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| 臨床データ | |
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| 商号 | ロイスタチン、メイブンクラッド、その他[1] |
| その他の名前 | 2-クロロデオキシアデノシン; 2-クロロ-2'-デオキシアデノシン; 2-CdA |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a693015 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内、皮下（液体）、経口（錠剤） |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% (静脈内) ; 37～51% (経口) [5] |
| タンパク質結合 | 25%（範囲5-50%）[6]最大20%（経口）[7] |
| 代謝 | ほとんどは細胞内 キナーゼを介して行われ、15～18%は変化せずに排泄されます。[6]
静脈内および皮下ボーラス注射：15～18％が未変化のまま排泄される 経口投与後、投与量の25%（±21%）が尿中に未変化体として排泄され、3.8%が代謝物として排泄される。[7] |
| 消失半減期 | 静脈内注入および皮下ボーラス注射後ともに約10時間で、5.6～7.6時間[6]、経口投与後18.4～19.7時間の範囲で、異なる排泄段階を示しています。 |
| 排泄 | 尿[6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.164.726 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 10 H 12 Cl N 5 O 3 |
| モル質量 | 285.69 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クラドリビンは、ロイスタチンなどのブランド名で販売されており、有毛細胞白血病（白血病性細網内皮症）およびB細胞慢性リンパ性白血病の治療に使用される薬剤です。[8] [9]クラドリビンは、マベンクラッドというブランド名で販売されており、再発寛解型多発性硬化症の非常に活動性の高い成人の治療に使用されます。[10]
クラドリビンはプリン類似体であり、多発性硬化症やB細胞白血病の根本的な病因に関与するリンパ球を選択的に標的とし、抑制する。 [11] [7] [12]化学的には、ヌクレオシドデオキシアデノシンを模倣する。しかし、デオキシアデノシンとは異なり、アデノシンデアミナーゼという酵素による分解に対して比較的耐性があり、標的細胞に蓄積して細胞のDNA処理能力を阻害する。[7]クラドリビンは、トランスポータータンパク質を介して細胞に取り込まれる。細胞内に入ると、クラドリビンはデオキシシチジンキナーゼ（DCK）という酵素によるリン酸化を受けてモノヌクレオチド2-クロロデオキシアデノシン5'一リン酸（2-CdAMP）を生成し、これが続いてリン酸化されて三リン酸化活性化合物2-クロロデオキシアデノシン5'三リン酸（2-CdATP）となる。活性化クラドリビンは細胞DNAに組み込まれ、アポトーシスを引き起こします。クラドリビンの細胞への蓄積は、化合物を分解して不活性化するDCKと5'-ヌクレオチダーゼ（5'-NT）の比率に依存します。この比率は細胞の種類によって異なり、Tリンパ球とBリンパ球では高いレベルにあり、これらの細胞が選択的に標的となります。対照的に、他の細胞の種類ではDCK：5'NTは比較的低いため、多くの非血液細胞は影響を受けません。[11] [7]
世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[13]
医療用途
クラドリビンは、有毛細胞白血病およびB細胞慢性リンパ性白血病の第一選択薬および第二選択薬として使用され、静脈内または皮下注入で投与されます。[9] [14]一部の研究者は、有毛細胞白血病患者の治療に経口投与する非経口製剤を使用しています。経口投与されたクラドリビンの約37～51%が経口で生物学的に利用可能です。[7]多くの場合、他の細胞傷害性薬剤と組み合わせて、エルドハイム・チェスター病[15]やランゲルハンス細胞組織球症などのさまざまな種類の組織球症の治療に使用されます。[16]
2017年にEMAが再発寛解型多発性硬化症の成人患者の治療薬としてクラドリビン錠を承認した後、2020年7月現在、クラドリビン錠は75か国以上で販売承認を取得しています。[17] 2019年にクラドリビン錠は、多発性硬化症の治療に適応のある代替薬で十分な反応がなかった、または忍容性がない成人患者の再発型多発性硬化症（再発寛解型疾患および活動性二次進行性疾患を含む）の治療薬としてFDAによって承認されました。[17] [18]
クラドリビンは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があり、FDAでは妊娠カテゴリーDに分類されています。小児に対する安全性と有効性は確立されていません。[14]
作用機序
プリン類似体であるクラドリビンは、Bリンパ球やTリンパ球などの急速に増殖する細胞に取り込まれ、DNA合成に組み込まれる。化学的にはヌクレオシドアデノシンを模倣しているが、アデノシンとは異なり、クラドリビンは2位に塩素分子を持ち、アデノシンデアミナーゼによる分解に対して部分的に耐性がある。これにより、クラドリビンは細胞内に蓄積し、標的細胞のDNA処理能力を阻害する。[7] [11]
クラドリビンは特定のヌクレオシド輸送タンパク質によって取り込まれます。細胞内に入ると、クラドリビンはデオキシシチジンキナーゼ（DCK）酵素によってリン酸化され、モノヌクレオチド2-クロロデオキシアデノシン5'一リン酸（2-CdAMP）が生成されます。その後、このモノヌクレオチドはリン酸化されて、三リン酸化活性化合物である2-クロロデオキシアデノシン5'三リン酸（2-CdATP）になります。[11] [7]
活性化クラドリビンはDNA合成経路に組み込まれ、DNAの修復と合成を阻害し、DNA鎖切断の蓄積を引き起こします[11] [7] [19]。これに続いて転写因子p53が活性化され、ミトコンドリアからシトクロムcが放出され、最終的にプログラム細胞死（アポトーシス）が起こります[19]。このプロセスは約2か月かけて起こり、治療後4～8週間で細胞減少のピークに達します[20]。
もう一つの酵素ファミリーである5'-ヌクレオチダーゼ（5'-NT）ファミリーもクラドリビンを脱リン酸化して不活性にする能力がある。このグループの最も重要なサブタイプは細胞質5'-NT、c-5NCT1A、c-NT1Bで、これらは細胞質活性でプリン類似体に特異的である。[21]
クラドリビンの細胞への蓄積は、DCK と 5'-NT の比率に依存します。この比率は細胞の種類によって異なり、T リンパ球と B リンパ球では高いレベルにあるため、これらの細胞は特に細胞死の影響を受けやすくなります。比率が最も高い細胞は B 細胞、特に胚中心とナイーブ B 細胞です。これは、どの B 細胞がクラドリビン媒介アポトーシスに対してより脆弱であるかを説明するのに役立ちます。DCK は、クラドリビンのプロドラッグを活性三リン酸型に変換する律速酵素であり、分裂中および分裂していない T リンパ球と B リンパ球を選択的に枯渇させます。対照的に、他の細胞の種類では DCK:5'-NT 比率は比較的低いため、多くの非血液細胞が生き残ります。[11] [7] [21]
多発性硬化症におけるクラドリビンの有効性は、B細胞、特に記憶B細胞の減少によるものと考えられる。[22] 多発性硬化症における経口クラドリビンの重要な第3相臨床試験であるCLARITYでは、クラドリビンは末梢B細胞の80%を選択的に減少させたが、CD4+ T細胞では40～45%、CD8+ T細胞では15～30%にとどまった。[23] 最近では、クラドリビンが特定のB細胞サブタイプ、特に記憶B細胞の長期的かつ選択的な抑制を引き起こすことが示された。[21]
クラドリビンは B 細胞に選択的であるが、多発性硬化症におけるその効果の一因となる可能性のある記憶 B 細胞の長期抑制は、遺伝子またはタンパク質の発現では説明できない。代わりに、クラドリビンは B 細胞部門全体を枯渇させるように見えるが、ナイーブ B 細胞がリンパ器官から急速に移動する一方で、記憶 B 細胞プールは骨髄からゆっくりと再増殖する。有毛細胞白血病と B 細胞慢性リンパ性白血病は、どちらも B 細胞血液癌の一種である。
有毛細胞白血病の歴史
アーネスト・ビュートラーとデニス・A・カーソンはアデノシンデアミナーゼ欠損症を研究し、アデノシンデアミナーゼの欠乏によりB細胞リンパ球が破壊されることから、アデノシンデアミナーゼを阻害するように設計された薬剤がリンパ腫に有効である可能性があることを認識した。その後、カーソンはクラドリビンを合成し、1980年代にスクリップスで臨床研究を開始し、ビュートラーはそれを静脈内注入として試験し、特に有毛細胞白血病の治療に有効であることを発見した。有毛細胞白血病は希少疾患であったため、この薬剤の販売に関心を持つ製薬会社はなかったため、ビュートラーの研究室はそれを合成してパッケージ化し、病院の薬局に供給した。研究室では血中濃度をモニターする検査も開発した。これは、それまで治療不可能であった有毛細胞白血病の長期寛解をもたらした最初の治療法であった。[24] : 14–15
1991年2月、スクリップスはジョンソン・エンド・ジョンソンと提携して静脈内クラドリビンを市場に投入し、同年12月までにジョンソン・エンド・ジョンソンは新薬申請を提出した。クラドリビンは1993年にFDAにより有毛細胞白血病の希少疾病用医薬品として承認され、[25]その年の後半にはヨーロッパでも承認された。[26] : 2
皮下注射製剤は1990年代初頭にスイスで開発され、2000年代にLipomed GmbHによって商品化されました。[26] : 2 [27]
有毛細胞白血病におけるクラドリビンの安全性プロファイル
注射用クラドリビンは、体の新しいリンパ球、ナチュラルキラー細胞、好中球を作る能力を抑制します（骨髄抑制と呼ばれます）。有毛細胞白血病の研究データによると、この薬を服用した人の約70％は白血球数が危険なほど低下し、約30％は感染症を発症し、そのうちの一部は敗血症性ショックに進行しました。また、この薬を服用した人の約40％は赤血球が減少して重度の貧血になり、約10％の人は血小板が少なすぎました。[14] 2つの臨床試験で有毛細胞白血病の治療に使用された用量では、16％の人に発疹が、22％の人に吐き気が見られましたが、吐き気は通常嘔吐には至りませんでした。[14]
多発性硬化症の歴史
1990年代半ば、ビュートラーはスクリプス研究所の神経科医ジャック・サイプと共同で、クラドリビンの免疫抑制効果に基づいて、多発性硬化症に対するその有用性を探る臨床試験をいくつか実施した。サイプの多発性硬化症に対する洞察と、妹が多発性硬化症を患っていたことからビュートラーが多発性硬化症に興味を持っていたことが、非常に生産的な共同研究のきっかけとなった。[28]ジョンソン・エンド・ジョンソンの子会社であるオーソ・クリニカルは、1997年に多発性硬化症に対するクラドリビンの新薬申請を提出したが、FDAとの協議でより多くの臨床データが必要であることが判明し、1990年代後半に申請を取り下げた。[28]
Ivaxは2000年にスクリプス社から多発性硬化症の治療薬クラドリビンの経口投与の権利を取得し、[29] 2002年にセロノ社と提携しました。[30] Ivaxは2006年にテバ社に買収され、[31] [32]メルクKGaAは2006年にセロノ社の医薬品事業の経営権を取得しました。[33]
シクロデキストリンを配合した経口剤がIvax社とSerono社によって開発され[34] : 16 、その後Merck KGaA社が臨床試験を実施した。Merck KGaA社は2009年に欧州医薬品庁に申請したが、2010年に却下され、2011年には控訴も却下された。[34] : 4–5 同様にMerck KGaA社のFDAへの新薬申請も2011年に却下された。[35]
規制当局は利益と害の比率が明確でなかったため、重要な試験中に観察された重度のリンパ球減少症や癌の症例に関する懸念に対処するためにさらなる研究が求められた。[34] : 54–55 多発性硬化症の臨床試験は却下当時も継続中であり、メルクKGaAはそれを完了することを約束した。[35] 癌のリスクと他の疾患修飾療法を比較した臨床試験のデータのメタ分析では、クラドリビン錠は最初の臨床試験で使用された用量では癌のリスクを増加させないことが示された。[36]
完了した臨床試験から得られた、がんリスクの上昇がないことを裏付けるデータに基づき、メルク社は再び規制当局の承認を求めると発表した。[37] 2016年、EMAは同社の申請を審査のため受理した。[38] 2017年6月22日、EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は、再発性多発性硬化症の治療薬として販売承認を与えることを推奨する肯定的な意見を採択した。[39]
クラドリビン錠は、2017年8月に欧州で高度活動性再発寛解型多発性硬化症の治療薬として承認され、その後米国では再発寛解型および二次進行性多発性硬化症の治療薬としてFDAの承認を受けている。[40]
多発性硬化症における使用
EUの添付文書によると、クラドリビン錠は、臨床的特徴または画像的特徴によって定義される高度活動性再発性多発性硬化症の成人患者の治療に適応があります：(i) 過去1年間に再発があり、少なくとも1つのT1 Gd+病変または9つ以上のT2病変があり、他の疾患修飾療法を受けている患者、または(ii) 疾患修飾療法を受けているかどうかにかかわらず、過去1年間に2回以上の再発がある患者。[10]
多発性硬化症の治療維持療法には、免疫調節と免疫抑制、そして代替として免疫再構築療法という2つの主なアプローチが用いられている。後者に分類されるクラドリビン錠は、継続的な免疫抑制を行わずに、短期間の治療コースとして断続的に投与される。維持療法とは対照的に、臨床的有効性は投与期間を超えて持続する。[41] [42] [43]
クラドリビン錠は、1年おきに2コース（最大20日間の治療）投与されます。推奨される累積投与量は、2年間で体重1kgあたり3.5mgで、1回の治療コースとして年間1.75mg/kgを投与します。各治療コースは、治療年の最初の月の初めと2番目の月の初めに1回ずつ、合計2週間の治療で構成されます。各治療週は4日間または5日間で、患者は体重に基づいて1日1回10mgまたは20mg（1錠または2錠）を投与されます。[10]
クラドリビン錠による治療を開始する前に、血液検査、MRI、感染スクリーニングを実施する必要があります。クラドリビン錠による帯状疱疹のリスクが高まるため、水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体が陰性の患者は、治療を開始する前にワクチン接種を受けることが推奨されます。活動性感染のリスクがあるため、生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの接種後4〜6週間以内に治療を開始しないでください。生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの接種も治療中および治療後には避けるべきですが、リンパ球数が1000個/mm3以上に回復した場合は検討できます。 [ 10]
2回の治療コースを完了した後は、それ以上の治療や追加のモニタリングは必要ありません。[10]
クラドリビン錠は妊婦には禁忌であり、妊娠の可能性がある女性は治療中および最後の投与から6か月間は妊娠を防ぐために効果的な避妊法を使用する必要があります。[10]
多発性硬化症におけるクラドリビン錠の有効性
臨床試験の結果、クラドリビン錠は再発性多発性硬化症の高度に活動的な形態に有効な治療薬となり、再発率、障害進行、放射線学的測定値において著しい臨床的利点があることが示されています。[44]プラセボと比較して、CLARITY 研究でクラドリビン錠 (3.5 mg/kg) を投与された患者は、年間再発率が 58% 減少し[45]、患者の 47% は 2 年後に疾患活動性の証拠を示しませんでした。[46] 臨床的改善は治療開始 24 週目に観察され、[46] [47] [48]、利点は 2 年間の投与期間と総リンパ球の回復を超えて最大 4 年間持続する可能性があります。[44] [49] [50]臨床試験データの 事後解析では、患者の 89% が治療後 2 年で障害進行が見られなかったことが示されました。[51]
CLARITY研究の非常に活動性の高い多発性硬化症の患者群をさらに分析したところ、クラドリビン錠で治療した患者では再発率が67%減少し、障害の進行が82%減少したことが示されました。同様に、この集団ではMRIスキャンによる病変負荷に臨床的改善が見られました。[52]
クラドリビン錠の治療効果をベースラインの人口統計と疾患特性の範囲にわたって評価した研究では、以前の治療経験に関係なく、再発の相対リスクがプラセボと比較して有意に減少したことが示された。[53]
さらに、クラドリビン錠による治療は、再発寛解型多発性硬化症の活動性の高い患者における脳萎縮率を有意に低下させることが示されています。この低下は、遡及的分析における障害進行リスクの低下と相関しています。[54]
臨床試験では、クラドリビン錠の累積投与量を増やしても、2年間の治療期間後の追加投与でも有効性のさらなる改善は見られず、グレード3およびグレード4のリンパ球減少症の発生率の上昇と関連していた。[10] [44]
多発性硬化症におけるクラドリビン錠の安全性プロファイル
クラドリビン錠は、自然免疫細胞への影響を最小限に抑えながら、獲得免疫系の細胞を標的とする。クラドリビンが治療効果を発揮する正確なメカニズムは完全には解明されていないが、Bリンパ球およびTリンパ球の減少に一時的な効果があり、多発性硬化症の中核となる免疫イベントのカスケードを中断すると考えられている。その結果、治療後にリンパ球数の減少（リンパ球減少症）が報告される可能性がある。[10]臨床試験では、グレード0（≥1000個/ mm 3）およびグレード1（<1000～800個/ mm 3）を超えるリンパ球レベルがほとんどの患者で維持され、2年間の投与期間後もレベルは改善し続けた。[49]グレード4のリンパ球減少症（<200個/ mm 3 ）を発症した患者は1％未満であった。リンパ球数が500個/ mm3未満の患者は、感染を示唆する兆候がないか積極的に監視し、リスクのある患者には抗感染治療を行うことが重要である。 [10] [55]
治療後の初期段階でリンパ球数の減少があったにもかかわらず、研究では、クラドリビン錠を投与された患者の全体的な感染リスクは、帯状疱疹感染を除いてプラセボを投与された患者と同等であることが示されました。[55]このリスク増加のため、患者は水痘帯状疱疹ウイルスのスクリーニングを受け、抗体陰性の患者は治療を受ける前にワクチン接種を受けることが推奨されています。[10]承認後のデータの分析では、2020年時点で、18,000人以上の患者で新たな感染安全性シグナルは観察されていません。[56]
進行性多巣性白質脳症は、非経口クラドリビンで治療された有毛細胞白血病患者で報告されている。[10]しかし、多発性硬化症の治療にクラドリビン錠を投与された患者を最大10年間追跡調査したが、進行性多巣性白質脳症の症例は観察されておらず、治療を開始する前にベースラインMRIを実施する必要がある。[10]
臨床試験では、プラセボを投与された患者と比較して、クラドリビン錠で治療された患者で悪性腫瘍がより頻繁に観察されました。グローバルがん観測データベースの一致した参照集団と比較して、クラドリビン錠は長期のリアルワールドエビデンスデータで悪性腫瘍のリスクの増加を示しませんでした。 [10] [55]
研究
クラドリビンは、薬剤耐性T細胞性前リンパ球性白血病に対する多剤化学療法レジメンの一部として研究されてきた。[57]
参考文献
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