脳室内（ICV）注入）は、げっ歯類でヒトのADの最も一般的な形態である散発性ADの病態生理を模倣する脳インスリン抵抗性の動物モデルの開発に使用されています。脳へのSTZ注入は、アミロイドベータ（Aβ）タンパク質の蓄積、^[12]酸化ストレスおよび認知障害を引き起こしました。^[13]特に、脳内でのSTZ注入がアミロイド前駆体タンパク質（APP）の上方制御、タウの過剰リン酸化および神経炎症を引き起こすという証拠が現在あります。^[11]切断特異的抗タウ12A12モノクローナル抗体（mAb）による治療は、APPの上方制御、神経炎症を軽減し、脳の酸化ストレス、ミトコンドリア障害、シナプスおよび組織学的変化を軽減し、STZ誘発性SADマウスモデルにおける認知障害のほぼ完全な回復を誘導することができる。^[11]

ストレプトゾトシンの特許は既に切れており、多くのジェネリック医薬品が入手可能です。

生合成

この天然物質の生合成に関する最近の進歩は、バルスカスらによってなされた^[14] 。要するに、著者らはストレプトマイセス・アクロモゲネスにおけるストレプトゾトシンの生産に関与する遺伝子クラスターを発見し、酸化転位によってN-ニトロソウレアのファーマコフォアにNN結合を形成する非ヘム鉄酵素SznFの新しい機能を特定した。

参照

アロキサン

参考文献

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外部リンク

米国特許 3,027,300
FDA 医薬品の詳細

[1] Brentjens R, Saltz L (2001年6月). 「膵臓の膵島細胞腫瘍：腫瘍内科医の視点」.北米外科クリニック. 81 (3): 527– 542. doi :10.1016/S0039-6109(05)70141-9. PMID 11459269.

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[3] コスタ M、ベルナルディ J、フィウザ T、コスタ L、ブランダン R、ペレイラ ME (2016 年 6 月)。「N-アセチルシステインは、マウスのストレプトゾトシンによって引き起こされる記憶力の低下を保護します。」化学生物学的相互作用。253 : 10–17 .土井: 10.1016/j.cbi.2016.04.026。PMID 27087133。

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