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| エイリアス | LRRK2、AURA17、DARDARIN、PARK8、RIPK7、ROCO2、ロイシンリッチリピートキナーゼ2、ロイシンリッチリピートキナーゼ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609007; MGI : 1913975;ホモロジーン: 18982;ジーンカード：LRRK2; OMA :LRRK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 2.7.11.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2 ）は、ダルダリン（バスク語で震えを意味する「ダルダラ」に由来）やPARK8（パーキンソン病との関連が早期に確認されたことから）としても知られ、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる大きな多機能キナーゼ 酵素です。[5] [6] LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーです。この遺伝子の変異は、パーキンソン病やクローン病のリスク増加と関連しています。[5] [6]
関数
LRRK2 遺伝子は、アルマジロリピート(ARM) 領域、アンキリンリピート(ANK) 領域、ロイシンリッチリピート(LRR) ドメイン、キナーゼドメイン、RAS ドメイン、GTPaseドメイン、およびWD40ドメインを持つタンパク質をコードします。このタンパク質は主に細胞質に存在しますが、ミトコンドリア外膜にも存在します。
LRRK2はパーキンのC末端R2 RINGフィンガードメインと相互作用し、パーキンはLRRK2のCORドメインと相互作用した。変異LRRK2の発現は神経芽細胞腫細胞およびマウス皮質ニューロンでアポトーシス細胞死を誘導した。 [7]
常染色体優性パーキンソン病に関与するLRRK2変異体の発現は、生体内および培養ニューロンにおいて樹状突起の短縮と単純化を引き起こす。[8]これは部分的にマクロオートファジーの変化によって媒介され、[9] [10] [11] [12] [13]オートファジータンパク質LC3のタンパク質キナーゼA調節によって防止することができる。[14] G2019SおよびR1441C変異はシナプス後カルシウム不均衡を引き起こし、ミトファジーによる樹状突起からのミトコンドリアの過剰な除去につながる。[15] LRRK2はシャペロン媒介オートファジーの基質でもある。[16]
LRRK2の疾患関連変異アレル（R1441C、G2019S、I2020T）は、一般的にキナーゼ活性の上昇を示す。[17] [18]
LRRK2活性は、パーキンソン病の発症に関連する活性酸素種（ROS）の生成に関連している。この活性は、LRRK2を介したNADPHオキシダーゼ2（NOX2）のリン酸化に依存している。具体的には、LRRK2活性はNOX2のS345におけるp47 phoxサブユニットの活性化リン酸化を促進する。 [19]
臨床的意義
この遺伝子の変異はパーキンソン病8型と関連している。[20] [21]
G2019S変異はキナーゼ活性の増強をもたらし、白人における家族性パーキンソン病の比較的一般的な原因である。[22]散発性パーキンソン病を引き起こす可能性もある。変異したグリシンアミノ酸は、すべての種のすべてのキナーゼドメインで保存されている。
G2019S変異は、パーキンソン病を引き起こすことが証明されているLRRK2変異の少数のうちの1つです。これらのうち、G2019Sは西洋世界で最も一般的であり、北米の白人のパーキンソン病症例の約2％を占めています。この変異は特定の集団に多く見られ、アシュケナージ系ユダヤ人のパーキンソン病患者の約20％と北アフリカのベルベル系アラブ人の祖先のパーキンソン病患者の約40％に見られます。[23] [24]
予想外にも、ゲノムワイド関連研究ではLRRK2とクローン病、パーキンソン病との関連が見つかり、2つの疾患が共通の経路を共有していることが示唆されました。[25] [26]
低重力環境ではタンパク質が沈降や対流の影響を受けにくくなり、結晶化しやすいため、国際宇宙ステーション内でLRRK2の結晶を成長させる試みがなされてきました。 [27]
LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病の遺伝的発症に寄与する主な要因であり、この遺伝子の100以上の変異がパーキンソン病発症の可能性を高めることが示されています。これらの変異は、北アフリカのアラブ系ベルベル人、中国人、日本人の集団で最もよく見られます。[28]
治療薬開発
複数の前臨床研究により、LRRK2の阻害またはサイレンシングがパーキンソン病の治療に治療上有益である可能性があることが判明している。[29] [30] LRRK2を標的としたパーキンソン病の治療薬の開発が進められており、LRRK2阻害剤[31] [32]やLRRK2を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）[33]などがある。
参考文献
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外部リンク
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- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における LRRK2+タンパク質、+ヒト