P糖タンパク質

P糖タンパク質1（透過性糖タンパク質、略称P-gpまたはPgp）は、多剤耐性タンパク質1（MDR1）、ATP結合カセットサブファミリーBメンバー1（ABCB1）、または分化抗原クラスター243（CD243 ）としても知られ、細胞膜の重要なタンパク質であり、多くの異物を細胞外に排出する働きをします。より厳密には、幅広い基質特異性を持つATP依存性排出ポンプです。動物、真菌、細菌に存在し、有害物質に対する防御機構として進化してきたと考えられています。

P-gpは、腸管上皮細胞で異物（毒素や薬物など）を腸管腔に送り込むほか、肝細胞で胆管に送り込み、腎臓の近位尿細管細胞で尿濾液（近位尿細管内）に送り込み、血液脳関門や血液精巣関門を構成する毛細血管内皮細胞で毛細血管に送り込むなど、広範囲に分布し発現している。

P-gpは、ヒトではABCB1遺伝子によってコードされる糖タンパク質です。^{[ 4 ]} P-gpは、MDR / TAPサブファミリーに属する、よく特徴づけられたABCトランスポーター（細胞外膜および細胞内膜を介して多様な基質を輸送する）です。^{[ 5 ]} P-gpによる異物の腸管腔への正常な排泄は、薬物動態学的に一部の医薬品（P-gp基質と呼ばれる）の有効性を低下させます。さらに、一部の癌細胞も大量のP-gpを発現しており、この効果をさらに増幅させ、これらの癌を多剤耐性にします。多くの薬剤は、通常、主な作用機序としてではなく、偶発的にP-gpを阻害します。一部の食品も同様です。^{[ 6 ]}このような物質は、P-gp阻害剤と呼ばれることがあります。

P-gpは1971年にビクター・リングによって発見された。

2015年のABCB1の多型に関するレビューでは、「ABCB1の変異が様々な組織（例えば肝臓、腸、心臓）におけるP糖タンパク質の発現（メッセンジャーRNAおよびタンパク質の発現）および／または活性に及ぼす影響は小さいようです。ABCB1の多型およびハプロタイプは、様々な民族集団における様々なABCB1基質による有害事象を含む薬物動態および薬物反応の変化と関連付けられてきましたが、結果は大きく矛盾しており、臨床的意義は限られています。」^{[ 7 ]}

P-gpは170 kDaの膜貫通型糖タンパク質で、N末端に10～15 kDaの糖鎖修飾があります。タンパク質のN末端側半分には6つの膜貫通ヘリックスがあり、続いてATP結合部位を持つ大きな細胞質ドメインがあり、さらに6つの膜貫通ヘリックスとATP結合ドメインを持つ第2セクションがあり、ポリペプチドの前半部分と65%以上のアミノ酸類似性を示します。^{[ 8 ]} 2009年に、哺乳類のP糖タンパク質の最初の構造が解明されました（3G5U）。^{[ 9 ]}この構造は、ピキア・パストリス酵母で異種発現させたマウスMDR3遺伝子産物から得られました。マウスP-gpの構造は、細菌ABCトランスポーターMsbA（3B5Wおよび3B5X）^{[ 10 ]}の構造と類似しており、膜の内側リーフレットに沿って基質を結合するために重要と考えられている内向きのコンフォメーションをとっている。P-gpの追加構造（3G60および3G61）も解明され、2つの異なる環状ペプチド基質/阻害剤の結合部位が明らかになった。P-gpの多機能性結合ポケットは芳香族アミノ酸側鎖で覆われている。

分子動力学（MD）シミュレーションにより、この配列がトランスポーターの構造安定性（ヌクレオチド結合ドメイン）に直接影響を与え、内部薬物結合ポケットの下限を定義することが証明された。^{[ 11 ]}

P-gpは主に肝臓、膵臓、腎臓、結腸、空腸の特定の細胞型で発現している。^{[ 12 ]} P-gpは脳毛細血管内皮細胞にも見られる。^{[ 13 ]}

基質は、膜の内側の小葉にある開口部、またはタンパク質の細胞質側の開口部のいずれかからP-gpに入り込みます。ATPはタンパク質の細胞質側に結合します。それぞれの結合後、ATP加水分解によって基質は細胞外へ排出される位置に移動します。リン酸（元のATP分子から）の放出は、基質の排出と同時に起こります。ADPが放出され、新しいATP分子が二次ATP結合部位に結合します。ADPとリン酸分子の加水分解と放出によってタンパク質がリセットされ、プロセスが再び開始されます。

このタンパク質は、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターのスーパーファミリーに属します。ABCタンパク質は、細胞外膜および細胞内膜を介してさまざまな分子を輸送します。ABC遺伝子は、7つの異なるサブファミリー（ABC1、MDR/TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）に分けられます。このタンパク質は、MDR/TAPサブファミリーのメンバーです。MDR/TAPサブファミリーのメンバーは、多剤耐性に関与しています。P-gpは、幅広い基質特異性を持つ異物化合物のATP依存性薬物排出ポンプです。多剤耐性細胞における薬物蓄積の減少に関与し、抗がん剤に対する耐性の発達を媒介することがよくあります。このタンパク質は、血液脳関門のトランスポーターとしても機能します。この遺伝子の変異は、コルヒチン耐性および炎症性腸疾患13に関連しています。代替スプライシングおよび代替プロモーターの使用により、複数の転写バリアントが生じます。^{[ 14 ]}

P-gpは、以下のような様々な基質を細胞膜を介して輸送する。

• コルヒチン、デスロラタジン、^{[ 15 ]}タクロリムス、キニジンなどの薬剤。
• トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド、ドキソルビシンなど）、微小管標的薬（ビンブラスチンなど）、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、スニチニブなど）といった化学療法剤。
• 脂質
• ステロイド
• 異種生体物質
• ペプチド
• ビリルビン
• ジゴキシンなどの強心配糖体
• 免疫抑制剤
• デキサメタゾンなどのグルココルチコイド
• プロテアーゼ阻害剤や非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤などのHIV-1抗レトロウイルス療法薬

上記の基質を輸送する能力は、P-gpの多くの役割を説明するものであり、その中には以下が含まれる。

• 医薬品の流通と生物学的利用能の規制
  • P糖タンパク質の腸管における発現増加は、P糖タンパク質の基質となる薬剤の吸収を低下させる可能性がある。そのため、生物学的利用能が低下し、治療に必要な血漿濃度が得られない。一方、P糖タンパク質の発現低下は、治療濃度を超える血漿濃度や薬剤毒性を引き起こす可能性がある。
  • 抗腫瘍薬の能動的な細胞輸送により、これらの薬剤に対する多剤耐性が生じる。
• 細胞から尿、胆汁、腸管腔へ毒性代謝物や異物を排出すること
• 血液脳関門を介した脳からの化合物の輸送
• ジゴキシン吸収
• イベルメクチンおよびロペラミドの中枢神経系への侵入の防止
• 樹状細胞の移動
• 造血幹細胞を毒素から保護する。^{[ 5 ]}

アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ピペリン、ケルセチン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、タリキダル、ベラパミルなど、多くの薬剤によって阻害される。^{[ 16 ]}

転写レベルでは、P-gpの発現は集中的に研究されており、多数の転写因子と経路が役割を果たしていることが知られています。p53 ^{[ 17 ]} 、YB-1 ^{[ 18 ]}、NF-κB ^{[ 19 ]}などのさまざまな転写因子は、 P-gp遺伝子のプロモーター領域に結合することによってP-gpの直接的な制御に関与しています。多くの細胞シグナル伝達経路もP-gpの転写制御に関与しています。たとえば、PI3K/Akt経路^{[ 18 ]}とWnt/β-カテニン経路^{[ 20 ]}は、P-gpの発現を正に制御することが報告されています。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達には、古典的なMAPK/ERK経路、p38 MAPK経路、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）経路の3つの経路があり、いずれもP-gpの発現調節に関与することが報告されている。MAPK/ERK経路はP-gpの正の調節に関与し^{[ 21 ]} 、 p38 MAPK経路はP-gp遺伝子の発現を負に調節し^{[ 22 ]}、JNK経路はP-gpの正の調節と負の調節の両方に関与することが報告されている^{[ 23 ] [ 24 ] 。}

2008 年以降、マイクロ RNA (miRNA) は、転写レベルと転写後レベルの両方で P-gp の発現を調節する新しいプレーヤーとして特定されました。一部の miRNA は P-gp の発現を減少させます。たとえば、miR-200cは JNK シグナル伝達経路^{[ 23 ]}またはZEB1およびZEB2 ^{[ 25 ]} を介して P-gp の発現を下方制御します。miR -145 は、 P-gp 遺伝子の3'-UTRに直接結合することにより P-gp の mRNA を下方制御し、P-gp の翻訳を抑制します。^{[ 26 ]}他の miRNA は P-gp の発現を増加させます。たとえば、miR-27a は、Raf キナーゼ阻害タンパク質(RKIP)を抑制することにより P-gp の発現を上方制御します。 ^{[ 27 ]}あるいは、miR-27aはP-gp遺伝子のプロモーターに直接結合することもでき、これは転写因子の作用機序と同様の働きをする。^{[ 28 ]}

P-gp の発現は、転写後修飾、分解、細胞内輸送などの翻訳後イベントによっても制御されます。Pim -1 は、P-gp をユビキチン化およびそれに続くプロテアソームでの分解から保護します。^{[ 29 ]}小型 GTP アーゼRab5 は、P-gp のエンドサイトーシス輸送を下方制御し、細胞膜上の機能的な P-gp レベルを増加させます。^{[ 30 ]}一方、小型 GTP アーゼRab4 は逆の働きをします。Rab4 は、細胞内コンパートメントから細胞膜への P-gp のエキソサイトーシス輸送を下方制御し、細胞膜上の機能的な P-gp レベルを低下させます。^{[ 31 ]}

P-gpは1976年に初めて特徴づけられた。P-gpは、細胞毒性薬に対する耐性を獲得した変異培養癌細胞に多剤耐性を付与する原因であることが示された。^{[ 5 ] [ 50 ]}

ヒトP-gpと87%の配列同一性を持つマウスP-gpの構造は、2009年にX線結晶構造解析によって解明された。 ^{[ 9 ]}ヒトP-gpの最初の構造は2018年に解明され、タンパク質はATP結合型で外向きのコンフォメーションをとっていた。^{[ 51 ]}

放射性ベラパミルは、陽電子放出断層撮影法を用いてP-gp機能を測定するために使用できる。^{[ 52 ]}

P-gpは、移行期B細胞とナイーブB細胞を区別するためにも使用されます。ローダミン123やInvitrogen社のMitoTracker色素などの色素を使用して、この区別を行うことができます。^{[ 53 ]}

一塩基多型rs1045642（3435T>Cまたは3435C>T）は、P-gpポンプの異なる活性にとって重要である。

TT遺伝子型を持つホモ接合体は、通常、細胞から異物を排出する能力が高い。ABCB1 /MDR1アレルのホモ接合体は、血管からの吸収が高く、内腔への排出が低い。 異物は、ホモ接合体と比較して、ヘテロ接合体（CT）アレルでは排出速度が低い。^{[ 55 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるP糖タンパク質
• UCSCゲノムブラウザにおけるABCB1ヒト遺伝子の位置。
• UCSCゲノムブラウザにおけるABCB1ヒト遺伝子の詳細。

この記事には、米国国立医学図書館の公開情報（パブリックドメイン）が含まれています。