鑑別診断

鑑別診断の統計的根拠はベイズの定理です。例えるなら、サイコロが止まった場合、結果は100%確実ですが、そもそもその結果が生じた確率（以下、WHOIFPと略記）は依然として1/6です。同様に、ある症状や状態が個人に最初に生じた確率（WHOIFPI）は、その症状や状態が個人に生じた確率とは異なります。なぜなら、症状や状態は個人に100%確実に生じているからです。しかし、各症状の寄与確率の割合は、相対的に同じであると仮定されます。

${\displaystyle {\begin{aligned}&{\frac {\Pr({\text{症状は個人の状態によって引き起こされる}})}{\Pr({\text{症状は個人で発生した}})}}={\frac {\Pr({\text{症状によるWHOIFPIの症状}})}{\Pr({\text{WHOIFPIの症状}})}}\end{aligned}}}$

どこ：

• Pr(症状が個人の状態によって引き起こされる) は、症状が個人の状態によって引き起こされる確率です。特に指定のない状態とは、候補となるあらゆる状態を指します。
• Pr(個人にプレゼンテーションが行われた)は、個人にプレゼンテーションが行われた確率であり、これは認識可能であり、したがって100%に設定できます。
• Pr(条件によるWHOIFPIの提示)は、条件によって個人に最初に提示が行われた確率です。
• Pr(Presentation WHOIFPI)は、その個人においてそもそもプレゼンテーションが行われたであろう確率である。

個人に症状や兆候が現れた場合、Pr(個人に症状や兆候が現れた)は100%となり、1に置き換えることができ、1で割っても違いがないため無視できます。

${\displaystyle \Pr({\text{Presentation is caused by condition in individual}})={\frac {\Pr({\text{Presentation WHOIFPI by condition}})}{\Pr({\text{Presentation WHOIFPI}})}}}$

その個体において症状が現れる確率は、個々の候補条件の合計として近似できる。

${\displaystyle {\begin{aligned}\Pr({\text{Presentation WHOIFPI}})&=\Pr({\text{Presentation WHOIFPI by condition 1}})\\&{}+\Pr({\text{Presentation WHOIFPI by condition 2}})\\&{}+\Pr({\text{Presentation WHOIFPI by condition 3}})+{\text{etc.}}\end{aligned}}}$

また、症状発現の原因が候補となる疾患である確率は、その疾患が症状発現を引き起こす頻度に応じて、その疾患自体の確率に比例する。

${\displaystyle \Pr({\text{Presentation WHOIFPI by condition}})=\Pr({\text{Condition WHOIFPI}})\cdot r_{{\text{condition}}\rightarrow {\text{presentation}}},}$

どこ：

• Pr(条件によるWHOIFPIの提示)は、条件によって個人に最初に提示が行われた確率です。
• Pr(条件WHOIFPI)は、その個人においてそもそもその条件が発生する確率である。
• r_{状態 → 症状発現とは}、ある状態が症状発現を引き起こす割合、つまり、その状態を持つ人のうち、症状発現を伴う人の割合のことです。

ある個人において、そもそもある状態が発生する確率は、現在の症状を除いてその個人と可能な限り類似した集団の確率とほぼ等しく、その個人を集団から区別する既知のリスク要因によって与えられる相対リスクによって可能な限り補償される。

${\displaystyle \Pr({\text{Condition WHOIFPI}})\approx RR_{\text{condition}}\cdot \Pr({\text{Condition in population}}),}$

どこ：

• Pr(条件WHOIFPI)は、その個人においてそもそもその条件が発生する確率である。
• RR_条件とは、集団には存在しない、個人に既知のリスク要因によってもたらされる、その条件に対する相対リスクのことである。
• Pr(集団における疾患)とは、症状の現れ方を除いて、その個体と可能な限り類似した集団において、その疾患が発生する確率である。

以下の表は、一連の候補条件に対してこれらの関係をどのように構築できるかを示しています。

もう一つの「候補条件」は、異常が全くなく、症状が（通常は比較的まれな）基本的に正常な状態に見えるだけの場合です。集団におけるその確率（P（集団に異常がない））は、「異常」の候補条件の確率の合計と相補的です。

この事例は、この手法の適用方法を示すものですが、現実世界の同様の事例を扱うための指針となるものではありません。また、この事例では、小数点以下数桁まで具体的な数値を使用していますが、実際には、可能性が非常に高い、高い、低い、非常に低いといった大まかな推定値を用いることが多く、それでもこの手法の基本的な原則は適用されます。

ある個人（この例では「患者」となる）について、例えば血清カルシウムの血液検査を行ったところ、標準参照範囲を超える結果が出た。これは、ほとんどの定義において高カルシウム血症に分類され、この場合は「症状」となる。現在その患者を診察していない臨床医（この例では「診断医」となる）が、この検査結果を知ることになる。

実務上の理由から、臨床医は患者の医療記録を確認するのに十分な検査適応があると判断します。簡略化のため、医療記録に記載されている唯一の情報は、原発性副甲状腺機能亢進症（ここではPHと略記）の家族歴であり、これが高カルシウム血症の所見を説明する可能性があるとしましょう。この患者の場合、結果として生じる遺伝的リスク因子は、相対リスク10（RR _PH = 10）をもたらすと推定されます。

臨床医は、高カルシウム血症の発見に対して鑑別診断を行う十分な動機があると考えている。高カルシウム血症の主な原因は原発性副甲状腺機能亢進症（PH）と癌であるため、簡略化のために、臨床医が考慮する可能性のある疾患のリストは次のようになる。

• 原発性副甲状腺機能亢進症（PH）
• 癌
• 臨床医が考えられるその他の疾患（この例では以降「その他の病態」と呼ぶ）
• 疾患（または異常）はなく、この所見は完全に統計的変動によるものである。

個人において「原発性副甲状腺機能亢進症」（PH）が最初に発生した確率（P(PH WHOIFPI)）は、次のように計算できます。

患者が最後に受けた血液検査が半年前で正常だったと仮定し、一般集団における原発性副甲状腺機能亢進症の発生率が（症状と遺伝的要因を除いて）この個人に適切に一致し、年間4000人に1人であるとします。より詳細な遡及的分析（疾患の進行速度や診断までの遅延時間など）を無視すると、原発性副甲状腺機能亢進症を発症するリスク期間は、おおよそ過去半年であると考えることができます。なぜなら、以前に発症した高カルシウム血症は、おそらく前回の血液検査で検出されていたはずだからです。これは、以下の集団における原発性副甲状腺機能亢進症（PH）の確率に相当します。

${\displaystyle \Pr({\text{PH in population}})=0.5{\text{ years}}\cdot {\frac {1}{\text{4000 per year}}}={\frac {1}{8000}}}$

家族歴から得られる相対リスクを考慮すると、現在入手可能な情報から、その個人において原発性副甲状腺機能亢進症（PH）が最初に発症した確率は次のようになる。

${\displaystyle \Pr({\text{PH WHOIFPI}})\approx RR_{PH}\cdot \Pr({\text{PH in population}})=10\cdot {\frac {1}{8000}}={\frac {1}{800}}=0.00125}$

原発性副甲状腺機能亢進症は、ほぼ100%の確率で高カルシウム血症を引き起こすと考えられる（r _{PH → 高カルシウム血症}= 1）。したがって、独立して計算された原発性副甲状腺機能亢進症（PH）の確率は、症状の原因である確率と同じであると想定できる。

${\displaystyle {\begin{aligned}\Pr({\text{Hypercalcemia WHOIFPI by PH}})&=\Pr({\text{PH WHOIFPI}})\cdot r_{{\text{PH}}\rightarrow {\text{hypercalcemia}}}\\&=0.00125\cdot 1=0.00125\end{aligned}}}$

がんについても、簡略化のため同じリスク期間を仮定し、この地域のがん発生率は年間250人に1人と推定するとすると、人口におけるがんの確率は次のようになる。

${\displaystyle \Pr({\text{cancer in population}})=0.5{\text{ years}}\cdot {\frac {1}{\text{250 per year}}}={\frac {1}{500}}}$

簡略化のため、原発性副甲状腺機能亢進症の家族歴と癌のリスクとの関連性は無視すると仮定し、個人がそもそも癌を発症する相対リスクは集団のリスクと同様であるとします（RR_癌= 1）。

${\displaystyle \Pr({\text{cancer WHOIFPI}})\approx RR_{\text{cancer}}\cdot \Pr({\text{cancer in population}})=1\cdot {\frac {1}{500}}={\frac {1}{500}}=0.002.}$

しかし、高カルシウム血症はがんの約10％にしか発生しないため、^{[ 8 ]}（r_{がん→高カルシウム血症}＝0.1）、次のようになります。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{Hypercalcemia WHOIFPI by cancer}})\\=&\Pr({\text{cancer WHOIFPI}})\cdot r_{{\text{cancer}}\rightarrow {\text{hypercalcemia}}}\\=&0.002\cdot 0.1=0.0002.\end{aligned}}}$

他の候補となる疾患によってそもそも高カルシウム血症が発生する確率は、同様の方法で計算できます。ただし、ここでは簡略化のため、これらの疾患のいずれかがそもそも発生する確率を0.0005と仮定します。

病気が存在しないという場合、集団における対応する確率は、他の条件の確率の合計と相補的になります。

${\displaystyle {\begin{aligned}\Pr({\text{no disease in population}})&=1-\Pr({\text{PH in population}})-\Pr({\text{cancer in population}})\\&{}\quad -\Pr({\text{other conditions in population}})\\&{}=0.997.\end{aligned}}}$

そもそもその個人が健康である確率は、以下のとおりであると仮定できる。

${\displaystyle \Pr({\text{no disease WHOIFPI}})=0.997.\,}$

異常がない状態であっても、血清カルシウム値が標準参照範囲を超え（したがって高カルシウム血症と分類される）確率は、標準参照範囲の定義により2.5%未満です。ただし、この確率は、測定値が標準参照範囲の平均値からどれだけ乖離しているかを考慮することで、さらに具体的に示すことができます。例えば、血清カルシウム値が1.30  mmol/Lであったとします。標準参照範囲は1.05～1.25  mmol/Lに設定されているため、標準スコアは3となり、異常がない場合にそもそもこのような高カルシウム血症が発生する確率は0.14%となります。

${\displaystyle r_{{\text{no disease}}\rightarrow {\text{hypercalcemia}}}=0.0014}$

続いて、疾患がなくても高カルシウム血症が発症する確率は次のように計算できる。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{Hypercalcemia WHOIFPI by no disease}})\\=&\Pr({\text{no disease WHOIFPI}})\cdot r_{{\text{no disease}}\rightarrow {\text{hypercalcemia}}}\\=&0.997\cdot 0.0014\approx 0.0014\end{aligned}}}$

したがって、その個人においてそもそも高カルシウム血症が発生する確率は、次のように計算できる。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI}})\\=&\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by PH}})+\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by cancer}})\\&{}+\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by other conditions}})+\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by no disease}})\\=&0.00125+0.0002+0.0005+0.0014=0.00335\end{aligned}}}$

続いて、個人の高カルシウム血症が原発性副甲状腺機能亢進症（PH）によって引き起こされる確率は、次のように計算できます。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{hypercalcemia is caused by PH in individual}})\\=&{\frac {\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by PH}})}{\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI}})}}\\=&{\frac {0.00125}{0.00335}}=0.373=37.3\%\end{aligned}}}$

同様に、個人の高カルシウム血症が癌によって引き起こされる確率は次のように計算できます。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{hypercalcemia is caused by cancer in individual}})\\=&{\frac {\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by cancer}})}{\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI}})}}\\=&{\frac {0.0002}{0.00335}}=0.060=6.0\%,\end{aligned}}}$

その他の候補条件については、以下を参照してください。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{hypercalcemia is caused by other conditions in individual}})\\=&{\frac {\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by other conditions}})}{\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI}})}}\\=&{\frac {0.0005}{0.00335}}=0.149=14.9\%,\end{aligned}}}$

そして、実際には病気が存在しない確率：

${\displaystyle {\begin{aligned}&\Pr({\text{hypercalcemia is present despite no disease in individual}})\\=&{\frac {\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI by no disease}})}{\Pr({\text{hypercalcemia WHOIFPI}})}}\\=&{\frac {0.0014}{0.00335}}=0.418=41.8\%\end{aligned}}}$

分かりやすくするために、これらの計算結果は方法の説明にある表に示されています。

したがって、この方法では、高カルシウム血症の原因が原発性副甲状腺機能亢進症、癌、その他の疾患、または疾患なしである確率はそれぞれ37.3%、6.0%、14.9%、41.8%と推定され、これはさらなる検査の適応を推定する際に使用できる。

この事例は、次節で説明する方法の例としてさらに詳しく検討される。

各候補条件の初期尤度は、次のようなさまざまな方法で推定できます。

• 前述のセクションで説明した疫学的方法による。
• 診療科固有のパターン認識によって、例えば、特定の診療科に特定の症状で来院する患者は、統計的に見て、それぞれの候補となる疾患を発症する可能性が高いことを統計的に把握する。

さらなる検査後でも可能性を推定する一つの方法として、各検査または処置後に、感度と特異度から導出される尤度比を乗算係数として使用する方法があります。理想的には、考えられるすべての病態に対するすべての検査について感度と特異度が確立されているはずです。しかし実際には、これらのパラメータは候補となる病態のうちの１つについてのみ確立されている可能性があります。尤度比を乗算するには、確率からオッズ（以下、単に「オッズ」と呼ぶ）への尤度の変換が必要となります。変換方法は以下のとおりです。

${\displaystyle {\text{odds}}={\frac {\text{probability}}{1-{\text{probability}}}}}$

ただし、この変換が必要なのは、尤度比が既知の候補条件のみです。乗算後、確率への変換は次のように計算されます。

${\displaystyle {\text{probability}}={\frac {\text{odds}}{{\text{odds}}+1}}}$

残りの候補条件（今回のテストで確立された尤度比がない条件）については、簡略化のために、すべての候補条件に共通の係数を掛けて合計が再び100%になるように調整することができる。

得られた確率は、さらなる医学的検査、治療、またはその他の処置の適応を推定するために使用されます。追加検査の適応があり、その結果が得られた場合、追加検査の尤度比を使用して手順が繰り返されます。候補となる各疾患の確率が更新されると、さらなる検査、治療、またはその他の処置の適応も変化するため、これ以上の処置を行う適応がなくなる終点に達するまで手順を繰り返すことができます。このような終点は主に、ある候補疾患が非常に確実になり、相対的な確率プロファイルを変化させてさらなる処置の変更を促すほど強力な検査が見つからなくなったときに発生します。できるだけ少ない検査でこのような終点に到達するための戦術としては、すでに相対的な確率が非常に高い疾患に対して特異度の高い検査を行うことが挙げられます。これは、そのような検査の陽性尤度比が非常に高いため、可能性の低いすべての疾患の確率が相対的に低くなるためです。あるいは、競合する候補疾患に対して感度の高い検査は陰性尤度比が高く、競合する候補疾患の確率を無視できるレベルまで下げる可能性があります。このようなごくわずかな確率が達成された場合、臨床医はこれらの疾患を除外し、残りの候補疾患のみで鑑別診断の手順を継続することができる。

この例は、疫学に基づく方法の例と同じ患者を対象としています。疫学に基づく方法の前の例と同様に、この例は、この方法がどのように適用されるかを示すためのものであり、同様の現実世界のケースを処理するためのガイドラインを示すものではありません。また、この例では比較的具体的な数値を使用していますが、実際には多くの場合、大まかな推定値しかありません。この例では、各候補疾患の確率は、疫学に基づく方法によって次のように設定されました。

これらの割合は、特定のクリニックでの経験に基づいて確立されたものでもあり、高カルシウム血症で受診し、原発性副甲状腺機能亢進症の家族歴がある患者の最終診断における割合がこれらであることを把握している。

最も高い相対確率（「疾患なし」を除く）は原発性副甲状腺機能亢進症（PH）ですが、癌も依然として大きな懸念事項です。なぜなら、癌が高カルシウム血症の実際の原因である場合、治療するか否かの選択は患者の生死を左右する可能性が高く、結果として、これら2つの疾患に対する追加検査の適応は同程度のレベルになる可能性があるからです。

ここで、臨床医がプロファイル相対確率が十分に懸念されると判断し、患者に診察の連絡をし、さらに追加の血液検査と、原発性副甲状腺機能亢進症の疑いがある場合は副甲状腺ホルモンを含む追加分析を行うために、医療検査室への追加受診を指示したとしましょう。

分かりやすくするために、臨床医がまず副甲状腺ホルモン分析の血液検査結果（式では「BT」と略される）を受け取り、その結果からカルシウム値から予想される値よりも高い副甲状腺ホルモン値が示されたとしましょう。

このような組み合わせは、原発性副甲状腺機能亢進症に対して約70％の感度と約90％の特異度を持つと推定される。 ^{[ 9 ]}これにより、原発性副甲状腺機能亢進症の陽性尤度比は7となる。

原発性副甲状腺機能亢進症の確率は、血液検査前（ラテン語の前置詞praeは「前」を意味する）に対応するため、現在Pre-BT _PHと呼ばれています。その確率は37.3%と推定され、オッズは0.595に相当します。血液検査の陽性尤度比が7であるため、検査後のオッズは次のように計算されます。

${\displaystyle \operatorname {Odds} ({\text{PostBT}}_{PH})=\operatorname {Odds} ({\text{PreBT}}_{PH})\cdot LH(BT)=0.595\cdot 7=4.16,}$

どこ：

• Odds(PostBT _PH )は、副甲状腺ホルモンの血液検査後の原発性副甲状腺機能亢進症のオッズです。
• オッズ（PreBT _PHは、副甲状腺ホルモンの血液検査前の原発性副甲状腺機能亢進症のオッズです）
• LH(BT)は、副甲状腺ホルモンの血液検査で陽性となる尤度比である。

オッズ(PostBT _PH )が4.16の場合、対応する確率に次のように変換されます。

${\displaystyle \Pr({\text{PostBT}}_{PH})={\frac {\operatorname {Odds} ({\text{PostBT}}_{PH})}{\operatorname {Odds} ({\text{PostBT}}_{PH})+1}}={\frac {4.16}{4.16+1}}=0.806=80.6\%}$

したがって、残りの候補条件の確率の合計は次のようになるはずです。

${\displaystyle \Pr({\text{PostBT}}_{rest})=100\%-80.6\%=19.4\%}$

副甲状腺ホルモンの血液検査を行う前の確率の合計は以下のとおりでした。

${\displaystyle \Pr({\text{PreBT}}_{\text{rest}})=6.0\%+14.9\%+41.8\%=62.7\%}$

したがって、すべての候補条件の合計が100%になるようにするには、他の各候補条件に補正係数を乗じる必要があります。

${\displaystyle {\text{Correcting factor}}={\frac {\Pr({\text{PostBT}}_{\text{rest}})}{\Pr({\text{PreBT}}_{\text{rest}})}}={\frac {19.4}{62.7}}=0.309}$

例えば、検査後の癌の確率は次のように計算されます。

${\displaystyle \Pr({\text{PostBT}}_{\text{cancer}})=\Pr({\text{PreBT}}_{\text{cancer}})\cdot {\text{Correcting factor}}=6.0\%\cdot 0.309=1.9\%}$

血液検査の前後における各候補疾患の確率を以下の表に示します。

これらの「新しい」パーセンテージ（原発性副甲状腺機能亢進症のプロファイル相対確率80%を含む）は、さらなる検査、治療、またはその他の処置の必要性を判断する根拠となります。この場合、医師は患者がさらなる検査のために医師の診察を受ける計画を継続し、特に原発性副甲状腺機能亢進症に焦点を当てるとしましょう。

理論的には、医師の診察は、病歴に関する質問と身体診察の構成要素の両方を含む一連の検査とみなすことができ、前の検査の事後確率を次の検査の事前確率として使用できる。次の検査を選択する際の適応は、前の検査結果によって動的に影響を受ける。

この例の患者には、うつ病、骨痛、関節痛、便秘などの症状や徴候が少なくともいくつかあり、高カルシウム血症自体から予想されるよりも重度であることが判明し、原発性副甲状腺機能亢進症の疑いを裏付けているとしましょう^{[ 10 ]。}また、検査の尤度比を掛け合わせると、原発性副甲状腺機能亢進症の場合、積がおよそ6になるとしましょう。

病歴および身体診察において非特異的な病理学的症状や徴候が認められる場合、同時に癌の可能性も示唆されることが多く、検査結果から癌の全体的な尤度比が1.5と推定されたとしましょう。その他の疾患、あるいは全く疾患がない場合については、実際によくあるように、検査結果がそれらにどのような影響を与えるかは不明であるとします。これにより、病歴および身体診察（P&Eと略記）の結果は以下のようになります。

病歴と診察後のこれらの可能性から、医師は患者に対して副甲状腺切除術を行い、患部組織を切除する手術計画を立てるのに十分な自信を持つことができるかもしれない。

現時点では、「その他の疾患」の可能性は非常に低いため、医師は、そのような検査を行うべき十分な根拠となるような検査を思いつくことができません。そのため、医師は事実上、「その他の疾患」を除外したとみなします。この場合、主な根拠は、そのような他の疾患に対する特定の検査が陰性であったことではなく、これまでのところ陽性反応が出ていないことです。

「癌」の場合、見逃した場合の深刻な結果を考慮すると、癌を除外したと確信できる基準はより厳しくなる可能性があり、医師は少なくとも切除組織の病理組織学的検査が必要であると考えるかもしれない。

この事例については、下記の該当セクションにある「組み合わせ」の例でさらに詳しく説明します。