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レビー小体は、パーキンソン病、レビー小体型認知症（パーキンソン病認知症およびレビー小体型認知症（DLB））、および多系統萎縮症などの他のいくつかの疾患で影響を受けるニューロン内に形成される封入体（タンパク質の異常な凝集体）です。[ 1 ]レビー小体の特徴的なタンパク質成分はα-シヌクレイン（α-シヌクレイン）であり、これが凝集してニューロン細胞体内にレビー小体を形成し、ニューロン突起（軸索または樹状突起）にレビー神経突起を形成します。一部の疾患では、α-シヌクレインはグリア細胞内にも凝集し、「グリア細胞質内封入体」と呼ばれます。レビー小体、レビー神経突起、およびグリア細胞質内封入体を含む疾患はまとめて「シヌクレイン病」と呼ばれます。 [ 2 ]
レビー小体は、神経細胞の細胞質内に球状の塊として現れ、核やニューロメラニンなどの他の細胞成分を押し出すことがあります。[ 3 ] 1 つの神経細胞には、1 個以上のレビー小体が含まれている場合があります。[ 4 ] レビー小体には、古典型（脳幹型）と皮質型の 2 つの主要な種類があります。 [ 5 ]古典型レビー小体は、黒質や青斑核などの脳幹の色素性神経細胞に最も多く見られますが、色素性神経細胞に限定されるわけではありません。直径 8～30マイクロメートルの強い好酸性構造で、光学顕微鏡で観察すると、淡い殻に囲まれた高密度のコアで構成されていることがわかります。[ 5 ]電子顕微鏡分析では、コアは、放射状のフィラメントの拡散したコロナに囲まれた、不規則なフィラメントとさまざまな粒子のコンパクトな塊で構成されていることがわかりました。[ 4 ] [ 3 ] 対照的に、皮質型レビー小体はより小さく、わずかに好酸性を示すだけで、放射状フィラメントを伴う周囲のハローがない。[ 5 ] [ 6 ]皮質型レビー小体は、皮質の複数の領域と扁桃体に存在する。[ 5 ]皮質レビー小体はレビー小体型認知症の特徴的な所見であるが、行動型前頭側頭型認知症や皮質基底核変性症に特徴的なバルーン状ニューロン[ 7 ]、および他のタウオパチーの患者にも見られることがある。[ 8 ]
後にレビー小体として知られるようになった構造は、1902年にG. Marinescoによって黒質のニューロンで初めて記述されました。 [ 5 ] 1910年、Fritz Heinrich Lewyはベルリンで博士号取得のために研究していました。[ 9 ]彼はMarinescoによって記述されたものと同様のニューロンの異常に気づき、Gonzalo Rodríguez Laforaによる以前の発見と比較しました。[ 10 ] 1913年、Laforaは別の症例を記述し、その発見者としてLewyに功績を帰し、それらをcuerpos intracellulares de Lewy（細胞内レビー小体）と名付けました。[ 10 ] Konstantin Nikolaevich Trétiakoffは1919年に封入体を特徴づけ、それらをcorps de Lewyと呼び、その命名者として知られています。[ 10 ] 1923年、レヴィは自身の研究結果を『筋緊張と運動の研究。振戦麻痺の臨床、生理学、病理学、および病因に関する体系的調査を含む』という本に発表した。[ 11 ]エリアス・エンゲルハルトは、ラフォラがトレティアコフより6年前に封入体に名前を付けたため、ラフォラにその名が冠されるべきだと主張している。[ 10 ]それにもかかわらず、「レヴィ小体」という用語を造語した主要人物として認められているのはトレティアコフである。[ 10 ]
レビー博士は、1906年にアロイス・アルツハイマーが認知症が脳内の特定の変化（プラークと神経原線維変化として知られる）と関連していることを発見したことがきっかけで神経学の研究に興味を持つようになったと言われています。報告された3番目のアルツハイマー病の症例では、レビー小体病と一致する組織学的変化が見られました。 [ 12 ]レビー小体は多くの疾患で存在することが現在では知られています。 [ 3 ]例えば、レビー病理は、アルツハイマー病のプラークと神経原線維変化とともに脳内に共存することがあります。[ 13 ]レビー小体は、神経学的に正常な高齢者にも、通常は少数ながら存在します（「偶発性レビー小体病」と呼ばれる所見）。[ 14 ]これらの症例における病理の意義は不明ですが、レビー小体病の初期段階である可能性があります。[ 14 ]
レビー小体は、特徴的なタンパク質であるα-シヌクレインと、ユビキチン[ 16 ] 、神経フィラメントタンパク質、αBクリスタリンなどの他のタンパク質から構成されています。14-3-3と呼ばれる特定のタンパク質ファミリーが、皮質レビー小体と古典的レビー小体の両方の形成に関与しているという証拠があります[ 17 ]。タウタンパク質も存在する可能性があり、レビー小体は神経原線維変化に囲まれている場合もあります[ 18 ] [ 19 ]。レビー小体と神経原線維変化は、特に扁桃体では、同じニューロンに共存することがあります[ 20 ]。タンパク質に加えて、レビー小体は脂質も豊富で、おそらく膜断片などの細胞成分由来です[ 21 ] 。
α-シヌクレインは、非相同末端結合のプロセスによるDNA二本鎖切断（DSB）の修復を含むDNA修復プロセスを調節します[ 22 ]。α-シヌクレインの修復機能は、レビー小体を有するニューロンでは大幅に低下しているようで、この低下が細胞死を引き起こす可能性があります。遺伝子変異が、その修復機能の損傷の原因です。[ 23 ]特に、α-シヌクレインをコードする遺伝子の1つの変異は、パーキンソン病の家族から受け継がれていることがわかりました。[ 23 ]さらに、レビー小体型認知症患者の脳から回収されたレビー小体には、変異によって短縮されたα-シヌクレインタンパク質が含まれていることがわかりました。[ 23 ]
レビー小体は細胞内でのアグレソーム反応を表していると考えられている。 [ 24 ]レビー型病理に関連する疾患を含め、多くの疾患はミスフォールドタンパク質の凝集によって引き起こされる。 [ 25 ]凝集は、ユビキチン-プロテアソーム経路で大量のミスフォールドタンパク質がアグレソームに組み込まれたときに起こると考えられている。[ 25 ]レビー小体にはユビキチン-プロテアソーム経路で処理されるユビキチン化タンパク質が含まれているため、分解経路がミスフォールドタンパク質で圧倒されたときに形成される可能性がある。[ 25 ]したがって、アグレソームはレビー小体形成の初期段階である可能性がある。
α-シヌクレインの凝集は、他の多くの疾患関連タンパク質と同様に、プリオン様シード機構によって引き起こされると考えられている。 [ 26 ]この仮説によれば、正常に産生されたα-シヌクレインは、ミスフォールドしたα-シヌクレインとの接触によってミスフォールドを誘導され、その結果、神経系の細胞間でレビー小体とレビー神経突起が増殖・拡散する。
レビー神経突起は、病変ニューロンの異常な神経突起であり、顆粒状物質とレビー小体に見られるものと同様の異常なα-シヌクレイン線維を含んでいます。[ 28 ]レビー小体と同様に、レビー神経突起は、レビー小体型認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症などのα-シヌクレイン病の特徴であり、 [ 29 ]多くの脳領域で発生します。海馬形成では、レビー神経突起はCA2-CA3セクターの選択的損傷と強く関連しており、これはレビー小体病とアルツハイマー病を区別する特徴です。[ 5 ]