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| 臨床データ | |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.113.172 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４ |
| モル質量 | 348.358 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 275～277℃（527～531℉） |
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| （確認する） | |
カンプトテシン（CPT）はトポイソメラーゼ阻害剤です。1966年にME WallとMC Waniが抗がん剤の天然物質を系統的にスクリーニングする過程で発見されました。中国原産で伝統的な漢方薬として使われているCamptotheca acuminata（カンプトテカ、ハッピーツリー）の樹皮と幹から単離されました。[1] [2]中国では胃腸腫瘍の治療に臨床的に使用されています。[3] CPTは予備的な臨床試験 で抗がん活性を示し、特に乳がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、胃がんに対して有効であることが示されました。[4]しかし、溶解性が低く、治療に使用すると副作用が報告されているため、[3]合成化学者や医薬品化学者は、化学物質の利点を高めるためにカンプトテシン[5] [6] [7]やさまざまな誘導体の多数の合成法を開発し、良好な結果を得ています。 4つのCPT類似体が承認されており、現在癌化学療法に使用されています[8]：トポテカン、イリノテカン、ベロテカン、トラスツズマブデルクステカン[9] [10]。カンプトテシンは、コネモルファフラグランスを含む他の植物にも含まれています[11]。
構造
CPTは、ピロロ[3,4-β]-キノリン基（環A、B、C）、共役ピリドン基（環D）、および（S）配置のα-ヒドロキシラクトン環（E環）内の位置20に1つのキラル中心を含む平面五環式環構造を持っています。その平面構造は、トポイソメラーゼ阻害における最も重要な要素の1つであると考えられています。[12] [13]
バインディング
CPTはトポイソメラーゼIとDNA複合体（共有結合複合体）に結合して三元複合体を形成し、それを安定化する。これによりDNAの再連結が防止され、DNAが損傷してアポトーシスが起こる。[14] CPTは酵素とDNAの両方に水素結合で結合する。構造の最も重要な部分はEリングで、3つの異なる位置から酵素と相互作用する。位置20のヒドロキシル基は、酵素中のアスパラギン酸番号533 （Asp533）の側鎖に水素結合を形成する。キラル炭素の配置が（S）であることは重要であり、それは（R）が不活性であるためである。ラクトンは2つの水素結合でアルギニン364（Arg364）のアミノ基と結合している。Dリングは切断されていない鎖の+1シトシンと相互作用し、水素結合を形成することでトポイソメラーゼI-DNA共有結合複合体を安定化させる。この水素結合は、D環の17番目の位置にあるカルボニル基と+1シトシンのピリミジン環にあるアミノ基の間にある。 [15] [16] CPTはS期にDNAを複製する細胞に対して選択的に細胞毒性を示し[17]、その毒性は主に、複製フォークがDNAとCPTによって形成された切断複合体と衝突したときに一本鎖切断が二本鎖切断に変換されることによって生じる。[18]
化学
CPT のラクトン環は加水分解を受けやすい。開環型は不活性であるため、トポイソメラーゼ I を阻害するには閉環型にする必要がある。閉環型は酸性条件で好まれ、多くの癌細胞の微小環境も同様である。CPT は受動拡散によって細胞内に輸送される。細胞への取り込みは親油性によって促進され、細胞内蓄積が促進される。親油性により、ラクトンの赤血球への分配が改善され、その結果ラクトンの加水分解が少なくなるため、化合物はより安定する。CPT はヒト血清アルブミン (HSA)、特に CPT のカルボキシレート型に対して親和性がある。そのため、ラクトン環とカルボキシレート型の間の平衡はカルボキシレート側に傾く。薬物と HSA の相互作用が減少すると、活性が向上する可能性がある。[15] [19]
構造活性相関
研究により、7、9、10、11位の置換はCPT活性と物理的特性（効力や代謝安定性など）にプラスの影響を与える可能性があることが示されている。ラクトン環の1つのCHによる拡大
2ユニットはまた、ホモカンプトテシンのようにその能力を高める。12位と14位での置換は不活性誘導体をもたらす。[19]
A環とB環の改変
アルキル置換
7位のアルキル置換、例えばエチル（C 2 H 5）やクロロメチル（CH 2 Cl）は細胞毒性が増加することが示されている。これらの基はトポイソメラーゼIの存在下でDNAと反応することができ、それがより多くの腫瘍活性につながる。また、炭素鎖（7位）の長さが増加すると親油性が高まり、その結果としてヒト血漿中での効力と安定性が高まることも示されている。[15] [19] 他の7-修飾CPT類似体には、シラテカンとカレニテシンがある。これらはトポイソメラーゼIに対する強力な阻害剤であり、両方とも7位にアルキルシリル基を持っているため親油性でより安定している。シラテカンまたは7-シリルカンプトテシンは薬物-HSA相互作用が減少し、それが血液安定性に寄与し、血液脳関門を通過することもできることがわかっている。DB-67は10-ヒドロキシ誘導体であり、最も活性の高いシラテカンの1つである。カレニテシンの系列に属するBNP1350は、細胞毒性活性と薬剤耐性を克服する能力を示す。CPTを親油性にするさらに別の方法は、イミノメチルまたはオキシイミノメチル部分などの親油性置換基を導入することである。最も強力な化合物の1つは、輸送システムによって引き起こされる薬剤耐性を克服する利点を持つオキシイミノメチル誘導体ST1481である。[19] 7番目の位置の炭素鎖の塩基 性窒素は、化合物をより親水性にし、したがってより水溶性にする。例えば、CKD-602と呼ばれる誘導体は、強力なトポイソメラーゼI阻害剤であり、CPTに見られる水溶性の悪さと毒性をうまく克服している。[19] [20]
9位と10位にアミノ、ニトロ、臭素、塩素などの電子吸引基を、10位または11位にヒドロキシル基を配置することで、かなり高い活性を達成することができる。しかし、これらの化合物は水溶液に比較的溶けにくいため、投与が困難になる。10位と11位の両方にメトキシ基があると、同時に不活性になる。[12] [19]
六環式CPT類似体
六環式CPT類似体は大きな効力を示している。例えば、 10と11の間に結合したメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基は5員環または6員環を形成し、より水溶性の誘導体と効力の増加につながる。研究により、エチレンジオキシ類似体はメチレンジオキシよりも効力が低いことがわかっている。その理由は、エチレンジオキシ類似体と酵素との不利な立体的相互作用である。[12] [19]
これらの 10, 11-メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ類似体の 9 番目の位置にアミノ基またはクロロ基、または 7 番目の位置にクロロメチル基を追加すると、細胞毒性はさらに高まりますが、水への溶解性は低下します。水溶性の高い 10, 11-メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ類似体を得るには、7 番目の位置に水溶性置換基を導入するのが良い方法です。ルルトテカンはこれらの要件を満たしています。これは 7 番目の位置に 4-メチルピペラジノメチレンを持つ 10, 11-エチレンジオキシ類似体であり、臨床研究で大きな効能を示しています。[12]
7位と9位の間にも環が形成される可能性があり、10位と11位の間にも同様である。これにより、水溶性誘導体を作る新たな機会が生まれる[5]。これらの六環式CPTは、11位に電子吸引基、10位にメチル基またはアミノ基を置くと、より活性になる。エキサテカンは、7位と9位に6員環を持ち、10-メチル、11-フルオロ置換された六環式CPTの一例である[4]。これは水溶性であり、トポテカンよりも強力である。[12] [19] [21]
CリングとDリングの改変
C環とD環は抗腫瘍活性に重要な役割を果たしている。どの位置で置換しても、他の細胞毒性試験では親化合物よりも効力が大幅に低下する。[12]
Eリングの改造
E環はTOP Iの活性部位への結合に必要であるため、CPT活性を失うことなく多くの構造変化を起こすことはできない。 [22]一つの可能な代替法は、ヒドロキシル基をCl、F、またはBrに変えることである。これらの極性は酵素複合体を安定化するのに十分であるからである。[19]
もう一つの可能な改変は、E環のヒドロキシルとラクトンの間にメチレンを挿入して、7員環β-ヒドロキシラクトン基、いわゆるホモカンプトテシン（hCPT）を生成することである。hCPTのヒドロキシルはカルボキシル基に対する誘導効果が少なく、ラクトンの反応性が非常に高くなる。これにより、遊離ヒドロキシル基とトポイソメラーゼIとの相互作用が最適に強化され、その存在下で形成される共有結合複合体がより安定する。hCPTのE環はよりゆっくりと開き、その開きは不可逆的である。hCPTは、CPTよりもタンパク質結合が少なく、赤血球に対する親和性が高いため、ヒト血漿の安定性が向上している。 [12] [19]
CPT類似体
CPT の発見以来、多くの類似体が合成されてきました。以下は、上記のテキストで言及されている CPT 類似体の概略図です。
CPTはシクロデキストリンベースのポリマーに結合して、治験中の抗癌剤CRLX101を形成します。[23]
生合成
他のすべてのモノテルペノイドインドールアルカロイドと同様に、カンプトテシンの生合成にはストリクトシジンの生成が必要です。ストリクトシジンは、シキミ酸経路のトリプタミンとメバロン酸（MVA）経路または非メバロン酸経路（MEP）のいずれかのセコロガニンとの縮合反応によって合成されます。[24]その後、ストリクトシジンは分子間環化を受けてストリクトサミドを生成し、これは酵素による一連の酸化反応を経てカンプトテシンに変換されますが、この反応はまだ解決されていません。[25]
トリプタミンの生合成に至るシキミ酸経路は、ほぼ解明されている。まず、コリスミ酸は、アントラニル酸合成酵素のαサブユニット（ASA）によってアントラニル酸に変換される。アントラニル酸は、5-ホスホリボースピロリン酸と反応して、5-ホスホリボシルアントラニル酸を生成する。次に、この中間体はインドールグリセロールリン酸に変換され、トリプトファン合成酵素のαサブユニット（TSA）と相互作用してインドールを生成する。トリプトファン合成酵素のβサブユニット（TSB）は、インドールとセリンの縮合を触媒し、トリプトファンを生成する。次の段階では、トリプトファン脱炭酸酵素（TDC）による脱炭酸の結果としてトリプタミンが生成される。[26]
セコロガニンの合成は、1-デオキシ-D-キシルロース-5-リン酸合成酵素（DXS）によって触媒されるピルビン酸とD-グリセルアルデヒド-3-リン酸の縮合反応から始まり、1-デオキシ-D-キシルロース-5-リン酸（DXP）が生成される。DXPから一般的なテルペノイド生合成前駆体であるイソペンテニル二リン酸（IPP）への変換には、1-デオキシ-D-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼ（DXR）と1-ヒドロキシ-2-メチル-2（E）-ブテニル-4-二リン酸レダクターゼ（HDR）が関与する。IPPの形成は、MVA経路とMEP経路の両方によって達成できる。[26] IPPとジメチルアリル二リン酸（DMAPP）の縮合により、ゲラニル二リン酸（GPP）が生成される。次に、ゲラニオール合成酵素（GS）がGPPをゲラニオールに変換する。[24]ゲラニオールからセコロガニンへの変換は、さまざまな酵素反応によって起こります。放射性標識と経路特異的阻害剤を用いた研究に基づくと、MEP経路がセコロガニンの主な供給源です。[26] シキミ酸経路からのトリプタミンとMVAまたはMEP経路からのセコロガニンは、ストリクトシジン合成酵素によって触媒される縮合反応によってストリクトシジンに変換されます。完全に解決されていないものの、カンプトテシンはストリクトサミド、3（S）-プミロシド、3（S）-デオキシプミロシドを介してストリクトシジンから生成されると仮定されています。[25]
参考文献
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