化学療法後の認知障害

化学療法後認知障害（PCCI）（科学界では「CRCIまたは化学療法関連認知障害」とも呼ばれ、一般用語では化学療法誘発性認知機能障害または障害、ケモブレイン、ケモフォグとも呼ばれる）は、化学療法治療の結果として生じる可能性のある認知障害を指します。化学療法後の認知障害をある程度経験する患者の数に関する具体的な統計はありませんが、推定割合は患者の13〜70％です。^[1]この現象が最初に明らかになったのは、記憶、流暢性、その他の認知能力の変化により化学療法前と同じように機能する能力が妨げられていると訴える乳がん生存者が多数いたためです。^[2]

化学療法後の認知障害の原因と存在は議論の対象となってきたが、最近の研究では、化学療法後の認知障害は一部の患者に現れる化学療法の実際の測定可能な副作用であることが確認されている。^[3] 化学療法を受けている間、どの癌患者も一時的な認知障害を経験する可能性はあるが、PCCIの患者は化学療法が完了した後もこれらの症状を経験し続ける。一部の患者は、化学療法を受けてから最大10年まで認知機能障害を経験する可能性がある。^{[2] PCCIは、}乳癌、卵巣癌、前立腺癌、その他の生殖癌の治療を受けた患者によく見られ、 ^[4]化学療法による積極的な治療を必要とする他の種類の癌にも見られる。^{[5] [6]}

人口における長期癌生存者数の増加を考慮すると、PCCIの臨床的意義は大きい。彼らの多くは、化学療法剤の積極的な投与、または他の治療法の補助として化学療法を受けた可能性がある。^[7] 一部の患者では、PCCIに対する恐怖が治療の決定に影響を与える可能性がある。化学療法に関連する認知機能の変化の程度とそれが日常生活活動に与える影響は不明である。^[8]

化学療法薬によって最も影響を受ける身体のシステムには、視覚記憶と意味記憶、注意力と運動協調、実行機能などがあります。^{[9] [10]} これらの影響により、化学療法を受けている患者の治療に関する理解力と意思決定能力、学校や職場でのパフォーマンスが低下し、生活の質が低下する可能性があります。^[10]生存者は、マルチタスク、読んだ内容の理解、会話の流れの把握、単語の検索が困難であると報告することがよくあります。^[11]

化学療法を受けた乳がん生存者は、手術を受けた生存者よりも作業を行うのが困難になることがあります。ある研究では、治療から1年後、化学療法（手術後）を受けたがん生存者の脳は物理的に縮小していたのに対し、手術のみを受けた人々の脳は縮小していなかったことが実証されました。 ^[12]

化学療法後の認知障害は、多くのがん生存者にとって驚きです。多くの場合、生存者はがんが消えれば生活は元に戻ると考えますが、化学療法後の認知障害の長引く影響が努力の妨げになっていることに気づきます。仕事、愛する人との交流、日々の作業の遂行など、すべてが障害のある脳にとって非常に困難です。このような困難のため、患者は集中力の低下が死の考えに対処するのと同じくらい大きなストレス要因であると報告しています。^[13]化学療法後の認知障害は一時的なもののように見えますが、かなり長期にわたる場合があり、10年以上続くケースもあります。^[14]

PCCIの原因と境界の詳細はよくわかっていません。^[7] 2つの主要な理論が提唱されています。^[4]化学療法薬の脳への直接的な影響と、神経系の健康におけるホルモンの役割です。

PCCI は複雑であり、化学療法剤以外の要因が認知機能に影響を及ぼす可能性があります。 閉経、麻酔を伴う外科手術の生物学的影響、化学療法に加えて処方される薬剤、遺伝的素因、ホルモン療法、感情状態 (不安、抑うつ、疲労など)、併存疾患、腫瘍随伴症候群はすべて同時に発生し、 PCCI の研究または経験において交絡因子として作用する可能性があります。 ^[8] 化学療法薬であるサリドマイド、イクサベピロンなどのエポチロン、ビンカアルカロイドであるビンクリスチンやビンブラスチン、タキサンであるパクリタキセルやドセタキセル、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、プラチナ製剤であるシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンは、化学療法誘発性末梢神経障害を引き起こすことが多く、これは手足から始まり、時には腕や脚にまで及ぶ、進行性で持続的なチクチクするしびれ、激しい痛み、寒さに対する過敏症です。^{[15] [16] [17]} ほとんどの場合、タキサン、サリドマイド、白金系化合物に関連する化学療法剤の効果を軽減する方法は知られていない（オキサリプラチンは後者のカテゴリの注目すべき例外であり、PCCIを引き起こすが、その効果はカルシウムの注入によって緩和することができ、PCCIに関連すると考えられているものには、神経の自己修復能力、細胞が化合物を排泄する能力、血液脳関門の透過性、テロメアの短縮を含むDNAの損傷、細胞の酸化ストレスなどがある。^[18]

ホルモン、特にエストロゲンが認知機能に及ぼす重要性は、化学療法開始前の乳がん患者に認知障害が存在すること、認知障害がいくつかの更年期障害の症状と類似していること、閉経前女性のPCCI率が高いこと、エストロゲンを摂取することで症状が頻繁に改善するという事実によって強調されています。^[4]

他の説では、血管損傷、炎症、自己免疫、貧血、アポリポタンパク質E 遺伝子のイプシロン4バージョンの存在などが示唆されている。^[10]

FDAが承認した132種類の化学療法剤のうち56種類が酸化ストレスを誘発すると報告されている。^[19]

ドキソルビシン（アドリアマイシン）という薬剤は、活性酸素種を生成することから、PCCIを引き起こす薬剤として研究されてきた。^[20]マウスを用いた動物モデル でも研究されてきた。^{[20] [21]}

マウスは化学療法剤マイトマイシンCで治療された。^[22]前頭前野 では、この治療により酸化DNA損傷 8-oxodGが増加し、通常そのような損傷を修復する酵素OGG1が減少し、エピジェネティックな変化が増加した。DNAレベルでのこれらの変化は、少なくとも部分的には、化学療法後の認知機能障害を説明する可能性がある。^[23]

研究により、神経前駆細胞は化学療法剤の細胞毒性効果に特に脆弱であることが明らかになっています。5-フルオロウラシルは、1μMの濃度で神経前駆細胞の生存率を55～70%低下させることが実証されていますが、1μMの5-フルオロウラシルに曝露された癌細胞株は影響を受けませんでした。^[24] BCNU、シスプラチン、シタラビンなどの他の化学療法剤も、生体内および生体外で前駆細胞に対する毒性を示しました。^[25] 神経前駆細胞は脳内で分裂する主要な細胞集団であり、ニューロンとグリアを生み出すため、これは懸念されます。

海馬は記憶において重要な役割を果たしているため、化学療法後の認知障害に関するさまざまな研究の焦点となっている。海馬は、神経新生がみられる脳のまれな領域の 1 つである。海馬で生成されるこれらの新しいニューロンは、記憶と学習にとって重要であり、その形成には脳由来神経栄養因子(BDNF) が必要である。一般的に使用される化学療法剤である 5-フルオロウラシルは、ラットの海馬における BDNF レベルを著しく低下させることがわかっている。^{[26]乳がんの化学療法で広く使用されている} メトトレキサートも、ラットに 1 回静脈内注射した後、海馬細胞の増殖が用量依存的に長期間にわたって減少することが示されている。^[27]この証拠は、海馬の細胞に対する化学療法剤の毒性が、一部の患者が経験する記憶力低下の一因である可能性を示唆している。

化学療法後の患者にみられる症状には、視空間、視覚運動、視覚記憶機能の障害がある。^[28]これは認知障害によるものではなく、視覚系の損傷によるものであるという証拠がある。ある研究では、5-フルオラシルは、この薬剤で治療された患者の25～38％に眼毒性を引き起こした。^[29]メトトレキサートも、この薬剤による最初の化学療法レジメンから2～7日以内に患者の25％に眼毒性を引き起こした。^[30]この証拠は、がん生存者が経験する視覚ベースの認知障害の一部は、認知処理ではなく眼レベルでの損傷によるものである可能性を示唆しているが、おそらく両方のシステムの相乗効果によるものである。

仮説上の治療選択肢としては、抗酸化物質、認知行動療法、エリスロポエチン、メチルフェニデートなどの刺激薬の使用が挙げられるが、PCCIのメカニズムは十分に解明されていないため、潜在的な治療選択肢も同様に理論上のものである。^[10] CRCIの治療に認知行動療法を行う患者は、日常的に症状の改善を報告しており、研究ではうつ病、不安、疲労、認知愁訴の自己報告による改善が示されている。^{[31] [1]}認知障害の改善に効果があることが示されているCBTの特定の形式は、記憶および注意適応訓練であり、主に作業記憶に焦点を当てており、患者の高い満足度と生活の質の向上が報告されている。^[9] PCCI症状に対するこれらの身体的および精神的な管理形態は主観的な改善を示しているが、客観的な評価に関してはあまり支持されておらず、さらなる試験が必要である。

ナルコレプシーの治療薬として承認されているモダフィニルは、PCCIの症状を持つ人々を対象とした臨床試験で適応外使用されてきた。モダフィニルは覚醒促進剤で、注意力と集中力を高めることができ、研究では少なくとも乳がんの治療を受けた女性には効果があることがわかっている。^{[32] [33] [1]}

エストロゲンホルモンの補充は乳がんの治療を受けた女性のPCCIの症状を改善する可能性があるが、^[4]エストロゲン反応性乳がん細胞の増殖を促進する可能性など、健康上のリスクを伴う。

PCCIの症状を管理する他の方法が提案されており、その1つが身体活動です。研究では、対照群と比較した場合、運動試験群の一部であった過去2年以内に診断された乳がん患者は、処理速度が向上し、認知症状が軽減したことが示されています。^[31]さらに、ヨガと瞑想は、認知の柔軟性と注意力を向上させるだけでなく、不安やうつ病などの認知障害の一因となる他の心理的ストレス要因の一部を軽減することがわかっています。^{[31] [34] [9]}

がん関連認知障害の測定には、客観的な尺度と主観的な尺度の両方がある。CRCIの客観的な尺度には認知機能の神経心理学的検査が含まれ、主観的な検査にはアンケートや面接などの自己申告データが含まれる。^[13] PCCIにおいて研究者を悩ませている論争は、客観的に評価された認知障害と患者の自己申告による認知障害のレベルとの間に大きな差があることである。データによると、がん生存者のわずか12%が客観的に軽度認知障害を経験している可能性があるのに対し、同じ集団の80%が主観的に障害を報告している。^[35]客観的尺度と主観的尺度の違いは、感情的苦痛、不安、抑うつ、疲労など、主観的報告における苦情や認知的葛藤に影響を与える交絡因子によるものと考えられる。^[13]これらの大きな食い違いにより、PCCIがどの程度一般的で、実際にどの認知機能が障害されているのかについて混乱が生じ、治療法の研究や介入の実施の将来に悪影響を及ぼす可能性がある。^[35]客観的な尺度と主観的な尺度の間に相関関係がないにもかかわらず、認知障害の主観的な尺度と実行機能、注意力、処理速度、視空間能力、反応抑制、認知柔軟性、および総合的な認知能力との間には統計的に有意な関係がある。^[13]認知障害の客観的および主観的な尺度はどちらも、がん患者の生活の質と日々の懸念を評価するのに役立つため、治療計画や心理学的評価の策定において考慮することが重要である。^{[13] [35]}

イライラはしますが、最終的な結果は非常に良好です。例えば乳がん患者の場合、症状は通常約4年で消えます。^[4]

PCCIは癌生存者の一部に影響を及ぼしますが^[8]、全体的な疫学と有病率はよくわかっておらず、多くの要因に依存する可能性があります。^[18]前述のように、PCCIは一般癌患者集団の13〜70％に影響を及ぼします。^[1]

一般的に乳がん患者の約10～40％に影響を及ぼし、閉経前女性や高用量化学療法を受けている患者ではその割合が高くなります。^[4]さらに、膠芽腫患者では認知障害の訴えが多く、手術や補助治療後にがん関連の認知障害を訴える患者は60～85％に上ります。^[36]

PCCIに関する研究は限られており、このテーマに関する研究は結果が矛盾することが多い。これは現象を評価および定義する手段が異なるため、比較や統合が困難である。^{[8]ほとんどの研究はサンプル数が少なく、一般化が困難である。PCCIは若年癌患者に焦点が当てられてきた。このため、}高齢者 のPCCIについて結論を導き出すことは困難である。^[8]

最近のいくつかの研究では、神経画像技術を用いてこの分野が進歩しました。2005年、稲垣正俊博士は磁気共鳴画像（MRI）を使用して、化学療法を受けた乳がん患者と受けなかった被験者の脳容積の違いを測定しました。被験者は、手術後1年と手術後3年の2つの期間に検査を受けました。1年目の研究結果では、化学療法を受けた患者の灰白質と白質の容積が小さいことがわかりました。しかし、3年間の研究では、乳がん生存者の両グループで灰白質と白質の容積は同様であることが観察されました。化学療法を受けた患者の脳構造の変化は、認知障害の説明となります。^[12]

2007 年の別の研究では、成人の一卵性双生児女性の脳構造の違いが調査された。1 人は乳がんの化学療法を受け、もう 1 人はがんを患っておらず、化学療法も受けていなかった。作業記憶課題に取り組んでいる両双生児の脳の MRI スキャンが行われた。結果、双生児 A (化学療法を受けた) は、双生児 B (化学療法を受けていない) よりも脳の活性化の空間範囲が広いことがわかった。また、双生児 A は、記憶活動を完了するのに双生児 B よりも困難であると報告した。この研究の著者らは、化学療法を受けている患者は、神経心理学的課題では正常範囲内でパフォーマンスを発揮するが、認知的不満を自己報告することがよくあると述べている。MRI スキャンは、この現象の証拠となる可能性がある。化学療法を受けている患者は、他の患者と比較して、神経心理学的課題を完了するのにより大きな神経回路を必要とする可能性がある。^[37]

陽電子放出断層撮影（PET）は、化学療法後の認知障害の研究にも使用されています。2007年のある研究では、補助化学療法を受けた患者のスキャンが行われました。脳内の血流が大幅に変化していることがわかり、特に前頭皮質と小脳で顕著でした。血流の最も顕著な違いは下前頭回で見つかりました。著者らは、この領域の安静時の代謝が短期記憶課題のパフォーマンスと関連していると報告しています。^[14]

治療後の研究では化学療法が認知機能に重大な悪影響を及ぼすことが示唆されているが、他の研究では認知障害の発症に寄与する可能性のあるベースラインの脆弱性要因が存在する可能性があることが示唆されている。そのような要因には、更年期障害、手術/麻酔、ストレス、遺伝、疲労など、疑われる交絡変数が含まれる可能性がある。^{[38] [39] [40] [41] [42]}

PCCIの症状は1980年代に研究者によって認識され、一般的には癌治療の成功後に起こる軽度の認知障害と説明されました。^{[4]一部の著者は、PCCIは主に}乳癌生存者および支援グループで、化学療法を受けた一部の個人に影響を与えるものとして特定され、癌の治療に服用した薬剤の影響によるものだと述べています。^[8]

ケモブレインという用語は、少なくとも 1997 年には出版物に登場しています。

• がん関連の疲労
• 更年期障害に伴う認知障害
• 放射線による認知機能低下

• 「Chemo Brain」。アメリカ癌協会。2014年4月15日。2015年11月27日閲覧。
• メイヨー クリニック スタッフ (2013 年 2 月 2 日)。「Chemo Brain」。メイヨー クリニック。2015 年11 月 27 日閲覧。
• Brody J (2009 年 8 月 3 日)。「化学療法後に生じる霧」。個人の健康 (コラム)。ニューヨーク タイムズ。p. D7。2015年11 月 27 日閲覧。