関数
ニュールチュリンはヒトの19番染色体にあるNRTN遺伝子によってコードされており、in vitroで発達中および成熟中脳ドーパミン作動性ニューロンの生存と機能に強力な効果をもたらすことが示されている。[ 9 ] in vivoでは、マウスモデルの黒質にニュールチュリンを直接投与すると、成熟ドーパミンニューロンの保護も示される。[ 9 ]さらに、ニュールチュリンは、後根神経節の交感神経ニューロンや感覚ニューロンを含む他のいくつかのニューロンの生存もサポートすることが示されている。[ 10 ]ノックアウトマウスでは、ニュールチュリンは生存に必須ではないように見えることが示されている。しかし、証拠は、マウスでニュールチュリン受容体を除去すると、腸管神経、感覚神経、副交感神経ニューロンの成長が遅れることを示している。[ 10 ]
活性化のメカニズム
ニュールチュリンシグナル伝達は、retチロシンキナーゼ（RET）、細胞表面結合型GDNFファミリー受容体α（GFRα）タンパク質、およびグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）結合タンパク質を含む多成分受容体システムの活性化によって媒介される。ニュールチュリンはGFRα2共受容体に優先的に結合する。複合体が形成されると、シグナル伝達とMAPキナーゼシグナル伝達経路を開始するために接近した2分子のRET内の特定のチロシン残基がリン酸化される。[ 11 ]
相互作用
ニュールチュリンはマウスの神経細胞でB1（ブラジキニン）受容体を上方制御することが示されており、痛みや炎症経路に影響を与える可能性が示唆されている。[ 12 ]さらに、ノックアウトマウスでは、ニュールチュリンがない場合、アセチルコリン反応の増加が観察されることが示されている。[ 13 ]複数のシグナル伝達経路におけるニュールチュリンの正確な役割と機能は、広く不明である。
疾患における役割
最も研究されているのは、パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患におけるニュールチュリンの役割であり、いくつかのラット研究では、ニューロンの救済におけるニュールチュリンの役割が示唆されている。[ 9 ]しかし、これらの結果はヒトでは観察されたことがない。常染色体優性遺伝疾患であるヒルシュスプルング病は、腸管からの神経節細胞の完全な欠如を特徴とする。以前の研究では、この疾患におけるNRTN遺伝子変異の役割が示唆されている。ある研究では、NRTN遺伝子の変異だけでは疾患の発症を引き起こすのに十分ではないが、RET遺伝子の変異と組み合わさると、個人だけでなく家族にも疾患が存在するという証拠が示された。[ 14 ]より最近の研究では、ヒルシュスプルング病の個人にNRTN変異が存在することが示された。[ 15 ]しかし、RET関連の変異は見つからず、ある変異体ではRETリン酸化レベルが低下しており、神経堤の増殖と分化に下流効果をもたらす可能性がある。また、ニュールチュリンの高発現レベルは腎芽腫と関連していることがわかっており、この成長因子が分化に影響を与えている可能性を示唆している。[ 16 ]最後に、マウスのニュールチュリン欠乏症は角結膜炎とドライアイと関連しているという研究もある。[ 17 ]
治療の可能性
ニューロンの生存と管理におけるニュールチュリンの役割を示す証拠により、ニュールチュリンは神経変性の治療または逆転の可能性のある候補として注目されています。さらに、マウスモデルでは、栄養因子に曝露された死滅したニューロンが救済されることが示されています。ニュールチュリンは、中枢神経系（CNS）の血液脳関門を通過できないため、臨床的に利用するのが困難な栄養因子の例です。Ceregeneは、ニュールチュリンを黒質線条系に継続的に送達できるウイルスベクターを介した遺伝子導入薬であるCERE-120の二重盲検第II相臨床試験を後援しました。[ 18 ]パーキンソン病患者の損傷した病変組織を回復させ、病気の進行を全体的に遅らせることが期待されていました。しかし、結果は決定的ではなく、この薬は比較的安全であるように見えますが、運動機能や神経細胞の健康の改善を裏付ける統計的に有意なデータはありませんでした。ニューチュリンの治療効果は不明であり、今後の研究では薬剤の送達方法の改善を目指している。[ 19 ]
参考文献
- 1 2 3 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000171119 – Ensembl、2017年5月
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000039481 – Ensembl、2017年5月
- ↑ 「ヒトPubMed参照:」。米国国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ↑ 「マウス PubMed 参照:」。米国国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ↑ Widenfalk J、Nosrat C、Tomac A、Westphal H、Hoffer B、Olson L (1997 年 11 月)。「ニュールチュリンとグリア細胞株由来神経栄養因子受容体ベータ (GDNFR-β)、GDNF および GDNFR-α に関連する新規タンパク質、発生期および成体神経系と末梢器官における役割を示唆する特異的な細胞発現パターン」。The Journal of Neuroscience。17 ( 21 ) : 8506–8519。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.17-21-08506.1997。PMC 6573771。PMID 9334423。
- ↑ Kotzbauer PT、Lampe PA、Heuckeroth RO、Golden JP、Creedon DJ、Johnson EM、et al. ( 1996年12月) 。 「グリア細胞株由来神経栄養因子の関連物質であるニュールチュリン」。Nature。384 ( 6608 ) : 467–470。Bibcode : 1996Natur.384..467K。doi : 10.1038 / 384467a0。PMID 8945474。S2CID 4238843。
- ↑ Golden JP、DeMaro JA、Osborne PA、Milbrandt J、Johnson EM (1999年8月)。「発達期および成熟期のマウスにおけるニュールチュリン、GDNF、およびGDNFファミリー受容体mRNAの発現」。Experimental Neurology。158 ( 2 ) : 504–528。doi : 10.1006 / exnr.1999.7127。PMID 10415156。S2CID 5755681。
- ↑ Evans JR、Barker RA（2008年4月） 。「パーキンソン病の治療標的としての神経栄養因子」。Expert Opinion on Therapeutic Targets。12 （ 4）：437–447。doi ： 10.1517 / 14728222.12.4.437。PMID 18348680。S2CID 71281998。
- 1 2 3 Horger BA、Nishimura MC、Armanini MP、Wang LC、Poulsen KT、Rosenblad C、et al . (1998 年 7 月)。「ニュールチュリンは中脳ドーパミン作動性ニューロンの生存と機能に強力な作用を及ぼす」。The Journal of Neuroscience。18 ( 13): 4929–4937。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04929.1998。PMC 6792569。PMID 9634558。
- 1 2 Heuckeroth RO、Enomoto H、Grider JR、Golden JP、Hanke JA、Jackman A、et al. (1999 年 2 月)。 「遺伝子ターゲティングにより、腸管神経、感覚神経、副交感神経の発達と維持におけるニュールチュリンの重要な役割が明らかになった」。Neuron。22 ( 2): 253– 263。doi : 10.1016/S0896-6273(00) 81087-9。PMID 10069332。
- ↑ Creedon DJ、Tansey MG、Baloh RH、Osborne PA、Lampe PA、Fahrner TJ、et al. (1997 年 6 月)。「ニュールチュリンは、交感神経ニューロンにおいてグリア細胞株由来神経栄養因子と受容体およびシグナル伝達経路を共有する」。米国科学アカデミー紀要。94 ( 13 ) : 7018–7023。Bibcode : 1997PNAS ... 94.7018C。doi : 10.1073 / pnas.94.13.7018。JSTOR 42271。PMC 21277。PMID 9192684。
- ↑ Vellani V、Zachrisson O、McNaughton PA (2004 年 10 月)。「機能的なブラジキニン B1 受容体は侵害受容ニューロンに発現し、神経栄養因子 GDNF によって上方制御される」。The Journal of Physiology。560 ( Pt 2 ) : 391–401。doi : 10.1113 / jphysiol.2004.067462。PMC 1665249。PMID 15319421。
- ↑ Nangle MR、Keast JR (2006 年 6 月)。「ニュールチュリンの欠損によるマウス海綿体へのニトロ作動性神経伝達の喪失は、アセチルコリンに対する反応の増加を伴う」。British Journal of Pharmacology。148 ( 4 ) : 423–433。doi : 10.1038 / sj.bjp.0706760。PMC 1751790。PMID 16682963。
- ↑ Doray B、Salomon R、Amiel J、Pelet A、Touraine R、Billaud M、et al. (1998 年 9 月)。「RET リガンドであるニュールチュリンの変異は、ヒルシュスプルング病の多遺伝子遺伝を支持する」。Human Molecular Genetics。7 ( 9): 1449–1452。doi : 10.1093/hmg/7.9.1449 ( 2026年 5月7 日非アクティブ) 。PMID 9700200。
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年5月現在非アクティブです（リンク） - ↑ Ruiz-Ferrer M、Torroglosa A、Luzón-Toro B、Fernández RM、Antiñolo G、Mulligan LM、et al. (2011 年 5 月)。 「受容体活性化を阻害する RET リガンド遺伝子の新規変異はヒルシュスプルング病と関連している」。Journal of Molecular Medicine。89 ( 5 ) : 471–480。doi : 10.1007/s00109-010-0714-2。hdl : 10261 / 71052。PMID 21206993。S2CID 22785920。
- ↑ Chao SE 、Scandalios JG ( 1972 )。「トウモロコシにおける組織特異的アミラーゼの発達依存的発現」。Molecular & General Genetics。115 ( 1): 1– 9。doi : 10.1007 / bf00272211。PMID 5018450。S2CID 25195964。
- ↑ Song XJ、Li DQ、Farley W、Luo LH、Heuckeroth RO、Milbrandt J、et al. (2003 年 10 月)。「ニュールチュリン欠損マウスはドライアイと乾性角結膜炎を発症する」。Investigative Ophthalmology & Visual Science。44 ( 10 ): 4223–4229。doi : 10.1167 / iovs.02-1319。PMID 14507865。
- ↑ Gasmi M、Brandon EP、Herzog CD、Wilson A、Bishop KM、Hofer EK、et al. (2007年7月)「AAV2を介したラット黒質線条体系へのヒトニュールチュリンの送達：パーキンソン病に対するCERE-120の長期有効性と忍容性」Neurobiology of Disease . 27 (1): 67– 76. doi : 10.1016/j.nbd.2007.04.003 . PMID 17532642 . S2CID 33685407 .
- ↑ Herpich N (2013年4月19日) 「ニュースの背景：CERE-120の第2相臨床試験は期待外れの結果に終わる」 Foxfeedブログマイケル・J・フォックス財団
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるニュールチュリン
