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| 臨床データ | |
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| 商号 | タスマー |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a698036 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 65% |
| タンパク質結合 | >99.9% |
| 代謝 | 肝臓（主にグルクロン酸抱合） |
| 消失半減期 | 2～3時間 |
| 排泄 | 尿（60%）、糞便（40%）; 代謝されない形ではわずか0.5% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.222.604 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ５ |
| モル質量 | 273.244 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 143～146℃（289～295℉） |
| 水への溶解度 | 溶けない |
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| （確認する） | |
トルカポンは、ブランド名タスマールで販売されており、パーキンソン病（PD）の治療に使用される薬剤です。カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）酵素 に対する選択的、強力かつ可逆的なニトロカテコール型阻害剤です。[5]重大な肝毒性が実証されており、多くの国で販売承認が停止されています。
トルカポンは末梢選択性があるようですが、それでもかなりの量が脳に移行し、中枢でもCOMTを阻害することがわかっています。[6] [7]別のニトロカテコールCOMT阻害剤であるエンタカポンと比較すると、トルカポンは半減期が長く（2.9時間対0.8時間）、脳への浸透性が高く、中枢神経系と末梢神経系の両方に作用します。 [8]しかし、エンタカポンは肝臓に対する毒性が低いです。
医療用途
トルカポンは、パーキンソン病の治療において、レボドパ/カルビドパまたはレボドパ/ベンセラジドの薬剤の補助として使用されます。レボドパはドーパミンの前駆体であり、パーキンソン病の症状を軽減します。カルビドパとベンセラジドは芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）阻害剤です。 [9]
トルカポンを投与しないと、レボドパの有益な効果はより早く消失し、運動機能の変動が生じる傾向がある。[10]
禁忌
トルカポンをフェネルジンやトラニルシプロミンなどの非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤と併用することは禁忌である。[11]トルカポンは肝疾患や肝酵素の上昇がある人にも禁忌である。[12]
副作用
トルカポンは重大な肝毒性（肝毒性）[13]を示しており、薬の有用性を制限する。エンタカポンは、主に毒性プロファイルがより好ましいことから、代替薬となる。
肝毒性はトランスアミナーゼ値の上昇と関連している可能性があるが、研究では、酵素値をモニタリングした場合、既存の肝疾患のない人ではリスクは最小限であることがわかっている。明確なメカニズムは示されていないが、酸化的リン酸化の分離によるミトコンドリア呼吸の異常と関係があるのではないかと仮説が立てられている。[14]
その他の副作用としては、消化器症状を含むドーパミン作動性活動の増加があげられる。[12]トルカポンによる治療は、ジスキネジアを誘発または長期化するリスクがあるが、これはレボドパの投与量を減らすことで抑えることができる。これは、トルカポンの投与により、パーキンソン症状を引き起こす生物学的メチル供与体であるS-アデノシル-L-メチオニン（SAM）が線条体に蓄積するためである。[14]
消化器症状には吐き気や下痢があり、その他のドーパミン作動性副作用には起立性低血圧、口渇、発汗、めまいなどがある。トルカポンはエンタカポンよりも重度の下痢を引き起こし、これが研究における治療中止の最も一般的な理由であった。[11]尿の変色はトルカポンの黄色い代謝物が尿中に排泄されることによるもので、無害である。 [12] [14]
インタラクション
ドーパミン濃度の上昇は望ましい相互作用であるが、トルカポンは理論的にはCOMTによって代謝される他の薬剤、例えばAADC阻害剤のカルビドパやベンゼラジド、メチルドパ、ドブタミン、アポモルヒネ、アドレナリン、イソプレナリンの濃度も上昇させる可能性がある。研究では、ベンゼラジドとのわずかな相互作用が見られ、カルビドパとは見られなかった。このグループの薬剤とのその他の相互作用は研究されていない。関連するタイプの理論的相互作用は、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤やノルアドレナリン再取り込み阻害剤など、カテコールアミン濃度を上昇させる薬剤との相互作用であるが、これらも実際にはわずかな影響しか示さなかった。非選択的MAO阻害剤との併用は危険である可能性がある。[11] [12]
肝臓酵素CYP2C9との親和性のため、この酵素によって代謝される薬物との相互作用も起こり得ますが、可能性は低いです。研究では2C9基質であるトルブタミドとの相互作用は観察されませんでした。[12]
薬理学
作用機序
トルカポンは、選択的かつ可逆的に[11]末梢および中枢神経系 (CNS) の両方で COMT の触媒部位に結合し、その親和性はレボドパを含む 3 種類のカテコールアミンのいずれよりも高い。[16]これにより、末梢での COMT によるレボドパの3- Oメチル化が阻害され、3- Oメチルドパが生成される。このメチルドパは、レボドパと競合して血液脳関門を通過する主要代謝物である。投与されたレボドパの多くが CNS に到達する。さらに、ドーパミンに変換されてすでに CNS に到達しているレボドパは、トルカポンが COMT の活性を阻害すると、分解が遅くなる。このように、トルカポンはバイオアベイラビリティを改善し、レボドパ、ひいてはドーパミンの CNS からのクリアランスを減少させる。[17]
トルカポンの結合親和性の強さは阻害定数Ki（2.5nM）で表され、酵素と阻害剤の複合体の速度論における解離定数と考えることができる。最大触媒活性はトルカポンの効能を示す（ Vmax = 58.4pmol/分·mg）。[18]
薬物動態
トルカポンは腸から急速に吸収され、その吸収率は約 85% です。絶対バイオアベイラビリティは65% で、食事と一緒に摂取してもわずかに低下します。この物質は約 2 時間後に血漿中濃度が最高に達します。血流中にあるとき、トルカポンはほぼ完全に (>99.9%)血漿タンパク質、主にアルブミンに結合しています。主な不活性化ステップはグルクロン酸抱合です。その他のプロセスは、COMT によるメチル化、 CYP3A4およびCYP2A6によるヒドロキシル化とそれに続くカルボン酸への酸化、およびおそらくアミンへの還元とそれに続くアセチル化によるマイナー パスです。[11] [12]
トルカポンの半減期は2～3時間で、分布容積（V d）は0.3 L/kg（平均体重70kgの人では21 L）である。[10]代謝物の60%は尿から、40%は便から排泄される。尿から排泄されるのは薬物のわずか0.5%のみである。[11] [12]
トルカポンの99%は、生理学的pHが7.4であるため、体内で一価陰イオン型である。トルカポンは、R置換基により親油性が高いため、他の2つのニトロカテコールであるニテカポンやエンタカポンよりも血液脳関門をはるかによく透過する。 [曖昧]分配係数は、分子が血液脳関門を通過する能力を定量化する。トルカポン、ニテカポン、エンタコポンのLogPIdceはそれぞれ0.2、-1.4、-0.4である。この場合の分配係数は、分子がイオン化形態になる1,2-ジクロロエタン/H 2 O溶液で測定された。これらの荷電分子が血液脳関門をどのように透過するかについては、現在のところ説明がない。[19]
トルカポンは中枢神経系に最小限しか進入しないと言われており、そのため末梢選択的であるように思われる。[6]しかし、トルカポンはエンタカポンなどの他のCOMT阻害剤よりも親油性が高く、血液脳関門（BBB）を通過する可能性が高い可能性がある。 [7]ヒトを対象とした画像研究では、トルカポンが脳内のCOMTも有意に阻害することが判明した。[7]
化学
トルカポンは、濃い黄色で無臭、苦味があり、非吸湿性の結晶性化合物で、相対分子量は273.25 g / molです。融点は143～146 °C (289～295 °F)で、水や酸にはほとんど溶けませんが、0.1 M水酸化ナトリウム水溶液には溶けます。2つのフェニル基のpKa値は4.5と10.6で、最大吸収は268 nmです (0.1 M塩酸/エタノール中)。 [11]化学名は3,4-ジヒドロキシ-4'-メチル-5-ニトロベンゾフェノンです。
合成
2008年に提案されたトルカポンの合成は、3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド[20] [21]とp-トリルマグネシウム臭化物とのグリニャール反応から始まる。こうして生成されたアルコールは、次にナトリウムt-ブトキシドを使用してケトンに変換される。ベンジル保護基は、ギ酸アンモニウムの存在下でパラジウム触媒水素化によって除去される。ベンジルエーテルの切断でマスクされていないヒドロキシル基に隣接する5位にニトロ基が導入される。合成は、塩化アルミニウムを使用してメトキシ基を切断して生成物アルコールを生成することで終了する。[22]
歴史
トルカポンは1997年8月にヨーロッパ市場に導入され、その後1998年3月に米国市場に導入された。トルカポンを投与された4人に肝毒性が報告され、3人が合併症で死亡した。その結果、トルカポンの販売認可は1998年12月から2004年8月まで停止され、その後解除された。1998年11月、トルカポンを製造していた会社は自主的に[23] この薬を市場から撤去した。その後、認可は2009年8月に更新された。[24]
報告された合併症の結果、米国食品医薬品局（FDA）は、 1998年11月にトルカポンのブラックボックス警告を発行し、パーキンソン病にトルカポンを処方された人々の監視を規制することを目的としたラベルの改訂を行った。[25]他の多くの国もトルカポンを市場から撤退させた。オーストラリアは1999年2月、ブルガリアは1999年4月、アイスランドは1998年11月、リトアニアは1998年12月である。[23]
研究
トランスサイレチンアミロイドーシス
トルカポンには活性があるかもしれないことを示唆する予備データがあったため、米国FDAは2013年にトランスサイレチン家族性アミロイドーシス（ATTR）の治療を目的とした研究においてトルカポンを「希少疾病用医薬品」として認可した。[26]しかし、2015年時点で[アップデート]トルカポンはこの疾患の治療薬としてFDAの承認を受けていなかった。[27]
精神疾患
動物実験では、トルカポンは抗うつ薬や抗無快感症様作用を示し、探索行動を刺激し、アンフェタミンやノミフェンシンなどの精神刺激薬によって誘発される運動過活動を高める。[28] [29] [30]トルカポンは、強迫性障害（OCD）などの特定の精神疾患の治療において臨床研究されている。[31] [32]トルカポンのような脳浸透性COMT阻害剤は、統合失調症[31] [33]や無気力などの意欲減退疾患の治療にも関心が寄せられている。[34]
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中枢神経系に入るのは最小限であると考えられています。[16]しかし、パーキンソン病患者を対象とした研究の結果[17]や動物実験の結果[18-21]は、トルカポンが中枢神経系にも作用することを示唆しています。
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エンタカポンよりも親油性が高く、血液脳関門（BBB）を通過する可能性が高いトルカポンの中枢作用の可能性は、長年議論されてきました。26 （18）F-ドーパ陽電子放出断層撮影研究では、中枢COMT阻害薬としての効果が示された。27 しかし、この効果は、L-ドーパ未治療患者では臨床的利益には結びつかなかった。この患者では、トルカポン単独またはセレギリンとの併用がプラセボと比較された。28 トルカポンはエンタカポンよりも有効である。毎日平均 98 分も OFF 時間が短縮されます。
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また、アンフェタミンやノミフェンシンによって誘発される運動亢進やアンフェタミンによって誘発される常同行動を増強し、ラットやマウスのオープンフィールドテストで探索活動を刺激します。14 トルカポンは、MPP+ 病変マウス (パーキンソン病のマウスモデル) におけるハロペリドール誘発性カタレプシーのレボドパ拮抗作用を増強し、6-ヒドロキシドパミン誘発性黒質線条体経路病変を持つラット (パーキンソン病の別の動物モデル) におけるレボドパ誘発性旋回行動を増強および延長します。23, 24 [...] うつ病の動物モデルに対するトルカポンの効果は、2 つの研究で評価されました。慢性の軽度ストレス誘発性無快感症のラットでは、トルカポン 10 または 30 mg/kg を 1 日 2 回腹腔内注射すると、対照群と比較してストレス誘発性無快感症状態が予防されました。28 強制水泳テストと学習性無力感パラダイムを使用した別のラットの研究では、この薬剤に有意な抗うつ作用は見られませんでした。29 これらの知見がパーキンソン病および非パーキンソン病の両方のヒトのうつ病管理にどのような関連性があるかは不明です。
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外部リンク
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