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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ v ɪ n ˈ k r ɪ s tiː n / [1] |
| 商号 | オンコビン、ビンカサール、マルキボ、その他[2] |
| その他の名前 | ロイロクリスティンキ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682822 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | n/a（消化管で確実に吸収されない）[3] |
| タンパク質結合 | 約44% [4] |
| 代謝 | 肝臓、主にCYP3A4とCYP3A5を介して[3] |
| 消失半減期 | 19～155時間（平均85時間）[3] |
| 排泄 | 糞便（70～80％）、尿（10～20％）[3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.289 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ46Ｈ56Ｎ4Ｏ10 |
| モル質量 | 824.972 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ビンクリスチンは、ロイロクリスチンとも呼ばれ、オンコビンなどのブランド名で販売されており、さまざまな種類の癌の治療に使用される化学療法薬です。[5]これには、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、神経芽腫、小細胞肺癌などが含まれます。 [5]静脈内投与されます。[5]
ほとんどの人はビンクリスチン治療による副作用を経験します。[5]一般的には、感覚の変化、脱毛、便秘、歩行困難、頭痛を引き起こします。[5]重篤な副作用には、神経障害性疼痛、肺障害、感染リスクを高める白血球減少などがあります。 [5]妊娠中に使用すると、先天異常を引き起こす可能性があります。[5]ビンクリスチンは、細胞が適切に分裂するのを止めることによって作用します。[5]死に至る可能性があるため、髄腔内に投与しないことが重要です。 [6]
ビンクリスチンは1961年に初めて単離されました。[7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8] [9]マダガスカルニチニチソウ（Catharanthus roseus）から得られるビンカアルカロイドです。[7]
医療用途
ビンクリスチンは、様々なタイプの化学療法レジメンで使用するために静脈内 注入で投与されます。[3]主な用途は、非ホジキンリンパ腫に対する化学療法レジメンCHOP R-CVP、ホジキンリンパ腫に対するMOPP、COPP、BEACOPP、またはそれほど一般的ではないが急性リンパ性白血病（ALL）に対するスタンフォードV化学療法レジメン、および腎芽腫の治療とユーイング肉腫に対する化学療法レジメンVDC-IEです。[3]また、デキサメタゾンとL-アスパラギナーゼとの併用でALLの寛解を誘導するために、またプレドニゾンとの併用で小児白血病の治療に使用されます。[3]ビンクリスチンは、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や慢性特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の治療など、免疫抑制剤 として使用されることがあります。 [3]
副作用
ビンクリスチンの主な副作用は、化学療法誘発性末梢神経障害、低ナトリウム血症、便秘、脱毛です。
ビンクリスチン誘発性神経障害は、主な用量制限副作用である。[10]化学療法誘発性末梢神経障害は重篤になる可能性があり、ビンクリスチンの使用を減らすか避ける理由となる可能性がある。症状は進行性で持続的なチクチク感、しびれ、痛み、寒さに対する過敏症で、手足から始まり、時には腕や脚に影響を及ぼす。[11]末梢神経障害の最初の症状の1つは足垂れである。足垂れやシャルコー・マリー・トゥース病（CMT）の家族歴がある人は、ビンクリスチンを避けるべきである。[12] 2021年の研究では、アナキンラが神経障害を軽減できることが示唆されている。[13] [14]
ビンカアルカロイドを脊柱管に誤って注射（髄腔内投与）すると、死亡率がほぼ 100 パーセントに達し、非常に危険です。医学文献には、重度の脳症と脊髄神経の脱髄による上行性麻痺の症例が記録されており、難治性疼痛を伴い、ほぼ例外なく死亡に至っています。積極的かつ即時の介入により、数名の患者が生存しています。救命処置は、脳脊髄液の洗浄と保護薬の投与です。[15]この傷害の後、子供は回復する可能性があります。注射時に積極的治療を受けた 1 人の子供は、軽度の神経学的欠損のみでほぼ完全に回復しました。[16] 2007 年、中国で、上海華聯社が製造したシタラビンとメトトレキサート（どちらも髄腔内投与によく使用される）のロットにビンクリスチンが混入していることが判明し、一連の不注意による髄腔内ビンクリスチン投与が発生しました。[17]
ビンクリスチンの過剰使用は、 P糖タンパク質ポンプ（Pgp）の過剰発現による薬剤耐性につながる可能性もある。ビンクリスチン分子に誘導体や置換基を加えることで耐性を克服する試みがある。[18]
作用機序
ビンクリスチンは、チューブリンタンパク質に結合してチューブリン二量体が重合して微小管を形成するのを阻止し、細胞が中期に染色体を分離できないようにすることで部分的に作用します。[19]その後、細胞はアポトーシスを起こします。[20]ビンクリスチン分子は白血球の生成と成熟を阻害します。[21]しかし、ビンクリスチンの欠点は、癌細胞の分裂にのみ影響を与えるわけではないことです。急速に分裂するすべての細胞型に影響を与えるため、非常に特異的な薬剤投与が必要になります。[22]
化学
ニチニチソウから抽出したビンクリスチンの天然抽出物は、0.0003%未満の収率で生産されます。このため、合成ビンクリスチンを製造するための代替方法が使用されています。[23]ビンクリスチンは、ビンカ植物のインドールアルカロイドであるビンドリンおよびカタランチンの半合成カップリングによって生成されます。 [24]また、C18'およびC2'の正しい立体化学を保持する立体制御全合成技術によっても合成できるようになりました。これらの炭素の絶対立体化学がビンクリスチンの抗癌活性の原因です。[23]
ビンクリスチンのリポソームカプセル化は、ビンクリスチン薬の効能を高めると同時に、それに伴う神経毒性を減少させます。リポソームカプセル化により、ビンクリスチンの血漿濃度と体内での循環寿命が長くなり、薬剤が細胞内に侵入しやすくなります。[25]
歴史
何世紀にもわたって民間療法として使用されてきたニチニチソウ（Catharanthus roseus）には、120種類を超えるアルカロイドが含まれており、その多くが生物学的に活性であり、最も重要な2つはビンクリスチンとビンブラスチンであることが明らかになりました。抗腫瘍剤、抗変異原剤としての使用は、古代アーユルヴェーダの医療システムやマダガスカルや南アフリカの民間文化で十分に文書化されています。[26]二重盲検比較試験では抗糖尿病作用は認められませんでした。[27]糖尿病での使用に関する初期の研究は期待外れでしたが、骨髄抑制（骨髄の活動低下）を引き起こすことが発見されたため、白血病のマウスでの研究が行われ、ビンカ製剤の使用によりマウスの寿命が延びました。粉砕した植物をスケリソルブB（ヘキサン）で処理し、続いて希酒石酸とベンゼンで抽出すると活性画分が得られました。この画分は、トリクロロメタンとベンゼンを使用して不活性化酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけ、さまざまな緩衝液で抽出してpHで分離し、ビンクリスチンが得られました。[28]
ビンクリスチンは、1963年7月に米国食品医薬品局（FDA）によりオンコビンという商標名で承認され、イーライリリー社により販売された。この薬は当初、インディアナポリスのリリー研究所のチームによって開発され、そこでビンクリスチンがマウスに人工的に誘発された白血病を治癒し、小児の急性白血病を寛解させることが実証された。[29]
ビンクリスチンの生産には、1オンスのビンクリスチンを生産するために1トンの乾燥したツルニチニチソウの葉が必要でした。ツルニチニチソウはテキサスの牧場で栽培されました。[30]
社会と文化
サプライヤー
最近まで、米国ではテバ社とファイザー社の2つのジェネリック医薬品メーカーがビンクリスチンを供給していた。2019年にテバ社はビンクリスチンの生産を中止し、生産を続けるのはファイザー社のみとなった。[要出典]テバ社は生産を再開し、2020年には販売開始予定であると述べている。[31]
不足
2019年10月には不足が差し迫っていると報告されましたが、小児がんの治療に適した代替品は知られていません。[32] 2022年までにビンクリスチンの不足は続きました。[33]
論争
医薬品バイオプロスペクティング
ビンクリスチンの起源は、民族植物学と民族医学の分野における医薬品バイオプロスペクティングの例として議論されている。ビンクリスチンの原料となるニチニチソウとその民間療法はマダガスカル固有のものであり、マダガスカルはビンクリスチンの販売によるロイヤリティを受けられなかったと考える人もいる。[34]しかし、ニチニチソウは他の地域での民間療法での使用が記録されている。1963年、リリーの研究者は、この植物がブラジルでは出血、壊血病、歯痛、慢性創傷の治療に、イギリス領西インド諸島では糖尿病性潰瘍の治療に、フィリピンと南アフリカでは経口血糖降下剤として使用されていることを認めたが、癌の治療には使用されていなかった。[35]
ニチニチソウは産業革命以前から広く普及している種であり、民間療法での使用は、がんではなく糖尿病治療に一般的な生理活性があることを示唆していた。18世紀半ば、植物学者ジュディス・サムナーは、パリの植物園からロンドンのチェルシー薬草園にニチニチソウが到着したことを記録した。この植物が最初にパリに到着した経緯や、マダガスカルでの起源の詳細は、初期のヨーロッパの探検家がマダガスカルから運んだという報告以外には不明である。ビンクリスチンは当初、入手しやすさを高めるために原価で配布されていたが、後に生産と開発のコストを回収するために営利モデルに切り替えられた。マイケル・ブラウンによると、ビンクリスチンは医薬品バイオプロスペクティングのきれいな例ではないかもしれないが、民間療法で使用されてきた歴史を持つ医薬品が、解き明かすことの難しい知的財産権の主張を持っていることを示している。[36]
ビンクリスチンと他の薬剤の投与との混同
ビンクリスチンは、多くの医療ミスに関与しています。ビンクリスチンが他の薬剤と間違えられて不適切に投与された事例が複数発生しています。脊髄内に投与されると麻痺を引き起こし、通常は死に至ります。
2003年、オーストラリアの腫瘍薬剤師2人が解決策を提案した。提案された手順は、ビンクリスチンを注射器ではなく小容量のミニバッグで調製して投与することで、ビンクリスチン注射器が誤って脊髄針に取り付けられるのを物理的に防ぐというものである。このより安全な手順は、なかなか受け入れられなかった。[37]
研究
2012年、FDAはビンクリスチンのリポソーム製剤をマルキボというブランド名で承認した。[38] [39] [40]マルキボは2021年11月に米国市場から自主的に撤退した。[41]
2014年時点では、ビンクリスチンのナノ粒子結合バージョンが開発中であった。[42]
1995年と2006年にマダガスカルの農学者とアメリカの政治生態学者が、フォート・ドーフィンとアンボボンベ周辺でのニチニチソウの生産と、ビンクリスチン、ビンブラスチン、その他のビンカアルカロイド系抗がん剤の製造に使用されるアルカロイドの天然源としての輸出について調査した。彼らの研究は、道端や畑からのニチニチソウの根と葉の野生採集と、大規模農場での産業的栽培に焦点を当てていた。[43] [44] [45]
参考文献
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外部リンク
- 「ビンクリスチン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
- ビンクリスチンとビンブラスチン
- ツルニチニチソウの説明と自然史
- （−）-ビンドリンへのボガー経路
