アデノシンA2A受容体

アデノシンA2A受容体（ ADORA2Aとも呼ばれる_）はアデノシン受容体であり、またそれをコードするヒト遺伝子も指す。^{[ 5 ] [ 6 ]}

このタンパク質は、7つの膜貫通αヘリックス、細胞外N末端、細胞内C末端を持つGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーの一員です。さらに、膜に近い細胞内側には、ヘリックス8（H8）と呼ばれる小さなαヘリックスがあります。アデノシンA2A受容体の結晶構造は、_他の構造が決定されているGPCR（すなわち、β2アドレナリン受容体およびロドプシン）とは異なるリガンド結合ポケットを示しています。 ^{[ 7 ]}この主要な（オルソステリック）結合ポケットの下には、二次的な（アロステリック）結合ポケットがあります。アンタゴニストZM241385に結合した_A2Aの結晶構造（PDBコード：4EIY）は、タンパク質のこの場所にナトリウムイオンが存在することを示しており、そのため「ナトリウムイオン結合ポケット」という名前が付けられています。^{[ 8 ]}

この遺伝子は、アデノシンに対する複数の受容体サブタイプの1つであるタンパク質をコードしています。コードされたタンパク質はGタンパク質共役型受容体ファミリーの一員であり、その活性はアデニル酸シクラーゼを活性化するGタンパク質によって媒介され、細胞内cAMPの合成を誘導します。A _2A受容体は、受容体の細胞内部位でG _sタンパク質と結合します。G _sタンパク質は、G _s α、G _s β、G _s γの3つのサブユニットから構成されています。アゴニストNECAとGタンパク質模倣体と結合したA _2A受容体の結晶構造は2016年に発表されています（PDBコード：5g53）。^{[ 20 ]}

コード化されたタンパク質（A _2A受容体）は、基底核、血管、Tリンパ球、血小板に豊富に存在し、このタンパク質の競合的拮抗薬であるカフェインの主要な標的である。^{[ 21 ]}

A ₁およびA _{2A受容体は、}心筋酸素需要を調節し、血管拡張によって冠状循環を増加させると考えられている。さらに、A _2A受容体は免疫細胞を抑制することができ、それによって組織を炎症から保護することができる。^{[ 22 ]}

A _2A受容体は脳にも発現しており、グルタミン酸とドーパミンの放出の調節において重要な役割を果たしているため、不眠症、痛み、うつ病、パーキンソン病などの治療の潜在的な治療標的となっている。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

いくつかの選択的A2A_リガンドが開発されており^{[ 30 ]} 、いくつかの治療応用の可能性もある^{[ 31 ] 。}

アデノシン受容体機能に関する古い研究や、アミノフィリンなどの非選択的アデノシン受容体拮抗薬は、主に心臓におけるアデノシン受容体の役割に焦点を当てており、徐脈性心停止の治療にこれらの受容体拮抗薬を使用するいくつかのランダム化比較試験につながった。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

_{しかし、より選択性の高いA 2A}リガンドの開発により、他の用途にも応用されるようになり、現在最も重要な研究の焦点は、パーキンソン病の治療におけるA _2A拮抗薬の潜在的な治療的役割である。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

アデノシンA2A受容体はドーパミン受容体D2と相互作用することが示されている。^{[ 55 ]}その結果、アデノシン受容体A2AはドーパミンD2受容体の活性を低下させる。

アデノシンA2A受容体は、適応免疫系において調節的な役割を果たすことも示されています。この役割において、プログラム細胞死-1（PD-1）受容体および細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質-4（CTLA-4）受容体と同様に、免疫応答を抑制し、関連する組織損傷を防ぐ働きをします。細胞外アデノシンは、細胞ストレスに応答して蓄積し、低酸素誘導HIF-1αとの相互作用によって分解されます。^{[ 56 ]}豊富な細胞外アデノシンは、A2A受容体に結合してG _sタンパク質共役応答を引き起こし、細胞内cAMPの蓄積につながります。細胞内cAMPは、主にプロテインキナーゼAを介して、形質転換成長因子ベータ（TGF-β）などの抑制性サイトカインや抑制性受容体（PD-1など）の発現を亢進させます。^{[ 57 ]} FOXP3との相互作用により、 CD4+ T細胞が制御性_Treg細胞に刺激され、免疫応答がさらに抑制されます。^{[ 58 ]}

A2ARの阻害は、がん免疫療法など、さまざまな目的で試みられてきました。パーキンソン病の治療薬としていくつかのA2A受容体拮抗薬が臨床試験に進んでいる一方で、がんの文脈におけるA2AR阻害についてはあまり特徴づけられていません。ZM241385（上記参照）やカフェインなどのA2AR拮抗薬で治療したマウスは、阻害に抵抗するT細胞のために腫瘍の増殖が著しく遅延します。^{[ 56 ]}これは、腫瘍拒絶反応の増加を示すA2ARノックアウトマウスによってさらに強調されています。複数のチェックポイント経路の阻害は相加効果があることが示されており、単一経路の阻害と比較して、モノクローナル抗体によるPD-1およびCTLA-4の阻害による反応の増加によって示されています。 A2AR拮抗薬CPI-444は、抗PD-L1または抗CTLA-4治療との併用で、治療したマウスの最大90%で腫瘍を消失させ、抗PD-L1または抗CTLA-4単剤療法に不完全に反応したモデルでの免疫応答の回復を含め、このことを示した。さらに、腫瘍が消失したマウスを後に再攻撃すると腫瘍の増殖が完全に抑制され、CPI-444が全身性抗腫瘍免疫記憶を誘導することを示した。^{[ 59 ]}研究者らは、A2AR阻害がこのような治療の有効性をさらに高めることができると考えている。^{[ 57 ]}最後に、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞における薬理学的または遺伝的標的化によるA2ARの阻害は、有望な結果を示している。この状況でのA2ARの阻害は、マウスにおけるCAR T細胞療法による腫瘍の消失を増加させることが示されている。^{[ 60 ]} A2A受容体を標的とすることは、特にPD-1やCTLA-4などの他のチェックポイント経路の阻害による治療の成功を踏まえると、さまざまな癌の治療において魅力的な選択肢である。

• UCSCゲノムブラウザにあるヒトADORA2Aゲノムの位置とADORA2A遺伝子の詳細ページ。