神経免疫システム

神経免疫システム
この図は、ヒトの脳におけるメタンフェタミン誘発性神経変性を媒介する神経免疫機構を示しています。 [1]メタンフェタミン使用に対するNF -κB媒介神経免疫応答は、血液脳関門の透過性の増加をもたらしますが、これは、シグマ1受容体への結合と活性化、活性酸素種（ROS）、活性窒素種（RNS）、および損傷関連分子パターン分子（DAMP）の産生増加、グルタミン酸トランスポーター（特にEAAT1およびEAAT2）およびグルコース代謝の調節不全、ならびにグリア細胞およびドーパミンニューロンへの過剰なカルシウム流入を介して発生します。[1] [2] [3]
詳細
システム	神経免疫
識別子
メッシュ	D015213
解剖学用語 [Wikidataで編集]

神経免疫系は、神経系と免疫系の間の生化学的および電気生理学的相互作用を含む構造とプロセスのシステムであり、病原体からニューロンを保護します。選択的透過性バリア（血液脳関門や血液脳脊髄液関門など）を維持し、損傷したニューロンの神経炎症と創傷治癒を仲介し、病原体に対する宿主防御を動員することで、ニューロンを疾患から保護します。^{[2] [4] [5]}

神経免疫系と末梢免疫系は構造的に異なる。末梢免疫系とは異なり、神経免疫系は主にグリア細胞から構成される。^{[1] [5]}免疫系の造血細胞のうち、神経免疫系には通常マスト細胞のみが存在する。^[6]しかし、神経免疫反応の間、特定の末梢免疫細胞は脳に侵入した病原体に反応するために、さまざまな血液または体液脳関門を通過することができる。^[2]たとえば、傷害後に免疫系のマクロファージとT細胞が脊髄に移動する証拠がある。^[7]補体系の免疫細胞の生成も、中枢神経系で直接生成されることが記録されている。^[8]

神経免疫系の主要な細胞成分は、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなどのグリア細胞です。^{[1] [2] [5]}末梢免疫系の 他の造血細胞とは異なり、肥満細胞は脳内に自然に存在し、腸内細菌叢、免疫系、中枢神経系の間の相互作用を媒介し、微生物叢-腸内-脳軸を形成します。^[6]

中枢神経系と免疫細胞の両方に存在し、神経免疫シグナル伝達過程を担うGタンパク質共役受容体には以下のものがある: ^[4]

• ケモカイン受容体：CXCR4
• カンナビノイド受容体：CB1、CB2、GPR55
• 微量アミン関連受容体：TAAR1
• μ-オピオイド受容体– すべてのサブタイプ

神経免疫は腸管神経系、すなわち腸管ニューロンとグリア細胞の相互作用によっても媒介される。これらは腸内分泌細胞や局所マクロファージと関わり、腸内腔からのシグナル、特に微生物叢からのシグナルを感知する。これらのシグナルは局所免疫反応を促し、体液性および神経性経路を通じて中枢神経系に伝達される。インターロイキンと免疫細胞からのシグナルは、神経血管ユニットまたは脳室周囲器官を介して視床下部にアクセスできる。^[9]

神経免疫系とその研究は、免疫系と神経系、およびそれらの機能の相互制御的影響の理解から成ります。^[10]サイトカインは、おそらく視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の活性化を介して、免疫応答を制御します。^{[医学的出典が必要]}サイトカインは、神経系と免疫系の調整にも関与しています。^{[11]サイトカイン放出免疫細胞}IL-1βと神経受容体IL-1Rの間で、神経受容体へのサイトカイン結合の例が文書化されています。^[11]この結合により、痛みの感覚を生み出す電気インパルスが発生します。^[11]自己免疫T細胞が神経新生に関与していることを示唆する証拠が増えています。研究では、適応免疫システムの反応時には海馬の神経新生が増加し、逆に自己免疫T細胞とミクログリアは健康な成人の神経新生（したがって記憶と学習）に重要であることが示されています。^[12]

神経免疫系は、感覚ニューロンと免疫細胞の相補的プロセスを利用して、有害または有害な刺激を検出し、それに反応します。^[11]たとえば、侵入した細菌は、インターロイキン( IL-1β )を処理するインフラマソームを同時に活性化し、溶血素を分泌して感覚ニューロンを脱分極させます。^{[11] [13]}溶血素は孔を形成し、真核細胞内からカリウムイオンを脱分極的に放出し、カルシウムイオンを流入させます。^[11]これらが組み合わさって、感覚ニューロンの活動電位とインフラマソームの活性化を引き起こします。^[11]

傷害や壊死も神経免疫反応を引き起こします。損傷した細胞から放出されるアデノシン三リン酸（ATP）は、免疫系のマクロファージのP2X7受容体と神経系の痛覚受容体のP2X3受容体の両方に結合して活性化します。 ^[11]これにより、カルシウムイオンとカリウムイオンの流入によって生じる脱分極による活動電位とインフラマソームの活性化の両方の複合反応が引き起こされます。^[11]生成された活動電位は痛みの感覚にも関与しており、免疫系はATP P2X7受容体の結合の結果としてIL-1βを生成します。^[11]

炎症は一般的に免疫反応と考えられていますが、免疫系の炎症プロセスには神経プロセスの調整が関わっています。傷害や感染の後には、神経ペプチド（サブスタンスPなど）や神経伝達物質（セロトニンなど）の分泌と共役するサイトカインやケモカインの分泌など、一連の炎症反応が起こります。 ^{[7] [11] [13]}この共役した神経免疫反応は、炎症を増幅させる効果があります。^[11]

ニューロンとグリア細胞は、侵入する病原体や損傷と戦うために連携して働きます。ケモカインは、ニューロンとグリア細胞のコミュニケーションの仲介者として重要な役割を果たします。これは、両方の細胞タイプがケモカイン受容体を発現しているためです。^[7]たとえば、ケモカインフラクタルカインは、脊髄のミクログリアと後根神経節（DRG）ニューロン間のコミュニケーションに関係していることが示されています。 ^{[14]フラクタルカインは、}生体内に注入された場合、痛みに対する過敏症と関連付けられており、炎症媒介分子を上方制御することがわかっています。^[14]グリア細胞は、中枢神経系と末梢組織の両方で病原体を効果的に認識できます。^[15]グリア細胞がサイトカインとケモカインシグナリングを使用して外来病原体を認識すると、この情報を中枢神経系に伝えることができます。^[15]その結果、うつ症状が増加します。^{[15]しかし、グリア細胞の慢性的な活性化は}神経変性や神経炎症を引き起こす。^[15]

ミクログリア細胞は脳内で最も顕著なグリア細胞の一種です。その主な機能の一つは、ニューロンのアポトーシス後に細胞残骸を貪食することです。^[15]アポトーシス後、死んだニューロンはミクログリア細胞に結合し、周囲の神経組織から有害な残骸を貪食させる化学信号を分泌します。^[15]ミクログリアと補体系は、サイトカイン、成長因子、その他の補体物質の分泌が古くなったシナプスの除去に役立つため、シナプス刈り込みにも関連しています。^[15]

アストロサイトはグリア細胞の一種で、血液脳関門（BBB）を介して免疫細胞が中枢神経系に侵入するのを調整する機能を持つ。^[15]アストロサイトはまた、免疫細胞が中枢神経系に侵入できるようにする様々なサイトカインや神経栄養因子を放出し、集められた免疫細胞は病原体と損傷した神経組織の両方を標的とする。^[15]

逃避反射は、生物を有害な刺激から守る反射である。^[13]この反射は、有害な刺激が侵害受容器を活性化し、脊髄の神経に活動電位を送ることで起こり、それが効果筋を支配し、突然のけいれんを引き起こして生物を危険な刺激から遠ざける。^[11]逃避反射は神経系と免疫系の両方に関係している。^[11]活動電位が脊髄神経ネットワークを逆方向に伝わると、別のインパルスが末梢感覚ニューロンに伝わり、アミノ酸やカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）やサブスタンスPなどの神経ペプチドを分泌する。^{[11] [13]}これらの化学物質は、損傷した組織の発赤や腫れ、内皮組織への免疫細胞の付着を増加させる作用があり、それによって毛細血管を介した免疫細胞の透過性を高める。^{[11] [13]}

神経免疫相互作用は、病原体、アレルゲン、または毒素が生物に侵入したときにも発生します。 ^[11]迷走神経は腸と気道に接続しており、毒素や病原体の検出に反応して脳幹に神経インパルスを誘発します。 ^[11]脳幹から伝わるこの電気インパルスは粘膜細胞に伝わり、粘液の分泌を刺激します。このインパルスは、筋肉の収縮によって毒素を排出させ、嘔吐や下痢を引き起こすこともあります。^[11]

神経免疫接続と迷走神経は、SARS-CoV-2などの新しいウイルスの文脈において恒常性を維持するために不可欠であることが最近注目されています^[16]これは、コリン作動性抗炎症経路を介して全身性炎症を制御する迷走神経の役割を考慮する場合に特に重要です。^[17]

神経免疫系は、寄生虫が宿主に侵入する際に反射に関与している。また、気道や腸管組織などの重要な位置にある痛覚受容器は、病原体に対する体の反射にも関与しており、掻く、嘔吐、咳を引き起こす筋肉の収縮を誘発する。 [ ^11]これらの反射はすべて、病原体を体から排除するように設計されています。たとえば、掻くことは、表皮組織の痛覚受容器を刺激する掻痒物質によって引き起こされます。^[11]ヒスタミンなどのこれらの掻痒物質は、他の免疫細胞にさらなる掻痒物質を分泌させ、寄生虫の侵入者を物理的に排除するためにさらに痒みを引き起こします。^[11]腸管や気管支の寄生虫に関しては、感染組織の痛覚受容器刺激や、それぞれの平滑筋を支配する脳幹から発生する神経インパルスによっても、嘔吐、咳、くしゃみ、下痢が引き起こされる可能性がある。^[11]

カプサイシンに反応する好酸球は、この分子に対するさらなる感覚過敏化を引き起こす可能性がある。^[18]慢性咳嗽の患者は、病原体が排出された後でも、病原体に対する咳嗽反射が増強している。^{[18]どちらの場合も、}好酸球やその他の免疫分子の放出により気管支気道の感覚ニューロンが過敏化され、症状が増強する。^{[11] [18]}また、汚染物質や刺激物に反応して神経栄養因子の免疫細胞分泌が増加すると、気道の末梢神経ネットワークが再構築され、感覚ニューロンがより準備された状態になる可能性があることも報告されている。^[11]

長期にわたる精神的ストレスは、ウイルス性呼吸器感染症による感染リスクの増加につながる可能性があることが実証されています。動物実験では、精神的ストレスがグルココルチコイドレベルを上昇させ、最終的には連鎖球菌性皮膚感染症に対する感受性を高めることが示されています。^[19]

神経免疫系はアルツハイマー病において役割を果たしている。特に、ミクログリアは貪食とアミロイドβ（Aβ）沈着物の除去を促進することで保護的役割を果たす可能性があるが、病気が進行するにつれて機能不全に陥り、神経毒を産生し、Aβ沈着物の除去を停止し、さらにAβ沈着を促進するサイトカインを産生するようになる。 ^{[20]アルツハイマー病では、アミロイドβがミクログリアや他の単球を直接活性化して}神経毒を産生することが示されている。^[21]

アストロサイトは多発性硬化症（MS）にも関与している。アストロサイトは、この疾患に関連する脱髄とオリゴデンドロサイトの破壊に関与している。 ^{[15]この脱髄効果は、活性化したアストロサイト細胞からサイトカインと}マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）が近隣のニューロンに分泌されることによって生じる。^{[15]活性化状態のままのアストロサイトはグリア瘢痕を形成し、}オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）への物理的障害となるため、ニューロンの再髄鞘形成も妨げる。 ^[22]

神経免疫系は、興奮性の増加と抑制性の減少を介して中枢神経系損傷後の可塑性を高めるために不可欠であり、シナプス形成とニューロンの再構築につながります。神経免疫系は、中枢神経系損傷後の回復結果に役割を果たす可能性があります。^[23]

神経免疫系は喘息や慢性咳嗽にも関与しており、どちらも免疫分子の放出と正のフィードバック機構による感覚ニューロンの過敏状態の結果である。^[18]

前臨床研究および臨床研究では、細胞性（ミクログリア/マクロファージ、白血球、アストロサイト、肥満細胞など）および分子性神経免疫応答が脳内出血後の二次的脳損傷に寄与していることが示されています。^{[24] [25]}

• 池津恒也、ゲンデルマン、ハワード E. ( 2008-03-21)。神経免疫薬理学。Springer Science & Business Media。ISBN 9780387725734。

• 図7.1: メタンフェタミン誘発性中枢神経毒性の神経免疫メカニズム