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| パーキンソン病 | |
|---|---|
| その他の名前 | パーキンソン病、特発性または原発性パーキンソン症候群、運動低下性強直症候群、振戦麻痺、振戦麻痺 |
A. 1880 年代のパーキンソン病 (PD) のイラスト B. 軽度運動優位型パーキンソン病 C. 中程度のPD D. びまん性悪性PD | |
| 専門 | 神経学 |
| 症状 | |
| 合併症 | 転倒、認知症、誤嚥性肺炎 |
| 通常の発症 | 60歳以上[1] [2] |
| 間隔 | 長期的 |
| リスク要因 | 家族歴、消化不良、全身麻酔、農薬曝露、頭部外傷 |
| 診断方法 | 症状に基づいて、[1] 医療画像診断 |
| 鑑別診断 | レビー小体型認知症、進行性核上性麻痺、本態性振戦、抗精神病薬の使用、[3] 脆弱X関連振戦/運動失調症候群、ハンチントン病、ドーパミン反応性ジストニア、ウィルソン病[4] |
| 防止 | 身体活動、ニコチン、カフェイン |
| 処理 | 理学療法、脳深部刺激療法[1] |
| 薬 | L -DOPA、 COMT阻害剤、 AAAD阻害剤、ドーパミン作動薬、 [5] MAO-B阻害剤 |
| 予後 | ほぼ正常の平均寿命 |
| 頻度 | 850万人（2019年）[6] |
| 名前の由来 | ジェームズ・パーキンソン |
パーキンソン病（PD）、または単にパーキンソン病は、主に中枢神経系の神経変性疾患で、身体の運動系と非運動系の両方に影響を及ぼします。症状は通常ゆっくりと現れ、病気が進行するにつれて、非運動症状がより一般的になります。通常、症状には振戦、動作の遅さ、硬直、バランスの取りにくさなどがあり、これらは総称してパーキンソン症候群と呼ばれます。パーキンソン病の進行期には、認知症、転倒、睡眠異常、精神病、気分変動、行動変化などの神経精神医学的問題も発生することがあります。
パーキンソン病のほとんどの症例は散発性ですが、いくつかの要因が特定されています。病態生理学は、中脳の黒質から発生する神経細胞死が徐々に拡大するのが特徴です。黒質は、随意運動制御に関与するシステムである基底核にドーパミンを供給する部位です。この細胞死の原因は十分に解明されていませんが、ニューロン内のレビー小体へのアルファシヌクレイン凝集が関与しています。その他の考えられる要因には、遺伝的および環境的メカニズム、薬物、ライフスタイル、および既往症 があります。
診断は主に、神経学的検査で発見される、通常は運動に関連する兆候と症状に基づいて行われますが、神経メラニン MRIなどの医療画像診断によって診断を裏付けることもできます。通常、発症年齢は 60 歳以上で、そのうち約 1 パーセントが罹患しています。50 歳未満の場合は、「早期発症型 PD」と呼ばれます。
治療法は知られておらず、治療は症状の軽減を目的としています。初期治療には通常、L-DOPA、MAO-B阻害薬、またはドーパミン作動薬が使用されます。病気が進行するにつれて、これらの薬の効果は低下し、不随意筋運動を特徴とする副作用が発生します。食事療法と特定のリハビリテーションは、症状の改善にいくらか効果があることが示されています。薬物療法が無効の場合、重度の運動症状を軽減するために脳深部刺激療法が使用されています。睡眠障害や気分不安定など、運動に関連しない症状の治療に関する証拠はほとんどありません。平均余命はほぼ正常です。
分類と用語
パーキンソン病（PD）は、中枢神経系と末梢神経系の両方に影響を及ぼす神経変性疾患であり、脳の黒質領域におけるドーパミン産生ニューロンの喪失を特徴とする。 [7]パーキンソン病は、影響を受けたニューロン内でレビー小体に凝集するタンパク質α-シヌクレインの異常な蓄積により、シヌクレイノパチーに分類される。[8]
黒質のドーパミン産生ニューロンの喪失は、最初は運動異常として現れ、パーキンソン病は運動障害としてさらに分類されます。[9]症例の30％では、病気が進行すると、パーキンソン病認知症（PDD）として知られる認知機能の低下につながります。 [10]レビー小体型認知症と並んで、PDDはレビー小体型認知症の2つのサブタイプの1つです。[11]
パーキンソン病の4つの主要な運動症状である、動作緩慢（動作が緩慢になる）、姿勢の不安定性、固縮、振戦はパーキンソン症候群と呼ばれます。[12] [13]これらの4つの症状はパーキンソン病に限ったものではなく、他の多くの病状でも発生する可能性があり、[14] [15] HIV感染や娯楽目的の薬物使用などが含まれます。[16] [17]パーキンソン症候群を特徴とするが明確な違いがある神経変性疾患は、パーキンソンプラス症候群、または非定型パーキンソン病疾患としてグループ化されています。[18] [19]パーキンソン病は遺伝的要因によって発生する場合もあれば、原因が明確に特定できない特発性である場合もあります。後者は散発性パーキンソン病とも呼ばれ、症例の約85～90%を占めています。[20]
兆候と症状
パーキンソン病の歩行の特徴（側面図ではより顕著）[21]
特徴的な症状は運動系に影響を及ぼし、振戦、運動緩慢、固縮、姿勢不安定などがある。その他の症状としては、自律神経系や感覚神経系、気分、行動、睡眠パターン、認知機能に影響を及ぼすことがある。 [22]
非運動症状は運動症状の発症より最大20年も前に現れることがあります。これには便秘、嗅覚障害、気分障害、レム睡眠行動障害などが含まれます。[23]一般的に、姿勢の不安定さや歩行異常などの運動症状は病気が進行するにつれて現れる傾向があります。[24]
モーター
パーキンソン病の主な兆候として、振戦、運動緩慢、固縮、姿勢不安定の4つの運動症状が考えられており、これらは総称してパーキンソン症候群と呼ばれています。[22]しかし、その他の運動関連症状もよく見られます。
振戦は最も一般的な徴候であり、安静時だけでなく意図的な運動中にも現れ、その周波数は 4～6 ヘルツ(1 秒あたりのサイクル数) です。[25] PD の振戦は手に起こる傾向がありますが、脚、腕、舌、唇など、体の他の部分にも影響することがあります。これは「丸薬転がし」とよく表現されます。これは、人差し指と親指が触れて円を描くように動く傾向で、初期の製薬技術で錠剤を手で作ることを思い起こさせます。最も顕著な徴候であるにもかかわらず、振戦がみられるのは症例の約 70～90 パーセントに過ぎません。[26] [25]
運動緩慢は、パーキンソン病の最も重要な特徴であると考えられており、非定型パーキンソン症候群にも見られます。運動緩慢は、運動の計画、開始、実行に困難をきたし、その結果、振幅が減少して全体的に動きが遅くなり、連続した作業や同時作業に影響を及ぼします。[27]そのため、着替え、食事、入浴などの日常的な活動に支障をきたします。 [ 28]運動緩慢に関与する 顔面筋は、「仮面顔」または低表情として知られる特徴的な表情低下を引き起こします。[29]
硬直は、硬直または「硬直」とも呼ばれ、四肢の受動的な運動中に抵抗が増加する症状で、症例の最大89％に影響を及ぼします。[30]通常、体の片側または両側の振戦および運動緩慢の発症後に発生し、病気が進行するにつれて筋肉痛や関節痛につながる可能性があります。 [31] 2024年現在、硬直が明確な生体力学的プロセスによって引き起こされるのか、またはPDの別の主要な兆候の現れなのかは不明です。[32]
姿勢不安定症（PI）は病気の後期に典型的に見られ、バランス障害や転倒、二次的に骨折を引き起こし、運動機能と生活の質を低下させます。姿勢不安定症は初期には見られず、通常は最初の診断から10～15年後に発生します。病気の発症後3年以内であれば、姿勢不安定症は非定型パーキンソン病を示唆する場合があります。[33]姿勢不安定症は、運動緩慢や固縮とともに、短い足を引きずる歩き方と前屈姿勢を特徴とする典型的な歩行の原因となります。[34]
その他の一般的な運動症状としては、不明瞭で静かな声、次第に小さくなる筆跡などがあります。後者は他の典型的な症状に先立って起こることもありますが、正確な神経生物学的メカニズム、したがって他の症状との関連性は不明のままです。[35]
感覚的
感覚神経系の変容は、嗅覚障害、視覚障害、疼痛、知覚異常などの感覚変化につながる可能性がある。[36]視空間機能に問題が生じ、顔の認識や描かれた線の方向の知覚が困難になる可能性がある。[37]
末梢神経障害はパーキンソン病患者の最大55％にみられることが知られています。パーキンソン病における知覚異常や疼痛の大部分は末梢神経障害が原因です。しかし、姿勢不安定性や運動障害における末梢神経障害の役割は十分に解明されていません。[36]
自律神経
自律神経系の変化は自律神経失調症として知られ、胃腸機能障害、起立性低血圧、過度の発汗、尿失禁などのさまざまな症状と関連しています。 [38]
胃腸の問題には、便秘、胃内容排出障害、唾液分泌過多、嚥下困難（最大82%の有病率）などがあります。嚥下障害から生じる合併症には、脱水、栄養失調、体重減少、誤嚥性肺炎などがあります。[39]胃腸の症状はすべて、不快感を引き起こし、健康を危険にさらし、 [40]病気の管理を複雑にするほど重篤になる可能性があります。 [41]これらの症状は互いに関連しているにもかかわらず、正確なメカニズムは不明のままです。[42]
起立性低血圧は、直立姿勢になってから最初の3分以内に少なくとも収縮期血圧が20 mmHg、または拡張期血圧が10 mmHg以上低下し続ける状態であり、症例の30～50％にみられます。低血圧は心臓より上に位置する臓器、特に脳の灌流を阻害し、めまいを引き起こします。これは最終的に失神につながり、罹患率と死亡率の上昇につながります。[43]
その他の自律神経関連の症状としては、過度の発汗、尿失禁、性機能障害などがある。[38]
神経精神医学
神経精神症状（NPS）は一般的であり、軽度の障害から重度の障害までの範囲があり、認知、気分、行動、または思考の異常を含み、日常活動を妨げ、生活の質を低下させ、介護施設への入所のリスクを高める可能性があります。うつ病や不安などの症状は、特徴的な運動症状より最大で数年先行することが知られており、PDの発症の前兆となる可能性がありますが、そのほとんどは病気の進行とともに悪化します。[44]研究によると、より重度の運動症状を持つ患者は、あらゆるNPSのリスクが高くなります。逆に、NPSはPDを悪化させる可能性があります。[45] [46]
うつ病は最も一般的なNPSであり、全患者のほぼ半数に発症します。気分の落ち込みや喜びの欠如が特徴で、女性に多く見られます。精神運動遅滞、記憶障害、食欲不振などのうつ病の症状の一部はPDによって引き起こされる精神症状と類似しているため、診断は難しい場合があります。[45] PDでは自殺念慮がより多く見られるため、うつ病は自殺願望につながる可能性があります。それでも、自殺企図自体は一般人口よりも低いです。[47]
無関心は感情的な無関心を特徴とし、症例の約46％で発生します。うつ病の症状と区別がつかなくなる可能性があるため、診断は困難です。[45]
不安障害は症例の約43％で発症します。[45]最も一般的なものはパニック障害、全般性不安障害、社会不安障害です。[44]不安はパーキンソン病の症状の悪化を引き起こすことが知られています。[46]
パーキンソン病精神病（PDP）は症例の約20％に見られ[48]、幻覚、錯覚、妄想が含まれます。運動症状の治療に使用されるドーパミン作動薬、罹患率の上昇、死亡率の上昇、健康増進行動の減少、老人ホーム滞在期間の長期化に関連しています。さらに、うつ病と相関関係があり、進行した段階では認知症の発症の前兆となる可能性があります。他の精神病の形態とは異なり、PDPは通常、明確な感覚を呈します。[49]他の精神症状と重複する可能性があり、診断が困難になります。[50]
衝動制御障害（ICD）は、全患者の約19％に見られ[45]、PDの文脈では、衝動行動およびドーパミン調節不全症候群（DDS）とともに、より広い範囲の衝動性および強迫行動（ICB）内のグループに分類されます。衝動性と衝動的な衝動を制御することの困難さが特徴であり、ドーパミン作動薬の使用と正の相関関係にあります。[51]
認知
認知障害は早期段階または診断前に発生する可能性があり、病気の持続期間とともに有病率と重症度が増す。軽度の認知障害から重度のパーキンソン病性認知症まで、実行機能障害、認知処理速度の低下、時間の知覚と推定の混乱を特徴とする。 [52]
寝る
睡眠障害はPDによく見られ、全患者の約3分の2に影響を与えます。[53]睡眠障害には不眠症、日中の過度の眠気（EDS）、むずむず脚症候群（RLS）、レム睡眠行動障害（RBD）、睡眠障害性呼吸（SDB）があり、その多くは薬物療法によって悪化する可能性があります。RBDは最初の運動症状の何年も前に始まる場合があります。症状の現れ方は人それぞれですが、PDに罹患しているほとんどの人は病気の進行のどこかの時点で概日リズムの変化を示します。[54] [55]
他の
PDは、黒色腫、脂漏性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、酒さなど、さまざまな皮膚疾患に関連しています。[56]脂漏性皮膚炎は、自律神経失調症を示す運動前症状として認識されており、PDが神経組織の変化だけでなく、神経系以外の組織異常によっても検出できることを実証しています。[57]
原因と危険因子
2024年現在、PDの根本的な原因は不明ですが[58]、主に遺伝的要因と環境的要因の相互作用によって影響を受けると考えられています。[59]それにもかかわらず、最も重要な危険因子は年齢であり、65歳以上の人の有病率は1％、85歳以上の人の有病率は約4.3％です。[60]遺伝的要素にはSNCA、LRRK2、PARK2などがあり、環境リスクには農薬や重金属への曝露が含まれます。[61]曝露因子のタイミングは、特定の段階の進行または重症度に影響を及ぼす可能性があります。[62] :46 ただし、カフェインとニコチンは神経保護特性を示すため、PDのリスクを低下させます。[63] [64]症例の約85％は散発的に発生し、家族歴はありません。[65]
遺伝的
PDは、狭義には遺伝性疾患とみなすことができ、遺伝率は民族によって22～40％と推定されている[59] 。 [66]診断された人の約15％に家族歴があり、そのうち5～10％は原因となるリスク遺伝子変異に起因する可能性があるが、これらの変異の1つを抱えていても病気につながるわけではない。[65]
2024年現在、78のゲノム座位にわたる約90の遺伝的リスク変異が特定されており、これらの遺伝的要因に関する詳細な知見を明らかにするために次世代シーケンシング（NGS）を用いた研究が行われています。[67]注目すべきリスク遺伝子には、常染色体優性遺伝のSNCA、[68] LRRK2、VPS35、常染色体劣性遺伝のPRKN、PINK1、DJ1などがあります。[59] LRRK2は、PDの全症例の1～2％と家族性症例の40％の原因であると推定されています。[69]さらに、ゴーシェ病に関連するGBA1遺伝子の変異は、PD症例の5～10％に見られます。[70]遺伝性PDのGBA1変異では、認知機能の低下がより一般的に見られます。[69]
SNCA遺伝子によってコードされるタンパク質であるα-シヌクレイン（aSyn）は、レビー小体凝集の主な原因であると考えられています。[71] ASynは、主要なDNA損傷修復シグナル伝達キナーゼであるATMセリン/スレオニンキナーゼを活性化し、[72]非相同末端結合DNA修復経路を活性化します。[72]
環境
この病気は前駆症状が10年に及ぶことが多いため、環境リスク要因と因果関係を特定することは困難です。 [62] : 46 最も注目すべき環境要因には、農薬への曝露と重金属との接触が含まれます。
特に、パラコート、ロテノン、ベノミル、マンコゼブなどの農薬への曝露は5例中1例の原因となっており[73]、 PDの発症との関連を示唆している。[62]例えば、グリホサートとMPTPの同時曝露によってリスクが増加する。[74]
有害な重金属には主にマンガン、鉄、鉛、水銀、[75] アルミニウム、カドミウムなどがある。一方、マグネシウムは神経保護作用を示す。[76]
その他の化合物としてはトリクロロエチレン[77]やMPTP [78]などがある。
他の
外傷性脳損傷も危険因子として強く関与している。[79]さらに、根本的な原因は不明であるものの、メラノーマがパーキンソン病と関連していることが報告されている。[80] 血中尿酸値が低いとリスクが上昇するが[81]、ヘリコバクター・ピロリ感染はL-DOPAを含む一部の薬剤の吸収を妨げる可能性がある。[82]
病態生理学
PD のある神経化学回路 (左) と PD のない神経化学回路 (右)
主な病理学的特徴は、基底核、より正確には黒質緻密部および部分的に線条体内のドーパミン放出ニューロンの細胞死であり、運動制御において中心的な役割を果たすドーパミン系の黒質線条体経路を阻害する。[83]
神経解剖学
基底核と他の脳領域を結ぶ経路は3つあり、直接経路、間接経路、超直接経路の3つです。これらはすべて皮質-基底核-視床-皮質ループの一部です。[84]
直接経路は大脳新皮質から線条体の被殻または尾状核に投射し、そこから黒質網様部（SNpr）と内淡蒼球（GPi）に抑制性GABA作動性シグナルを送ります。[84]この抑制により、視床の腹側外側核（VL）と腹側前核（VA）へのGABA作動性シグナルが減少し、それによって運動皮質への投射が促進されます。[85]
間接経路は線条体から外淡蒼球（GPe）に抑制を投射し、視床下核、網状部、内淡蒼球のGABA抑制を減少させる。この抑制の減少により、視床下核は内淡蒼球と網状部を興奮させ、それが今度は視床の活動を抑制し、運動皮質への興奮性信号を抑制する。[84]
ハイパーダイレクト経路は前頭葉から視床下核に投射する追加のグルタミン酸経路であり、急速な興奮性入力によって基底核の活動を調節する。[86]
線条体と他の基底核構造には、前述の経路を調節するD1およびD2受容体ニューロンが含まれています。その結果、これらのシステムにおけるドーパミン機能障害は、それぞれの構成要素（運動、眼球運動、連合、大脳辺縁系、眼窩前頭回路（それぞれ主要な投射領域にちなんで名付けられています））を混乱させ、運動、注意、学習に関連する症状を引き起こします。[87]
メカニズム
神経細胞死は多くのメカニズムと関連付けられており、最も顕著なものはα-シヌクレインのミスフォールディングと凝集、酸化ストレス、神経炎症、フェロトーシス、ミトコンドリア機能障害、腸内細菌叢異常である。[88]
α-シヌクレインとレビー小体
α-シヌクレイン（aSyn）は、シナプス小胞輸送、細胞内輸送、神経伝達物質放出に関与するタンパク質であり、パーキンソン病における黒質線条体ニューロン死の主な原因の1つと考えられている。過剰発現または誤って折り畳まれると、軸索終末部やその他のニューロン構造、特にその典型的な場所である細胞質、ミトコンドリア、核に凝集体を形成する可能性がある[89] 。これらの凝集体は最終的にレビー小体の形成につながる。オリゴマーとして知られるその前駆体は、淡色小体と呼ばれる最初の沈着物とともに、神経変性に直接的な役割を果たすと考えられている一方、レビー小体は病気の進行の間接的なマーカーとして機能すると考えられている。[90]
神経変性に関連する悪循環には、酸化ストレス、ミトコンドリア、神経免疫機能、特に炎症が関与しています。ドーパミンの正常な代謝が失敗する傾向があり、活性酸素種（ROS）レベルの上昇につながります。これは細胞毒性があり、脂質、タンパク質、DNA、特にミトコンドリアに細胞損傷を引き起こします。 [91]ミトコンドリアの損傷は、損傷関連分子パターン（DAMP）を介して神経炎症反応を引き起こし、神経メラニンの凝集を引き起こし、その結果、ミクログリアが活性化されてさらなる神経炎症を促進します。[92]
フェロプトーシスは、疾患進行におけるもう一つの重要なメカニズムとして示唆されている。これは、脂質過酸化物の高レベルによる細胞死を特徴とする。[93]
その他のメカニズムとしては、プロテアソーム系およびリソソーム系の機能不全、ミトコンドリア活性の低下などがある。[94]黒質への鉄の蓄積は、通常、タンパク質封入体と関連して観察される。これは酸化ストレス、タンパク質凝集、神経細胞死に関連している可能性があるが、そのメカニズムは不明である。[95]
神経免疫相互作用
神経免疫相互作用はPD病理に深く関わっている。PDと自己免疫疾患は遺伝的変異と分子経路を共有している。自己免疫疾患の中にはPD発症リスクを33%まで高めるものがある。[96]単球とCD4+ T細胞のタンパク質発現プロファイルに関連する自己免疫疾患はPDに関連している。ヘルペスウイルス感染は、おそらくウイルスタンパク質の分子模倣を介して、α-シヌクレインに対する自己免疫反応を引き起こす可能性がある。[97] α-シヌクレインとその凝集体であるレビー小体は、ミクログリアに結合することができる。ミクログリアは、インフラマソーム上のMHC受容体に結合するα-シヌクレインによって増殖し、過剰活性化され、 IL-1β、IFNγ、TNFαなどの炎症性サイトカインの放出を引き起こす可能性がある。 [98]
活性化ミクログリアはアストロサイトの活性化に影響を及ぼし、その神経保護表現型を神経毒性表現型に変換します。健康な脳のアストロサイトは、ニューロン接続を保護する役割を果たします。パーキンソン病では、アストロサイトは線条体のドーパミン作動性接続を保護できません。ミクログリアは、MHC-IおよびMHC-IIを介してT 細胞に抗原を提示します。このプロセスによって活性化された CD4+ T 細胞は、血液脳関門(BBB)を通過して、インターフェロン-γ (IFNγ)、TNFα、IL-1β などの炎症誘発性サイトカインをさらに放出できます。マスト細胞の脱顆粒とそれに続く炎症誘発性サイトカインの放出は、PD における BBB の崩壊に関係しています。PD に関係する別の免疫細胞は末梢単球で、PD 患者の黒質で発見されています。これらの単球は、さらなるドーパミン作動性接続の崩壊につながる可能性があります。さらに、パーキンソン病患者から分離された単球は、血管拡張を介して非パーキンソン病患者と比較して、PD関連タンパク質LRRK2の発現レベルが高い。[99]さらに、IL-6などの炎症性サイトカインの高レベルは、肝臓によるC反応性タンパク質の産生につながる可能性があり、これはPD患者によく見られる別のタンパク質であり、末梢炎症の増加につながる可能性がある。[100] [101]
末梢炎症は、PDに深く関与する身体部位である腸脳軸に影響を及ぼす可能性がある。PD患者は、運動障害が発生する何年も前から腸内細菌叢の変化や結腸の問題を抱えている。[100] [101] α-シヌクレインは腸で生成され、迷走神経を経由して脳幹に、そして黒質に移動する可能性がある。[過度の体重？ –議論が必要] [より良い情報源が必要] [102]
診断
医師による初期評価は、通常、病歴と神経学的検査に基づいて行われます。[103]医師は臨床診断基準を使用して運動症状（運動緩慢、安静時振戦など）を評価します。剖検で中脳にレビー小体が見つかった場合、通常、その人がパーキンソン病であったことの最終的な証拠と見なされます。時間の経過とともに病気の臨床経過はパーキンソン病から逸脱する可能性があり、診断の正確性を確認するために定期的に症状を再検討する必要があります。[103] [104]
パーキンソン症候群やそれに似た病気には、複数の原因が考えられます。脳卒中、特定の薬剤、毒素は「二次性パーキンソン症候群」を引き起こす可能性があり、診察時に評価する必要があります。[105] [104]進行性核上性麻痺や多系統萎縮症などのパーキンソンプラス症候群は、異なる治療と病気の進行を開始するには適切に考慮し、除外する必要があります（抗パーキンソン病薬は、パーキンソンプラス症候群の症状を制御するのに通常あまり効果がありません）。[103]進行速度が速い、早期の認知機能障害または姿勢の不安定性、最小限の振戦、または発症時の対称性は、PDそのものではなく、パーキンソンプラス疾患を示している可能性があります。[106]
医療機関は、特に病気の初期段階での診断プロセスを容易にし、標準化するために診断基準を作成しています。最も広く知られている基準は、英国のクイーンスクエア脳神経疾患バンクと米国の国立神経疾患・脳卒中研究所によるものです。クイーンスクエア脳バンクの基準では、動作の遅さ（運動緩慢）に加えて、固縮、安静時振戦、または姿勢の不安定性のいずれかが必要です。これらの症状の他の考えられる原因を除外する必要があります。最後に、発症または進展中に、片側発症、安静時振戦、時間とともに進行、運動症状の非対称性、レボドパに対する最低5年間の反応、最低10年間の臨床経過、およびレボドパの過剰摂取によって引き起こされるジスキネジアの出現、のうち3つ以上が支持症状である必要があります。[107] PDの疑いのある症例でレボドパが反応しない場合は、診断を再検討する必要があります。[69]電気化学的皮膚伝導度による発汗機能の評価は、自律神経失調症の診断に役立つ可能性がある。[108]
PD診断を剖検で確認すると、運動障害の専門家による初回診断の正確度は平均79.6%、フォローアップ検査で診断を精査した後の正確度は83.9%であることが判明した。主に非専門家による臨床診断を剖検で確認すると、平均正確度は73.8%である。全体として、PD診断の80.6%が正確であり、ブレインバンク基準を使用した診断の82.7%が正確である。[109]
イメージング
パーキンソン病患者のコンピュータ断層撮影（CT）スキャンは通常正常に見える。[110]磁気共鳴画像法は、特に少なくとも3Tの磁場強度での鉄感受性T2*および磁化率強調画像シーケンスを通じて、時間の経過とともに病気の診断においてより正確になってきており、どちらも背外側黒質の特徴的な「燕尾形」画像パターンの欠如を証明できる。[111]メタ分析では、このパターンの欠如は、この病気に対して非常に感度が高く特異度が高いことがわかった。 [112]メタ分析では、神経メラニンMRIはパーキンソン病患者と健常者を区別できることが判明した。[113] 拡散MRIは、パーキンソン病とパーキンソンプラス症候群、およびパーキンソン病の運動サブタイプを区別する可能性を示しているが、[114]その診断価値はまだ調査中である。[110] CTとMRIは、パーキンソン病の二次的原因となりうる他の疾患、最も一般的なものは脳炎と慢性虚血性障害、また頻度は低いが基底核 腫瘍や水頭症などの疾患を除外するために使用されます。[110]
基底核のドーパミントランスポーターの代謝活性は、陽電子放出断層撮影法と単一光子放出コンピュータ断層撮影法で直接測定できます。PDの臨床診断と高い一致を示しています。[115]基底核のドーパミン関連活性の低下は、薬剤誘発性パーキンソン病を除外するのに役立ちます。この所見は非特異的であり、PDとパーキンソン病プラス障害の両方で見られます。[110]米国では、DaTSCANはPDまたはパーキンソン症候群と本態性振戦を区別するためにのみFDA承認されています。[116]
ヨウ素123-メタヨードベンジルグアニジン心筋 シンチグラフィーは、パーキンソン病の診断を裏付ける心臓の筋肉の神経支配障害の位置を特定するのに役立ちます。[105]
鑑別診断
二次性パーキンソン病 – パーキンソン病の複数の原因は、注意深い病歴、身体検査、適切な画像診断によって区別することができます。[105] [117]他のパーキンソンプラス症候群は、同様の運動症状を示すことがありますが、さまざまな関連症状があります。これらの中には、シヌクレイン病もあります。レビー小体型認知症では、運動症状に先立って認知機能障害と幻覚が早期に発症します。一方、多系統萎縮症またはMSAでは、通常、自律神経機能障害（起立性調節障害など）が早期に発症し、自律神経優位、小脳症状優位、またはパーキンソン病優位の場合があります。[118]
その他のパーキンソンプラス症候群は、α-シヌクレインではなくタウに関係している。これらには、進行性核上性麻痺（PSP）と大脳皮質基底核症候群（CBS）が含まれる。PSPは主に、固縮、早期転倒、球麻痺症状、垂直視線制限を伴い、前頭側頭型認知症の症状と関連している可能性がある。CBSは、非対称性パーキンソン症候群、ジストニア、異肢、ミオクローヌスけいれんを伴う。[119]症状発現のタイムラインと関連症状は、同様の運動障害を特発性パーキンソン病と区別するのに役立ちます。[医学的引用が必要]
血管性パーキンソン症候群は、パーキンソン病の症状と血管イベント（脳卒中など）の所見が組み合わさった現象です。血管性パーキンソン症候群と特発性パーキンソン症候群は、ドーパミン経路の損傷が原因として類似しており、同様の症状を呈します。注意深いベッドサイド検査、病歴評価、画像診断によって鑑別が可能です。[120] [121]
パーキンソンプラス症候群 – パーキンソンプラス群には、大脳皮質基底核症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症など、複数の疾患が含まれると考えられる。鑑別診断は、注意深い病歴聴取と身体検査（特に特定の症状の連続的発症に焦点を当てる）、疾患の進行、治療への反応によって絞り込むことができる。[122] [117]主な症状：[123] [117]
- 皮質基底核症候群– レボドパ抵抗性、ミオクローヌス、ジストニア、皮質感覚喪失、失行、非流暢性失語症
- レビー小体型認知症- レボドパ抵抗性、運動症状に先行する認知優位性、認知症状の変動（この病気では幻覚がよく見られます）
- 本態性振戦– 一見パーキンソン病のように見えるが、重要な違いがある。本態性振戦では、行動によって振戦が悪化する（PDでは改善する）、PDでは他の症状がないのが一般的で、DatSCANは正常である。[117]
- 多系統萎縮症- レボドパ抵抗性、急速進行性、自律神経不全、喘鳴、バビンスキー徴候の存在、小脳失調、および特異的 MRI 所見
- 進行性核上性麻痺- レボドパ抵抗性、垂直視線制限、特異的MRI所見、早期の異なる姿勢障害
管理
研究が続けられているにもかかわらず、パーキンソン病の治療法はまだわかっていません。患者は通常、生活習慣の改善と理学療法を組み合わせた総合的なアプローチで管理されます。特定の薬剤も症状を緩和し、患者の生活の質を改善するために使用できます。パーキンソン病で使用される薬剤は、内因性ドーパミンレベルを増加させるか、患者の脳に対するドーパミンの効果を直接模倣することによって作用します。レボドパ（L-ドーパ）は運動症状に最も効果的であり、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（カルビドパやベンセラジドなど）と併用されることがよくあります。[124]その他の薬剤には、COMT阻害剤、ドーパミン作動薬、MAO-B阻害剤などがあります。患者の発症時の年齢と病気の段階は、前述の薬剤グループのどれが最も効果的かを判断するのに役立つことがよくあります。
Braak 分類では、パーキンソン病患者の病状の程度を、病気の初期、中期、後期の症状と相関する 6 つの段階に分類しています。[125]第一段階の治療は、症状のコントロールと薬の副作用の最適なトレードオフを目指します。たとえば、この段階では、合併症のリスクが顕著なため、レボドパの投与を延期して、MAO-B 阻害剤やドパミン作動薬などの他の薬剤を使用する場合があります。 [126]ただし、レボドパ関連のジスキネジアは、レボドパ治療期間よりも、病気の期間と重症度とより強く相関しています。[127]治療開始のリスクと利点を慎重に検討することは、患者の転帰を最適化するために重要です。パーキンソン病の中期では、患者の症状を軽減することが主な目的です。薬の過剰使用や突然の薬の中止は、速やかに管理する必要があります。[126]薬物療法が無効である場合、手術（脳深部刺激療法や高密度焦点式超音波療法[128]など）、起きている日の皮下アポモルフィン注入、および経腸ドーパポンプが有用である可能性がある。[129]パーキンソン病末期には、精神症状、特にうつ病、起立性低血圧、膀胱機能障害、および勃起不全に対する治療を含む、さまざまな治療を必要とする課題がある。[129]病気の最終段階では、患者の生活の質を向上させるために緩和ケアが提供される。 [130]
2020年のコクランレビューでは、認知トレーニングがパーキンソン病、認知症、軽度認知障害の患者に有益であるという確かな証拠は見つかりませんでした。[131]この調査結果は、7件の研究による確実性の低い証拠に基づいています。
パーキンソン病に伴う不安に対する標準的な治療法は存在しない。[132] [ページが必要]
医薬品
レボドパ
レボドパ（L -DOPA）は、通常、パーキンソン病の治療における第一選択薬であり、1980年代以降、最も広く使用されているPD治療薬です。[126] [133] PDの運動症状は、脳の基底核におけるドーパミン産生の減少の結果です。ドーパミンは血液脳関門を通過できないため、脳内の減少したドーパミンレベルを高める薬として服用することはできません。ドーパミンの前駆体であるレボドパは、脳に到達し、そこで容易にドーパミンに変換されます。レボドパを投与すると、PDの運動症状が一時的に軽減されます。
レボドパのわずか5～10%が血液脳関門を通過します。残りの大部分は体内のどこかでドーパミンに代謝され、吐き気、嘔吐、起立性低血圧などさまざまな副作用を引き起こします。[134] カルビドパとベンセラジドはドーパ脱炭酸酵素阻害剤で、血液脳関門を通過できず、脳外でレボドパがドーパミンに変換されるのを阻害し、副作用を軽減し、レボドパが脳内を通過しやすくします。これらの薬剤の1つは通常レボドパと一緒に服用され、同じ錠剤でレボドパと併用できます。[135]
レボドパの長期使用は、不随意運動（ジスキネジア）や薬の効果の変動などの合併症の発症と関連している。[126]変動が起こると、薬に対する反応が良くPD症状が軽減する段階（「オン状態」）と、薬に対する反応が悪くPD症状が増加する段階（「オフ状態」）を繰り返すことがある。[126] [136]レボドパの用量を減らすと、これらのレボドパ誘発性合併症のリスクと重症度を軽減できる可能性がある。[137]レボドパ関連のジスキネジアと変動を軽減するための以前の戦略は、「休薬期間」と呼ばれ、レボドパ薬をしばらく中止することだったが、[133]これは悪性症候群などの危険な副作用を引き起こす可能性があり、推奨されていない。[126] PD患者のほとんどは最終的にレボドパを必要とし、後にレボドパ誘発性の変動とジスキネジアを発症する。[126]ジスキネジアを含むレボドパの副作用は、病気に罹患している人々や時には医療従事者に誤って治療を遅らせる影響を与え、最適な結果が得られる可能性を低下させる可能性がある。[医学的引用が必要]
レボドパは経口、吸入、点滴の形で入手可能であり、経口レボドパ療法で「オフ」期間が長くなった時点で吸入レボドパを使用することができる。[138] [139]
固定用量配合剤 ホスカルビドパ/ホスレボドパ（Vyalev）は、カナダ[140] 、オーストラリア[141]、米国[142]で医療用として承認されています。[ 143]これは、芳香族アミノ酸脱炭酸阻害剤でカルビドパのプロドラッグであるホスカルビドパと、芳香族アミノ酸でレボドパのプロドラッグであるホスレボドパの固定用量配合剤です。[142]
COMT阻害剤
パーキンソン病の経過中、患者はレボドパを服用した後、次の服用の直前に症状が再発するウェアリングオフ現象を経験することがあります。[105]カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）は、レボドパが血液脳関門を通過する前に分解するタンパク質であり、COMT阻害剤はより多くのレボドパが通過できるようにします。[145]これらは通常、後期症状の管理に使用されますが、運動症状とともにウェアリングオフ現象を経験している場合は、レボドパ/カルビドパと併用することができます。[105] [133]
PDおよび投与終了時の運動機能変動を伴う成人の治療には、オピカポン、エンタカポン、トルカポンの3種類のCOMT阻害剤が使用されています。[105]トルカポンはこれまで使用可能でしたが、肝機能モニタリングを必要とする肝障害の合併症の可能性があるため、その有用性は限られています。[146] [105] [145] [123]エンタカポンとオピカポンは肝機能にほとんど変化を引き起こしません。[145] [147] [148]認可されたエンタカポン製剤には、エンタカポン単独、またはカルビドパおよびレボドパとの併用が含まれています。[149] [123] [150]オピカポンは1日1回投与のCOMT阻害剤です。[151] [105]
ドーパミン作動薬
脳内のドパミン受容体に結合するドパミン作動薬は、レボドパと同様の作用を有する。[126]これらは当初、レボドパの合併症（オンオフ変動およびジスキネジア）を経験する患者に対するレボドパの補完療法として使用されていたが、現在は主にPDの運動症状に対する第一選択療法として単独で使用され、レボドパ療法の開始を遅らせ、レボドパの合併症の発現を遅らせることを目的としている。[126] [152]ドパミン作動薬には、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、およびリスリドがある。
ドパミン作動薬はPDの運動症状の抑制にはレボドパほど効果的ではないが、治療開始後数年間はこれらの症状を管理するのに十分な効果を発揮する。 [ 153]ドパミン作動薬によるジスキネジアはPDの若年患者ではまれであるが、他の合併症とともに、発症年齢が高くなるにつれてより一般的になる。[153]そのため、若年発症PDの初期治療にはドパミン作動薬が好まれ、高齢発症PDにはレボドパが好まれる。[153]
ドパミン作動薬は、眠気、幻覚、不眠、吐き気、便秘などの副作用を引き起こす。[126] [133]副作用は臨床的に有効な最小用量でも現れるため、医師は別の薬を探す必要がある。[126]作動薬は、他の抗パーキンソン病薬よりも衝動制御障害（性行為、食事、ギャンブル、買い物の増加など）との関連が強い。[154] [133]
ドパミン作動薬であるアポモルヒネは、パーキンソン病後期のオフ期間とジスキネジアを軽減するために使用できる。[126]アポモルヒネは、間欠注射または持続皮下注入によってのみ投与される。[126]混乱や幻覚などの二次的影響がよく見られるため、アポモルヒネ治療を受けている人は注意深く監視する必要がある。[126]皮膚パッチで投与される2種類のドパミン作動薬（リスリドとロチゴチン）は、初期段階の患者に有効であり、進行した状態の患者のオフ状態をコントロールするためにも役立つ可能性がある。[155] [ページが必要]麦角由来のドパミン作動薬（ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド）は心臓線維症のリスクが高いため、レボドパの補助療法としてのみ検討すべきである。[133]
MAO-B阻害剤
MAO-B 阻害剤（サフィナミド、セレギリン、ラサギリン）は、ドーパミンを分解する酵素であるモノアミン酸化酵素 Bの活性を阻害することで、基底核のドーパミン量を増加させます。 [126]これらは、単独療法として使用すると運動症状の緩和に役立つことがわかっています。レボドパと併用すると、オフフェーズの時間が短縮されます。[156] [133]セレギリンは、レボドパの開始を遅らせることが示されており、神経保護作用があり、病気の進行を遅らせる可能性があることを示唆しています。[157]初期の研究では、セレギリンをレボドパと併用すると死亡リスクが上昇することが示されましたが、これは否定されています。[158]
一般的な副作用は、吐き気、めまい、不眠症、眠気、および（セレギリンとラサギリンの場合）起立性低血圧です。[157] [105] MAO-Bはセロトニンを増加させ、セロトニン症候群と呼ばれる潜在的に危険な状態を引き起こすことが知られています。[157]
その他の薬物
パーキンソン病の非運動症状の治療は十分に研究されておらず、多くの薬剤が適応外使用されている。[69]アマンタジンなどの薬剤は運動症状の治療に有効である可能性があるが、使用の根拠は不足している。[126] [159]抗コリン薬はジスキネジアや運動機能の変動には使用すべきではないが、よだれに対しては局所的に使用することを検討してもよい。[133]運動機能に関連する症状以外にも、多様な症状が薬剤で治療できる。[160]例としては、精神病に対するクエチアピンやクロザピン、認知症に対するコリンエステラーゼ阻害剤（リバスチグミンなど）やメマンチン、日中の過度の眠気に対するモダフィニルの使用が挙げられる。[160] [161] [133] [162] 2016年、ピマバンセリンがパーキンソン病の精神病の管理に承認された。[163]ドキセピンとラサグリンはパーキンソン病の身体的疲労を軽減する可能性がある。[164]フルドロコルチゾン、ミドドリン、ドロキシドパは、自律神経機能障害に関連する起立性低血圧に適応外で使用されることが多い。[69]舌下アトロピンまたはボツリヌス毒素注射は、よだれ症に適応外で使用されることがある。SSRI 、SNRI、認知行動療法はパーキンソン病に関連するうつ病によく使用されるが、 SSRIまたはSNRI抗うつ薬にはセロトニン症候群のリスクがある。 [69]
手術
運動症状を手術で治療することは、かつては一般的な治療法であったが、レボドパの発見により手術の数は減少した。[165]研究によって外科手術技術が大きく進歩したため、薬物療法では不十分な進行期PD患者にも手術を行うことができるようになった。[165] PDの手術は、病変手術と深部脳刺激療法（DBS）の2つの主なグループに分けられる。DBSまたは病変の標的領域には、視床、淡蒼球、または視床下核が含まれる。[165] DBSでは、脳の特定の部分に電気インパルスを送る神経刺激装置と呼ばれる医療機器を移植する。DBSは、薬物療法で運動変動や振戦が十分にコントロールできないPD患者、または重度の神経精神医学的問題がなく薬物療法に耐えられない患者に推奨される。[166]例えば、淡蒼球切除術では、ジスキネジアを抑制するために淡蒼球を外科的に破壊します。[165]
パーキンソン病では、脳の4つの領域が神経刺激装置で治療されている。[167]これらは、淡蒼球内核、視床、視床下核、および脚橋核である。淡蒼球内核のDBSは運動機能を改善し、視床DBSは振戦を改善しますが、運動緩慢または固縮にはほとんど影響しません。うつ病または神経認知障害の病歴がある場合は、通常、視床下核のDBSは避けられます。視床下核のDBSは、投薬量の減少に関連しています。脚橋核DBSは現在、実験段階にあります。一般的に、DBSは運動スコア評価の30～60％の改善に関連しています。[167]
リハビリテーション
パーキンソン病患者には運動プログラムが推奨されており、その有効性に関する予備的な証拠がある。[168] [169]理学療法の有無にかかわらず定期的な運動は、可動性、柔軟性、筋力、歩行速度、および生活の質を維持および改善するのに有益である可能性がある。[170]運動プログラムを理学療法士の監督下で実施すると、自宅で自己監督する運動プログラムと比較して、運動症状、精神的および感情的機能、日常生活活動、および生活の質がより改善される。[171]臨床運動は、パーキンソン病患者の全体的な健康をターゲットとした効果的な介入であり、運動機能とうつ病の改善が起こる可能性がある。[172]有酸素運動、心身トレーニング、および抵抗トレーニングは、パーキンソン病のうつ病または不安様症状の緩和に有益である可能性がある。[173]
硬直を経験している人々の柔軟性と可動域を改善するには、穏やかなロッキングなどの全身リラクゼーション技術が過度の筋肉の緊張を軽減することがわかっています。リラクゼーションを促進する他の効果的な技術には、四肢と体幹のゆっくりとした回転運動、リズミカルな開始、横隔膜呼吸、瞑想技術などがあります。[174]歩行と、運動低下、すり足、腕の振りの減少など、この病気に関連する課題に対処することに関しては、理学療法士は機能的可動性と安全性を改善するためのさまざまな戦略を持っています。リハビリテーションプログラム中の歩行に関する関心領域は、歩行速度、支持基底、歩幅、体幹と腕の振りの動きの改善に焦点を当てています。戦略には、補助器具の使用（ポールウォーキングとトレッドミルウォーキング）、言語によるキュー（手動、視覚、聴覚）、エクササイズ（行進とPNFパターン）、環境の変更（表面、入力、オープン対クローズド）が含まれます。[175]筋力強化運動は、軽度から中等度のパーキンソン病に伴う一次性筋力低下および不活動性に関連する筋力低下のある人の筋力と運動機能の改善を示しているが、筋力と薬剤の服用時間の間に相互作用があることが報告されている。したがって、パーキンソン病患者は、可能であれば薬剤の服用後45分から1時間後に運動を行うべきである。[176]深横隔膜呼吸運動は、進行したパーキンソン病における前屈姿勢および呼吸機能障害によって低下した胸壁可動性と肺活量を改善するのに有益である可能性がある。[177]運動は便秘を改善する可能性がある。[178]運動がパーキンソン病の身体的疲労を軽減するかどうかは不明である。[164]
筋力トレーニング運動は、手動パテを使った運動後に手の器用さを向上させることが示されています。手の器用さと筋力の両方の向上は、パーキンソン病患者に好ましい影響を与え、物をつかむ必要がある日常の活動における自立性の向上を促進する可能性があります。[179]
研究は少なく、質も低いものの、言語や運動の問題はリハビリテーションによって改善する可能性があるという証拠もある。[180] [170]
リー・シルバーマン音声治療（ LSVT ）は、パーキンソン病に伴う言語障害に対する最も広く行われている治療法の1つです。 [180] [181]言語療法、特にLSVTは発話を改善する可能性があります。[180] 作業療法（OT）は、病気の人々が日常生活活動の大部分に参加できるようにすることで、健康と生活の質を向上させることを目的としています。[180] OTの有効性に関する研究はほとんど行われておらず、その質は低いですが、治療期間中に運動能力と生活の質が改善する可能性があることを示唆する研究がいくつかあります。[180] [182]
緩和ケア
緩和ケアの目的は、病気の症状やストレスを和らげることで、患者と家族の生活の質を向上させることです。[183] パーキンソン病は治癒不可能な病気であるため、治療は症状の悪化を遅らせ、生活の質を向上させることに重点を置いており、緩和ケアとなっています。[184]
緩和ケアは病気の経過の後半ではなく、より早い段階で行われるべきである。[185] [186]緩和ケアの専門家は、身体症状、機能や仕事の喪失、うつ病、恐怖、実存的不安などの感情的要因の支援を行うことができる。[185] [186] [187]
緩和ケアは、患者と家族の両方に感情的なサポートを提供するとともに、ケアの目標にも取り組みます。PD患者は病気が進行するにつれて、栄養チューブ、非侵襲性人工呼吸器または気管切開の希望、心肺蘇生の希望または反対、ホスピスケアをいつ利用するかなど、難しい決断を迫られることがあります。 [184]緩和ケアチームのメンバーは、PD患者がこれらの複雑で感情的なトピックについて質問に答え、アドバイスすることで、価値観に基づいた決断を下せるよう支援することができます。[186] [188]
消化過程を制御する筋肉や神経はパーキンソン病の影響を受ける可能性があり、便秘や胃不全麻痺（胃内容物の排出が遅れる）を引き起こす可能性があります。[178]定期的な栄養評価に基づいたバランスの取れた食事が推奨され、体重の減少や増加を避け、胃腸機能障害の影響を最小限に抑えるように設計する必要があります。[178]病気が進行すると、嚥下障害（嚥下障害）が現れることがあります。液体摂取時に増粘剤を使用し、食事時に直立姿勢を保つことが役立つ場合があります。どちらの対策も窒息のリスクを軽減します。胃瘻を使用して、食物を直接胃に送り込むことができます。[178]
レボドパとタンパク質は、腸管および血液脳関門で同じ輸送システムを使用するため、アクセスが競合します。[178]これらを一緒に服用すると、薬の有効性が低下します。[178]したがって、レボドパを導入する場合は、バランスの取れた地中海式ダイエットを優先し、過剰なタンパク質摂取は推奨されません。進行期には、同様の理由から、パンやパスタなどの低タンパク質製品の追加摂取が推奨されます。[178]タンパク質との相互作用を最小限に抑えるため、レボドパは食事の30分前に服用する必要があります。[178]同時に、PDのレジメンでは、朝食と昼食中のタンパク質を制限し、夕方のタンパク質摂取を許可しています。[178]
予後
パーキンソン病は多様な病因を持つ不均一な疾患であるため、予後予測は困難であり、予後は非常に多様である。[189] [191]平均すると、パーキンソン病患者の平均余命は短くなり、発症年齢が若いほど平均余命の減少が大きくなります。[192] PDのサブタイプの分類は議論の余地がありますが、2017年のパーキンソン病進行マーカーイニシアチブ研究では、重症度が増し、進行が速い3つの広範なスコアリング可能なサブタイプ、すなわち軽度運動優位型、中等度、びまん性悪性型が特定されました。診断後の平均生存年数は20.2、13.1、8.1でした。[189]
パーキンソン病患者の約30％が認知症を発症し、高齢患者では重度のパーキンソン病患者の12倍の確率で発症します。[193]振戦優位型パーキンソン病患者では認知症が発生する可能性は低くなります。[194]パーキンソン病認知症は、パーキンソン病患者とその介護者の生活の質の低下、死亡率の上昇、および老人ホームでの介護が必要になる可能性の上昇と関連しています。[195]
パーキンソン病患者の転倒発生率は約45～68%で、健常者の3倍であり、転倒の半数は重篤な二次傷害を負う。転倒は罹患率と死亡率を高める。[196]パーキンソン病患者の約90%は運動低下性構音障害を発症し、これは病気の進行とともに悪化し、コミュニケーションを妨げる可能性がある。[197]さらに、パーキンソン病患者の80%以上が嚥下障害を発症し、その結果胃液や口腔咽頭分泌物を吸入すると誤嚥性肺炎を引き起こす可能性がある。[198]誤嚥性肺炎はパーキンソン病患者の死亡の70%の原因となっている。[199]
疫学
2024年現在、パーキンソン病は2番目に多い神経変性疾患であり、症例数全体で最も急速に増加しています。[200] [201] 2023年現在、世界の有病率は1000人あたり1.51人と推定されています。[202]男性の方が約40％多く見られますが、[203]年齢がパーキンソン病の主な原因です。[204]その結果、世界の平均寿命が延びるにつれて、パーキンソン病の有病率も上昇し、1990年から2016年の間に症例数が74％増加すると推定されています。[205]患者総数は2040年までに1,200万人を超えると予測されています。[206]これをパンデミックと呼ぶ人もいます。[205]
この増加は、平均寿命の延長、工業化の進展、喫煙の減少など、いくつかの世界的な要因によるものと考えられる。[205]少数の症例では遺伝が唯一の要因であるが、パーキンソン病のほとんどの症例は遺伝子と環境の相互作用の結果である可能性が高い。双子の一致研究では、パーキンソン病の遺伝率はわずか30％であることが判明している。[ 203]複数の遺伝的要因と環境的要因の影響は、疫学的取り組みを複雑にする。[207]
ヨーロッパや北米に比べて、アフリカ、特にサハラ以南のアフリカではパーキンソン病の有病率は低いが、ラテンアメリカでは同程度である。[208] 2030年までに中国が世界のパーキンソン病患者数のほぼ半数を占めると予測されているが、[209]アジアでの有病率の推定値はさまざまである。[208]これらの地理的差異の潜在的な説明としては、遺伝的変異、環境要因、医療へのアクセス、平均寿命などが挙げられる。[208] PDの発生率と有病率は人種や民族によって異なる可能性があるが、ケア、診断、研究への参加における大きな格差が一般化を制限し、矛盾する結果につながる。[208] [207]米国内では、中西部と南部、およびカリフォルニア、フロリダ、ペンシルベニア、テキサスの農業地域でPDの発生率が高いことが確認されており、総称して「PDベルト」と呼ばれている。[210]田舎暮らしとパーキンソン病の関連性は、除草剤、殺虫剤、産業廃棄物などの環境要因によって引き起こされるのではないかと仮説が立てられている。[210] [211]
歴史
1877年、ジャン＝マルタン・シャルコー（左）は、この病気を初めて包括的に説明したジェームズ・パーキンソンにちなんでこの病気に名前を付けました。患者のピエール・D（右）は、ウィリアム・ガワーズによる広く配布されたパーキンソン病のイラストのモデルとなりました。 [212]
1817年、イギリスの医師ジェームズ・パーキンソンは、その著書『振戦麻痺に関する論文』の中で、神経症候群としてのこの病気の完全な医学的記述を初めて発表した。[213] [214]彼は、ロンドンのホクストン・スクエア近くの路上で観察した3例を含む6例の臨床例を発表した。[215]パーキンソンは、震え、姿勢の不安定性、および「麻痺」（固縮または運動緩慢と区別がつかない）という3つの主要な症状を説明し、この病気は脊髄の外傷によって引き起こされたと推測した。[216] [217]
1861年まで「振戦麻痺」に関する議論や調査はほとんど行われていなかったが、神経学の父とされるフランス人ジャン＝マルタン・シャルコーがパーキンソン病の説明を広げ、運動緩慢を4つの主症状の1つに加えた。[216] [215] [217] 1877年、シャルコーは「振戦麻痺」が示唆する振戦をすべての患者が示すわけではないことから、パーキンソン病にちなんでこの病気の名前を改名した。[215] [217]その後、パーキンソン病の理解に早期の進歩をもたらした神経学者には、アルマン・トルソー、ウィリアム・ガワーズ、サミュエル・キニエ・ウィルソン、ヴィルヘルム・エルブがいる。[218]
パーキンソンはPDを初めて詳細に説明したとされることが多いが、それ以前の多くの文献でもこの病気の臨床徴候の一部に言及している。[219]パーキンソン自身もその論文の中で、ガレノス、ウィリアム・カレン、ヨハン・ユンカーらによる部分的な記述を認めている。[217]可能性のある、それ以前の不完全な記述としては、第19王朝時代のエジプトのパピルス、アーユルヴェーダの文献『チャラカ・サンヒター』、伝道の書12章3節、レオナルド・ダ・ヴィンチによる振戦についての議論などがある。[217] [220]複数の伝統的な中国医学の文献にPDへの言及がある可能性があり、黄帝内経（紀元前 425～221年頃）では、振戦、硬直、凝視、前かがみの姿勢などの症状を伴う病気について議論されている。[220] 2009年、パーキンソン病の約120年前の1690年にフェレンツ・パーパイ・パリスが書いたハンガリーの医学書「Pax corporis」に、パーキンソン病の体系的な説明が見つかりました。パリスは4つの基本徴候すべてを正しく説明していましたが、ハンガリー語でしか出版されておらず、広く配布されていませんでした。[221] [222]
1912年、フレデリック・レビーは、影響を受けた脳内の微小な粒子について記述し、後にレビー小体と名付けられました。[223] 1919年、コンスタンチン・トレチャコフは、黒質が主に影響を受ける脳構造であると報告し、1938年にロルフ・ハスラーによって裏付けられました。[224]ドーパミンシグナル伝達の根本的な変化は、1950年代に主にアルヴィド・カールソンとオレフ・ホルニキエヴィッチによって特定されました。 [225] 1997年、ポリメロプロスとNIHの同僚はPDの最初の遺伝子[68] SNCAを発見しました。これはα-シヌクレインをコード化します。α-シヌクレインがレビー小体の主成分であることは、スピランティーニ、トロヤノフスキー、ゲーデルトらによって発見されました。[226]レボドパが使用されるまでは抗コリン薬と手術が唯一の治療法であったが、[227] [228]レボドパは1911年にカジミール・ファンクによって初めて合成されたものの、 [229] 1967年まで臨床使用には至らなかった。[230] 1980年代後半には、フランスのグルノーブルでアリム・ルイ・ベナビッドらが導入した深部脳刺激法が新たな治療法として登場した。[231]
社会と文化
社会的影響
パーキンソン病患者の中には、表情が不明瞭であったり、感情の表情を抑制したり他人の表情を認識したりすることが困難であったりすることが、社会的な幸福に影響を及ぼす場合があります。[232]病状が進行するにつれて、振戦、その他の運動症状、コミュニケーションの困難、または移動の問題により社会との関わりが妨げられ、パーキンソン病患者は孤立感を覚えることがあります。[233]震え、幻覚、ろれつが回らない、バランスを崩すなどのパーキンソン病の症状に対する一般の認識や認知度が一部の国では低く、偏見につながる可能性があります。[233]
料金
PDの社会的なコストは高く、2007年には直接コストの最大の割合は入院治療と老人ホームによるものであり、薬物治療による割合は大幅に低かった。[234]生産性の低下と介護者の負担により、間接コストは高くなっている。[234]経済的コストに加えて、PDは患者と介護者の生活の質を低下させる。[234]
2017年のデータに基づく研究では、米国のPDの経済的負担は519億ドルと推定されており、これには直接的な医療費254億ドル、間接的および非医療費265億ドルが含まれています。予測される経済的負担の合計は2037年までに790億ドルを超えます。これらの調査結果は、PDの発症率を減らし、病気の進行を遅らせ、症状の負担を軽減するための介入の必要性を浮き彫りにし、PDの将来の経済的負担を軽減する可能性があります。[235]
アドボカシー
ジェームズ・パーキンソンの誕生日である4月11日は世界パーキンソン病デーに指定されている。[236] 2005年に国際機関は、この病気のシンボルとして赤いチューリップを選んだ。これは、1981年にオランダの園芸家によって登録された「ジェームズ・パーキンソン」チューリップの品種を表している。 [237]
支援団体としては、1982年以来1億8000万ドル以上の医療、研究、支援サービスを提供してきた全米パーキンソン病財団[238] 、1957年にウィリアム・ブラックによって設立されて以来、研究に1億1500万ドル以上、教育および支援プログラムに5000万ドル近くを分配してきたパーキンソン病財団[239] 、 [240]、1961年に設立された米国パーキンソン病協会[241]、1992年に設立された欧州パーキンソン病協会[242]などがある。
注目すべき事例
21世紀には、著名人がパーキンソン病と診断されたことで、この病気に対する一般の理解が深まりました。[243]俳優のマイケル・J・フォックスは29歳でパーキンソン病と診断され、[244]自身の診断結果を利用してこの病気の認知度を高めました。[245]この病気の影響を示すために、フォックスは薬を服用せずにテレビの役に出演し、米国議会でも薬を服用せずに演じました。[246] 2000年に彼が設立した マイケル・J・フォックス財団は、パーキンソン病の研究のために20億ドル以上を集めました。[247]
ボクサーのモハメド・アリは38歳の時にパーキンソン病の兆候を示したが、42歳になるまで診断されず、「世界で最も有名なパーキンソン病患者」と呼ばれた。[248]彼がパーキンソン病を患っていたのか、ボクシングに関連したパーキンソン症候群を患っていたのかは未解決である。[249] [250]自転車競技者でオリンピックメダリストのデイビス・フィニーは40歳でパーキンソン病と診断され、 2004年にデイビス・フィニー財団を設立してパーキンソン病の研究を支援した。[251] [252]
歴史上の人物の中にはパーキンソン病を患っていたとされる人物が数人いるが、その原因は勤勉さと柔軟性のなさといういわゆる「パーキンソン病的性格」にあるとされることが多い。[253] [254 ]例えば、イギリスの哲学者トーマス・ホッブズは「振戦麻痺」と診断されたが、これはパーキンソン病によるものと考えられているが、リヴァイアサンなどの作品を書き続けた。[255] [256 ] [ 257] アドルフ・ヒトラーはパーキンソン病を患っていたと広く信じられており、その症状が彼の意思決定に影響を与えた可能性がある。[258] [259] [260] 毛沢東もこの病気で亡くなったと伝えられている。[261]
臨床研究
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2022年現在[アップデート]、パーキンソン病に対する疾患修飾薬（原因や損傷を標的とする薬）は承認されていないため、これがパーキンソン病研究の主な焦点となっています。[262] [263]活発な研究の方向性としては、この病気の新しい動物モデルの探索や、遺伝子治療、幹細胞移植、神経保護剤の潜在的な有用性の研究などがあります。[264]早期診断を支援するために、この病気の前駆 バイオマーカーを特定するための研究基準が確立されています。[265]
遺伝子治療
遺伝子治療では、通常、非感染性ウイルス[266]を使用して遺伝物質を脳の一部に送り込む。アプローチには、損傷を防ぐための成長因子 (ニュールツリン– GDNFファミリー成長因子) や、グルタミン酸脱炭酸酵素 ( GAD – GABA を生成する酵素)、チロシン水酸化酵素 (L-DOPA を生成する酵素)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT はレボドパを 3-O-メチルドパに代謝する) などの酵素の発現が含まれる。安全性に関する懸念は報告されていないが、これらのアプローチは第 2 相臨床試験で大部分が失敗している。[264] GAD の投与は 2011 年の第 2 相試験で有望であることが示されたが、運動機能の改善には効果的であったものの、DBS より劣っていた。同じコホートの追跡調査では、持続的な改善が示唆されている。[267]
神経保護治療
ヒトの免疫系を活性化させてα-シヌクレインを破壊するワクチンPD01Aが臨床試験に入り、2020年の第1相報告書では安全性と忍容性が示唆された。[ 268 ] [269] 2018年には、抗体PRX002/RG7935が第I相試験で予備的な安全性の証拠を示し、第II相試験への継続を支持した。[270]
細胞ベースの治療法
アルゴンヌ国立研究所の研究者らは、パーキンソン病やその他の疾患の治療に使用するための人工多能性幹細胞（iPSC）を研究している。右の写真は、ドーパミン作動性ニューロンに分化した人工多能性幹細胞の活動電位である。
他の神経変性疾患とは対照的に、パーキンソン病の症状の多くは、中脳ドーパミン作動性（DA）ニューロンという単一の細胞タイプの喪失に起因すると考えられる。したがって、DAニューロンの再生は有望な治療法である。[271]初期の研究のほとんどは、胎児の脳組織からDAニューロン前駆細胞を生成することを目指していたが、[272] 多能性幹細胞、特に人工多能性幹細胞（iPSC）がますます人気の組織源となっている。[273] [274]
胎児由来およびiPSC由来のDAニューロンは、臨床試験で患者に移植されている。[275] [276] : 1926 一部の患者では改善が見られるものの、結果は非常に多様である。移植組織による過剰なドーパミン放出から生じるジスキネジアなどの副作用も観察されている。[277] [278]
製薬
アデノシン受容体（特にA 2A ）拮抗薬はパーキンソン病の治療薬として研究されてきた。[279]これらのうち、イストラデフィリンは最も成功した薬剤として浮上し、2019年に米国で医療用として承認された。 [280]これはレボドパ/カルビドパ療法への追加治療として承認されている。[280] LRRK2キナーゼ阻害剤も注目されている。[281]
病態生理学
注釈と参考文献
注記
- ^ 反復性転倒、車椅子依存、認知症、施設入所の発症と定義される。[189]
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