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活動電位（ニューロン内では神経インパルスまたは「スパイク」とも呼ばれる）は、細胞膜を横切る電圧の急激な変化の連続である。活動電位は、特定の細胞の膜電位が急速に上昇および下降するときに発生する。[ 1 ]この「脱分極」（物理的には膜の分極の反転）により、隣接する場所も同様に脱分極する。活動電位は、ニューロンや筋細胞などの動物細胞、および一部の植物細胞を含む、いくつかの種類の興奮性細胞で発生する。膵臓β細胞などの特定の内分泌細胞や、下垂体前葉の特定の細胞も興奮性細胞である。[ 2 ]
ニューロンでは、活動電位は細胞間コミュニケーションにおいて中心的な役割を果たし、ニューロンの軸索に沿って軸索末端にあるシナプスボタンに向かって信号を伝播させる（跳躍伝導に関しては、それを補助する）ことで、これらの信号はシナプスで他のニューロンと、あるいは運動細胞や腺と接続することができる。他の種類の細胞では、その主な機能は細胞内プロセスを活性化することである。たとえば、筋細胞では、活動電位は収縮につながる一連の事象の最初のステップである。膵臓のβ細胞では、インスリンの放出を誘発する。[ a ]ニューロンによって生成される活動電位の時間的シーケンスは「スパイク列」と呼ばれる。活動電位、つまり神経インパルスを発するニューロンは、しばしば「発火する」と言われる。
活動電位は、細胞の形質膜に埋め込まれた特殊な電圧依存性イオンチャネルによって生成されます。[ b ]これらのチャネルは、膜電位が細胞の（負の）静止電位に近いときは閉じていますが、膜電位が正確に定義された閾値電圧まで上昇し、膜を「脱分極」すると、急速に開き始めます。 [ b ]チャネルが開くと、ナトリウムイオンが細胞内に流入し、細胞内部がより正になり、（負の）膜電位がさらに上昇します。これにより、さらに多くのチャネルが開き、細胞膜を横切る電流が増加し、このプロセスが繰り返されます。利用可能なすべてのイオンチャネルが開くまでこのプロセスは爆発的に進行し、膜電位が大きく上昇します。ナトリウムイオンの急速な流入により、形質膜の極性（つまり、膜を横切る電場の方向）が反転し、イオンチャネルは急速に不活性化します。ナトリウムチャネルが閉じると、ナトリウムイオンはニューロンに入ることができなくなり、能動的に形質膜から外に輸送されます。カリウムチャネルが活性化され、カリウムイオンの外向き電流が発生し、電気化学的勾配が静止状態に戻ります。電位を変化させるために必要なイオンの通過量が少ないため、この過程の間、両側のイオン濃度は比較的変化しません。活動電位が発生した後には、後過分極と呼ばれる一時的な負の電位変化が生じます。
動物細胞には、主に2種類の活動電位があります。1つは電位依存性ナトリウムチャネルによって生成され、もう1つは電位依存性カルシウムチャネルによって生成されます。ナトリウムを基盤とする活動電位は通常1ミリ秒未満ですが、カルシウムを基盤とする活動電位は100ミリ秒以上続くことがあります。[ c ]一部のニューロンでは、遅いカルシウムスパイクが、急速に放出されるナトリウムスパイクの長いバーストの駆動力となります。一方、心筋細胞では、最初の速いナトリウムスパイクが、カルシウムスパイクの急速な開始を誘発する「プライマー」となり、それが筋収縮を引き起こします。[ 3 ] [ c ]
動物、植物、菌類のほぼすべての細胞膜は、細胞の外側と内側の間に膜電位と呼ばれる電圧差を維持しています。動物細胞膜の典型的な電圧は-70 mVです。これは、細胞の内部が外部に対して負の電圧を持っていることを意味します。ほとんどの種類の細胞では、膜電位は通常かなり一定に保たれています。しかし、一部の種類の細胞は、電圧が時間とともに変動するという意味で電気的に活動的です。ニューロンや筋細胞など、電気的に活動的な細胞では、電圧の変動は、急速な上昇（正）スパイクの後に急速な下降という形で現れることがよくあります。これらの上下のサイクルは活動電位として知られています。その持続時間は、細胞の種類によって大きく異なります。哺乳類のニューロンでは、上下のサイクル全体はわずか数千分の1秒しかかかりませんが[ 4 ] 、植物細胞では、活動電位は数秒続くことがあります[ 5 ] 。
細胞の電気的特性は、細胞膜の構造によって決まります。細胞膜は、脂質二重層と呼ばれる分子層から構成され、その中に大きなタンパク質分子が埋め込まれています。脂質二重層は、電荷を帯びたイオンの移動に対して非常に抵抗性が高いため、絶縁体として機能します。一方、膜に埋め込まれた大きなタンパク質は、イオンが膜を通過できるチャネルを提供します。活動電位は、細胞内外の電圧差に応じて閉状態と開状態を切り替えるチャネルタンパク質によって発生します。これらの電圧感受性タンパク質は、電圧依存性イオンチャネルとして知られています。
動物の体組織内のすべての細胞は電気的に分極している。つまり、細胞の形質膜を挟んで電圧差（膜電位と呼ばれる）を維持している。この電気的分極は、膜に埋め込まれたイオンポンプとイオンチャネルと呼ばれるタンパク質構造間の複雑な相互作用によって生じる。ニューロンでは、膜内のイオンチャネルの種類は通常、細胞のさまざまな部分で異なり、樹状突起、軸索、細胞体で異なる電気的特性を持つ。その結果、ニューロンの膜の一部は興奮性（活動電位を生成できる）であるのに対し、他の部分は興奮性ではない。最近の研究では、ニューロンで最も興奮しやすい部分は軸索丘（軸索が細胞体から出る点）の後の部分であり、軸索起始部と呼ばれるが、ほとんどの場合、軸索と細胞体も興奮性である。[ 6 ]
興奮性膜の各領域には、2つの重要な膜電位レベルがあります。1つは静止電位で、これは細胞に何の刺激も加えられない限り膜電位が維持される値です。もう1つは閾値電位と呼ばれるより高い値です。典型的なニューロンの軸索丘では、静止電位は約-70ミリボルト（mV）、閾値電位は約-55mVです。ニューロンへのシナプス入力は膜を脱分極または過分極させます。つまり、膜電位を上昇または下降させます。活動電位は、膜電位が閾値に達するのに十分な脱分極が蓄積されたときに発生します。活動電位が発生すると、膜電位は急激に上昇し、その後同様に急激に下降し、多くの場合静止電位を下回り、一定期間そのレベルにとどまります。活動電位の形状は定型的です。つまり、特定の細胞におけるすべての活動電位において、上昇と下降の振幅と時間経過は通常ほぼ同じです。 （例外については後述します）ほとんどのニューロンでは、このプロセス全体は約1000分の1秒で完了します。多くの種類のニューロンは、毎秒10～100回もの頻度で活動電位を絶えず放出します。しかし、一部の種類のニューロンははるかに静かで、数分間、あるいはそれ以上活動電位を放出しないこともあります。
活動電位は、細胞膜に特殊なタイプの電位依存性イオンチャネルが存在することによって生じる。[ 7 ]電位依存性イオンチャネルは、3つの重要な特性を持つ膜貫通タンパク質である。
このように、電位依存性イオンチャネルは、膜電位の値によっては開いた状態になり、また別の値では閉じた状態になる傾向があります。しかし、ほとんどの場合、膜電位とチャネルの状態の関係は確率的であり、時間的な遅延を伴います。イオンチャネルは予測不可能なタイミングで構造変化を起こします。膜電位は、遷移の速度と、各タイプの遷移が単位時間あたりに起こる確率を決定します。
電位依存性イオンチャネルは、正のフィードバックループを形成できるため、活動電位を発生させることができます。すなわち、膜電位がイオンチャネルの状態を制御し、イオンチャネルの状態が膜電位を制御します。したがって、状況によっては、膜電位の上昇によってイオンチャネルが開き、それによってさらに膜電位が上昇することがあります。この正のフィードバックサイクルが爆発的に進行すると、活動電位が発生します。活動電位の時間および振幅の軌跡は、それを生成する電位依存性イオンチャネルの生物物理学的特性によって決定されます。活動電位の発生に必要な正のフィードバックを生成できるチャネルは、いくつかの種類が存在します。電位依存性ナトリウムチャネルは、神経伝導に関わる速い活動電位を担っています。筋細胞や一部のニューロンにおける遅い活動電位は、電位依存性カルシウムチャネルによって生成されます。これらのチャネルはそれぞれ、異なる電圧感受性と異なる時間的ダイナミクスを持つ複数のバリアントが存在します。
最も集中的に研究されている電圧依存性イオンチャネルは、高速神経伝導に関与するナトリウムチャネルです。これらは、アラン・ホジキンとアンドリュー・ハクスリーがノーベル賞を受賞した活動電位の生物物理学の研究で初めて特徴づけたことから、ホジキン・ハクスリーナトリウムチャネルと呼ばれることもありますが、より便宜上、 Na Vチャネルと呼ぶこともできます（ 「 V」は「電圧」を表します）。Na Vチャネルには、不活性化、活性化、不活性の3つの状態があります。チャネルは、活性化状態のときにのみナトリウムイオンを透過します。膜電位が低い場合、チャネルはほとんどの時間を不活性化（閉）状態で過ごします。膜電位が一定レベルを超えると、チャネルは活性化（開）状態に移行する確率が高くなります。膜電位が高いほど、活性化の確率は高くなります。チャネルが一度活性化すると、最終的には不活性化（閉）状態に移行します。すると、しばらくの間は不活性化状態が続く傾向がありますが、膜電位が再び低くなると、チャネルは最終的に不活性化状態に戻ります。活動電位の間、このタイプのチャネルのほとんどは、不活性化→活性化→不活性化→不活性化のサイクルを経ます。ただし、これは集団平均の挙動にすぎず、個々のチャネルは原理的にはいつでも任意の遷移を起こすことができます。しかし、チャネルが不活性化状態から直接活性化状態に移行する可能性は非常に低く、不活性化状態にあるチャネルは、不活性化状態に戻るまで不応期となります。
こうしたことから、Na Vチャネルの動態は、複雑な形で電圧に依存する遷移行列によって支配されることがわかります。これらのチャネル自体が電圧の決定に重要な役割を果たしているため、システムの全体的な動態を解明するのは非常に困難です。ホジキンとハクスリーは、イオンチャネルの状態を支配するパラメータに関する一連の微分方程式（ホジキン・ハクスリー方程式として知られる）を開発することでこの問題に取り組みました。これらの方程式は後の研究で大幅に修正されていますが、活動電位の生物物理学に関するほとんどの理論的研究の出発点となっています。
膜電位が上昇すると、ナトリウムイオンチャネルが開き、ナトリウムイオンが細胞内に入ります。続いてカリウムイオンチャネルが開き、カリウムイオンが細胞外に流出します。ナトリウムイオンの流入により、細胞内の正電荷を持つ陽イオンの濃度が上昇し、脱分極が起こります。脱分極とは、細胞の電位が静止電位よりも高くなる状態です。活動電位のピークでナトリウムチャネルは閉じますが、カリウムは細胞外に流出し続けます。カリウムイオンの流出により膜電位が低下し、細胞が過分極します。静止電位からのわずかな電圧上昇では、カリウム電流がナトリウム電流を上回り、電圧は通常の静止値である-70 mVに戻ります。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]しかし、電圧が臨界閾値（通常は静止値より15 mV高い）を超えると 、ナトリウム電流が優勢になります。その結果、暴走状態となり、ナトリウム電流からの正のフィードバックによってさらに多くのナトリウムチャネルが活性化されます。こうして細胞が発火し、活動電位が発生する。[ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] [注1 ]ニューロンが活動電位を発生させる頻度は、発火率または神経発火率と呼ばれることが多い。
活動電位の発生過程で電位依存性チャネルが開くことによって生じる電流は、通常、最初の刺激電流よりもかなり大きくなります。したがって、活動電位の振幅、持続時間、および形状は、刺激の振幅や持続時間ではなく、興奮性膜の特性によって大きく左右されます。この活動電位の「全か無か」という性質は、受容体電位、電気緊張電位、閾値下膜電位振動、シナプス電位など、刺激の大きさに応じて変化する段階的電位とは一線を画しています。電位依存性チャネルの種類、リークチャネル、チャネル分布、イオン濃度、膜容量、温度、その他の要因によって、多くの細胞種や細胞区画に様々な種類の活動電位が存在します。
活動電位に関与する主なイオンはナトリウムイオンとカリウムイオンです。ナトリウムイオンは細胞内に入り、カリウムイオンは細胞外に出て平衡状態を回復します。膜電位が劇的に変化するには、比較的少数のイオンが膜を通過するだけで十分です。したがって、活動電位中に交換されるイオンは、細胞内外のイオン濃度にほとんど変化をもたらしません。膜を通過する少数のイオンは、ナトリウム-カリウムポンプの継続的な働きによって再び細胞外に排出され、このポンプは他のイオン輸送体とともに、膜を挟んだイオン濃度の正常な比率を維持します。カルシウムイオンと塩化物イオンは、心臓の活動電位や単細胞藻類アセタブリアの活動電位など、いくつかの種類の活動電位に関与しています。
活動電位は興奮性膜のパッチ上で局所的に発生するが、結果として生じる電流は隣接する膜の領域で活動電位を誘発し、ドミノのような伝播を引き起こす。受動的な電位の拡散（電気緊張電位）とは対照的に、活動電位は興奮性膜の領域に沿って新たに発生し、減衰することなく伝播する。[ 13 ]軸索の有髄部分は興奮性ではなく、活動電位を生成せず、信号は電気緊張電位として受動的に伝播する。ランヴィエの結節と呼ばれる規則的に配置された無髄パッチは、信号を増幅するために活動電位を生成する。跳躍伝導として知られるこのタイプの信号伝播は、信号速度と軸索径の好ましいトレードオフを提供する。一般的に、軸索終末の脱分極は、シナプス間隙への神経伝達物質の放出を引き起こす。さらに、新皮質に遍在する錐体ニューロンの樹状突起では、逆伝播する活動電位が記録されている。[ d ]これらは、スパイクタイミング依存性可塑性に関与していると考えられている。
ホジキン・ハクスリー膜容量モデルでは、活動電位の伝達速度は定義されておらず、隣接する領域は放出されたイオンが隣接するチャネルに干渉することによって脱分極すると仮定されていました。その後、イオン拡散と半径の測定により、これは不可能であることが示されました。さらに、エントロピー変化とタイミングの矛盾する測定により、容量モデルが単独で作用することに異議が唱えられました。一方、ギルバート・リングの吸着仮説では、生細胞の膜電位と活動電位は、移動イオンが細胞の吸着部位に吸着することによって生じるとされています。[ 14 ]
ニューロンの活動電位を生成および伝播する能力は、発達の過程で変化します。電流インパルスの結果としてニューロンの膜電位がどれだけ変化するかは、膜入力抵抗の関数です。細胞が成長するにつれて、膜にチャネルが追加され、入力抵抗が減少します。成熟したニューロンは、シナプス電流に応答して膜電位の変化も短くなります。フェレットの外側膝状体核のニューロンは、P0 では P30 よりも時定数が長く、電圧偏向が大きくなります。 [ 15 ]活動電位の持続時間が短くなることの 1 つの結果は、高周波刺激に応答して信号の忠実度を維持できることです。未成熟なニューロンは、高周波刺激後にシナプス抑制が促進されるよりも起こりやすいです。[ 15 ]
多くの生物の初期発生段階では、活動電位は実際にはナトリウム電流ではなくカルシウム電流によって最初に伝達されます。発生中のカルシウムチャネルの開閉速度は、成熟したニューロンで活動電位を伝達する電位依存性ナトリウムチャネルのそれよりも遅いです。カルシウムチャネルの開口時間が長いため、活動電位は成熟したニューロンのものよりもかなり遅くなる可能性があります。[ 15 ]アフリカツメガエルのニューロンは、最初は60～90msかかる活動電位を持っています。発生中、この時間は1msに減少します。この劇的な減少には2つの理由があります。1つ目は、内向き電流が主にナトリウムチャネルによって伝達されるようになることです。[ 16 ] 2つ目は、遅延整流カリウムチャネル電流が、初期強度の3.5倍に増加することです。[ 15 ]
カルシウム依存性活動電位からナトリウム依存性活動電位への移行が進行するためには、膜に新しいチャネルを追加する必要がある。アフリカツメガエル神経細胞をRNA合成阻害剤またはタンパク質合成阻害剤のある環境で培養すると、この移行は阻止される。[ 17 ]細胞自体の電気活動もチャネル発現に役割を果たしている可能性がある。アフリカツメガエル筋細胞の活動電位がブロックされると、ナトリウムおよびカリウム電流密度の典型的な増加は阻止または遅延する。[ 18 ]
この電気的特性の成熟は、種を超えて見られる。アフリカツメガエルでは、ニューロンが有糸分裂の最終段階を経た後、ナトリウム電流とカリウム電流が劇的に増加する。ラットの大脳皮質ニューロンのナトリウム電流密度は、生後最初の2週間で600%増加する。[ 15 ]
植物細胞、筋肉細胞、心臓の特殊な細胞（心臓活動電位が発生する細胞）など、いくつかの種類の細胞が活動電位を伝達する。しかし、最も興奮しやすい細胞はニューロンであり、ニューロンは活動電位を発生させる最も単純なメカニズムを持っている。
ニューロンは電気的に興奮する細胞で、一般的には1本以上の樹状突起、1つの細胞体、1本の軸索、および1つ以上の軸索終末から構成されます。樹状突起は、シナプス信号を受け取ることを主な機能とする細胞突起です。樹状突起の突起は樹状突起棘と呼ばれ、シナプス前ニューロンから放出される神経伝達物質を捕捉するように設計されています。樹状突起棘には、リガンド依存性イオンチャネルが高濃度で存在します。これらの棘には、球状の突起と樹状突起をつなぐ細い首があります。これにより、棘内部で起こる変化が隣接する棘に影響を与える可能性が低くなります。樹状突起棘は、まれな例外（LTPを参照）を除いて、独立した単位として機能します。樹状突起は、核と多くの「通常の」真核細胞小器官を収容する細胞体から伸びています。棘とは異なり、細胞体の表面には電圧依存性イオンチャネルが存在します。これらのチャネルは、樹状突起によって生成された信号を伝達するのに役立ちます。細胞体から突き出ているのが軸索丘です。この領域は、電位依存性ナトリウムチャネルが非常に高濃度に存在することが特徴です。一般的に、ここは活動電位のスパイク開始ゾーン、つまりトリガーゾーンと考えられています[ 19 ]。スパインで発生し、細胞体によって伝達される複数の信号はすべてここに集まります。軸索丘のすぐ後に軸索があります。これは、細胞体から離れて伸びる細い管状の突起です。軸索はミエリン鞘で絶縁されています。ミエリンは、シュワン細胞（末梢神経系）またはオリゴデンドロサイト（中枢神経系）で構成されており、どちらもグリア細胞の一種です。グリア細胞は電気信号の伝達には関与しませんが、ニューロンとコミュニケーションを取り、重要な生化学的サポートを提供します。[ 20 ]具体的に言うと、ミエリンは軸索の周囲に複数回巻き付き、イオンが軸索に出入りするのを防ぐ厚い脂肪層を形成します。この絶縁によって、信号の著しい減衰が防止され、信号速度も向上します。しかし、この絶縁には、軸索表面にチャネルが存在できないという制約があります。そのため、絶縁のない膜の領域が規則的に存在します。これらのランヴィエの結節は、信号の著しい減衰を防ぐために信号を増幅する役割を担っているため、「ミニ軸索丘」とみなすことができます。軸索の最末端では、絶縁が失われ、複数の軸索終末に分岐し始めます。これらのシナプス前終末、またはシナプスボタンは、シナプス前細胞の軸索内の特殊な領域であり、シナプス小胞と呼ばれる小さな膜で囲まれた球状体の中に神経伝達物質が含まれています。
軸索に沿った活動電位の伝播とシナプス終結を検討する前に、軸索丘で活動電位が開始される方法を検討しておくと役立つ。基本的な要件は、丘の膜電位が発火の閾値を超えることである。[ 8 ] [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ]この脱分極が発生する方法はいくつかある。
活動電位は、シナプス前ニューロンからの興奮性シナプス後電位によって最も一般的に開始されます。 [ 23 ]通常、神経伝達物質分子はシナプス前ニューロンから放出されます。これらの神経伝達物質は、シナプス後細胞上の受容体に結合します。この結合により、さまざまなタイプのイオンチャネルが開きます。この開口は、細胞膜の局所的な透過性を変化させ、ひいては膜電位を変化させるという効果があります。結合によって電圧が上昇する場合（膜が脱分極する場合）、シナプスは興奮性です。しかし、結合によって電圧が低下する場合（膜が過分極する場合）、シナプスは抑制性です。電圧が上昇または低下するに関わらず、変化は受動的に膜の近傍領域に伝播します（ケーブル方程式とその改良版で説明されているように）。通常、電圧刺激は、シナプスからの距離と神経伝達物質の結合からの時間とともに指数関数的に減衰します。興奮性電圧の一部が軸索丘に到達し、まれに膜を脱分極させて新たな活動電位を引き起こすことがある。より一般的には、複数のシナプスからの興奮性電位がほぼ同時に作用して新たな活動電位を引き起こす必要がある。しかし、これらのシナプスの共同作用は、シナプス後部の抑制性電位によって阻害されることがある。
神経伝達は電気シナプスを介しても起こり得る。[ 24 ]ギャップ結合の形で興奮性細胞が直接接続されているため、活動電位はどちらの方向にも細胞から次の細胞へ直接伝達される。細胞間のイオンの自由な流れにより、化学物質を介さない迅速な伝達が可能になる。整流チャネルにより、活動電位は電気シナプスを介して一方向にのみ伝わる。電気シナプスは、人間の脳を含むすべての神経系に存在するが、少数派である。[ 25 ]
活動電位の振幅は、それを生み出した電流の量とは無関係であると考えられることが多い。言い換えれば、電流が大きいからといって活動電位が大きくなるわけではない。したがって、活動電位は、完全に発生するか全く発生しないかのどちらかであるため、全か無かの信号であると言われている。[ e ] [ f ] [ g ]これは、振幅が刺激の強度に依存する受容体電位とは対照的である。 [ 26 ]どちらの場合も、活動電位の頻度は刺激の強度と相関している。
活動電位は定型的で均一な信号であるという古典的な見解が何十年にもわたって神経科学の分野を支配してきたにもかかわらず、新しい証拠は、活動電位は実際にはより複雑な事象であり、振幅だけでなく、持続時間と位相によっても情報を伝達することができ、場合によっては当初は不可能と考えられていた距離まで伝達できることを示唆している。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
感覚ニューロンでは、圧力、温度、光、音などの外部信号がイオンチャネルの開閉と連動し、それによって膜のイオン透過性と電位が変化します。[ 31 ]これらの電位変化は、興奮性（脱分極）または抑制性（過分極）になり、一部の感覚ニューロンでは、それらの複合効果により軸索丘が脱分極して活動電位を誘発することができます。ヒトの例としては、嗅覚受容体ニューロンとマイスナー小体があり、それぞれ嗅覚と触覚に不可欠です。しかし、すべての感覚ニューロンが外部信号を活動電位に変換するわけではなく、軸索を持たないものもあります。[ 32 ]代わりに、信号を神経伝達物質の放出、または連続的な段階的電位に変換する可能性があり、そのどちらも後続のニューロンを刺激して活動電位を発火させる可能性があります。例えば、人間の耳では、有毛細胞が入力音を機械的に制御されるイオンチャネルの開閉に変換し、それによって神経伝達物質が放出されることがあります。同様に、人間の網膜では、最初の光受容細胞と次の層の細胞（双極細胞と水平細胞からなる）は活動電位を生成しません。一部のアマクリン細胞と第3層の神経節細胞のみが活動電位を生成し、それが視神経を伝って上方に伝わります。
感覚ニューロンでは、活動電位は外部刺激によって発生します。しかし、興奮性細胞の中には、発火にそのような刺激を必要としないものもあります。それらは、軸索丘を自発的に脱分極させ、内部時計のように一定の速度で活動電位を発火します。[ 33 ]このような細胞の電圧波形は、ペースメーカー電位として知られています。[ 34 ]心臓の洞房結節にある心臓ペースメーカー細胞が良い例です。[ h ]このようなペースメーカー電位は自然なリズムを持っていますが、外部刺激によって調整することができます。たとえば、心拍数は、薬や交感神経および副交感神経からの信号によって変化させることができます。 [ 35 ]外部刺激は細胞の反復発火を引き起こすのではなく、単にそのタイミングを変化させるだけです。[ 34 ]場合によっては、周波数の調節はより複雑になり、バースト発火などの活動電位のパターンにつながることがあります。
活動電位の経過は、上昇期、ピーク期、下降期、アンダーシュート期、不応期の 5 つの部分に分けられます。上昇期では、膜電位が脱分極します (より正になります)。脱分極が停止する点をピーク期と呼びます。この段階で、膜電位は最大になります。これに続いて、下降期があります。この段階で、膜電位はより負になり、静止電位に戻ります。アンダーシュート期、または後過分極期は、膜電位が一時的に静止時よりも負に帯電する (過分極する) 期間です。最後に、次の活動電位の発生が不可能または困難になる期間を不応期と呼び、これは他の段階と重なる場合があります。[ 36 ]
活動電位の経過は、2 つの連動した効果によって決定されます。[ 37 ]まず、電圧感受性イオンチャネルは、膜電位V mの変化に応じて開閉します。これにより、これらのイオンに対する膜の透過性が変わります。[ 38 ]次に、ゴールドマン方程式によれば、この透過性の変化により平衡電位E mが変化し、したがって膜電位V mも変化します。[ i ]このように、膜電位は透過性に影響を与え、それがさらに膜電位に影響を与えます。これにより、活動電位の上昇相の重要な部分である正のフィードバックの可能性が生まれます。 [ 8 ] [ 11 ]複雑な要因として、単一のイオンチャネルには、 V mの変化に反対の方法で、または異なる速度で反応する複数の内部「ゲート」が存在する可能性があります。 [ 39 ] [ j ]例えば、V m を上げると電圧感受性ナトリウムチャネルのほとんどのゲートが開きますが、チャネルの「不活性化ゲート」も、よりゆっくりと閉じます。 [ 40 ]したがって、V m が急激に上昇すると、ナトリウムチャネルは最初は開きますが、不活性化が遅いためその後閉じます。
活動電位のすべての段階における電圧と電流は、1952年にアラン・ロイド・ホジキンとアンドリュー・ハクスリーによって正確にモデル化され、 [ j ] 1963年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ β ]しかし、彼らのモデルは2種類の電圧感受性イオンチャネルのみを考慮しており、内部ゲートが互いに独立して開閉するなど、いくつかの仮定を置いています。実際には、イオンチャネルには多くの種類があり、[ 41 ]それらは必ずしも独立して開閉するわけではありません。[ k ]
典型的な活動電位は、軸索丘[ 42 ]で、 Vmを増加させる刺激など、十分に強い脱分極によって始まります。この脱分極は、細胞への余分なナトリウムカチオンの注入によって引き起こされることが多く、これらのカチオンは、化学シナプス、感覚ニューロン、ペースメーカー電位など、さまざまな供給源から来ることができます。
静止状態のニューロンでは、細胞外液中のナトリウムイオンと塩化物イオンの濃度は細胞内液よりも高く、一方、細胞内液中のカリウムイオンの濃度は細胞外液よりも高い。イオンが高濃度から低濃度へ移動する原因となる濃度の差と、静電効果（反対の電荷の引力）が、ニューロン内外へのイオンの移動の原因となっている。ニューロン内部は、細胞外へのK +の移動により、細胞外部に対して負の電荷を帯びている。ニューロン膜は他のイオンよりもK +に対して透過性が高く、このイオンが濃度勾配に従って細胞外へ選択的に移動することを可能にする。この濃度勾配とニューロン膜上に存在するカリウムリークチャネルにより、カリウムイオンが流出し、静止電位はE K ≈ −75 mVに近くなる。[ 43 ] Na +イオンは細胞外に高濃度で存在するため、Na +チャネルが開くと、濃度と電圧の差の両方によってNa+イオンが細胞内に移動する。脱分極により膜内のナトリウムチャネルとカリウムチャネルの両方が開き、イオンがそれぞれ軸索に出入りできるようになります。脱分極が小さい場合（例えば、V mを −70 mV から −60 mV に増加させる場合）、外向きのカリウム電流が内向きのナトリウム電流を圧倒し、膜は −70 mV 付近の通常の静止電位に再分極します。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]しかし、脱分極が十分に大きい場合、内向きのナトリウム電流が外向きのカリウム電流よりも増加し、暴走状態（正のフィードバック）が発生します。内向きの電流が多いほどV mが増加し、それがさらに内向きの電流を増加させます。[ 8 ] [ 11 ]十分に強い脱分極（V mの増加）により、電圧感受性ナトリウムチャネルが開きます。ナトリウムに対する透過性の増加により、V mはナトリウム平衡電圧E Na ≈ +55 mV に近づきます。電圧の上昇はさらに多くのナトリウムチャネルを開き、V mをさらにEに近づける。Na。この正のフィードバックは、ナトリウムチャネルが完全に開いてV m がE Naに近づくまで続きます。[ 8 ] [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] V mとナトリウム透過性の急激な上昇は、活動電位の上昇相に対応します。 [ 8 ] [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ]
この暴走状態の臨界閾値電圧は通常約 -45 mV ですが、軸索の最近の活動に依存します。活動電位を発火したばかりの細胞は、Na +チャネルが不活性化状態から回復していないため、すぐに別の活動電位を発火することはできません。新しい活動電位を発火できない期間は、絶対不応期と呼ばれます。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]時間が経ち、イオンチャネルの一部が回復した後、軸索は刺激されて別の活動電位を生成できますが、閾値が高くなり、例えば -30 mV まで、はるかに強い脱分極が必要になります。活動電位を誘発するのが異常に困難な期間は、相対不応期と呼ばれます。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]
上昇相の正のフィードバックは、ナトリウムイオンチャネルが最大限に開くと減速し、停止します。活動電位のピークでは、ナトリウム透過性が最大となり、膜電位V mはナトリウム平衡電位E Naとほぼ等しくなります。しかし、最初にナトリウムチャネルを開いたのと同じ上昇した電圧は、チャネルの孔を閉じることによって、ゆっくりとチャネルを閉じます。ナトリウムチャネルは不活性化されます。[ 40 ]これにより、カリウムに対するナトリウムの膜透過性が低下し、膜電位は静止値に戻ります。同時に、上昇した電圧は電圧感受性カリウムチャネルを開きます。膜のカリウム透過性の増加により、V mはE Kに向かいます。[ 40 ]これらのナトリウムとカリウムの透過性の変化が組み合わさって、V m は急速に低下し、膜が再分極して活動電位の「下降相」が生じます。[ 44 ] [ 47 ] [ 22 ] [ 48 ]
脱分極した電圧によって、さらに電圧依存性カリウムチャネルが開き、膜が通常の静止電圧に戻っても、これらのチャネルの一部はすぐには閉じません。さらに、活動電位中のカルシウムイオンの流入に応じて、さらにカリウムチャネルが開きます。細胞内のカリウムイオン濃度は一時的に異常に低くなり、膜電圧V mはカリウム平衡電圧E Kにさらに近づきます。膜電位は静止膜電位を下回ります。したがって、膜のカリウム透過性が通常の値に戻り、膜電位が静止状態に戻るまで、アンダーシュートまたは過分極（後過分極と呼ばれる）が持続します。[ 49 ] [ 47 ]
各活動電位の後には不応期が続き、これは絶対不応期と相対不応期に分けられます。絶対不応期では、別の活動電位を誘発することは不可能であり、相対不応期では、通常よりも強い刺激が必要となります。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]これらの2つの不応期は、ナトリウムチャネルとカリウムチャネル分子の状態変化によって引き起こされます。活動電位の後に閉じるとき、ナトリウムチャネルは「不活性化」状態に入り、膜電位に関係なく開くことができません。これが絶対不応期を生じさせます。十分な数のナトリウムチャネルが静止状態に戻った後でも、カリウムチャネルの一部が開いたままになることがよくあり、膜電位の脱分極が困難になり、相対不応期が生じます。カリウムチャネルの密度とサブタイプは、異なる種類のニューロン間で大きく異なる可能性があるため、相対不応期の長さは非常に変動します。
絶対不応期は、軸索に沿った活動電位の一方向性伝播に大きく関与している。[ 50 ]ある瞬間には、活発にスパイクしている部分の後ろにある軸索のパッチは不応期にあるが、その前のパッチは最近活性化されていないため、活動電位による脱分極によって刺激される可能性がある。
軸索丘で発生した活動電位は、軸索に沿って波のように伝播する。[ 51 ]活動電位中に軸索上の一点で内向きに流れる電流は軸索に沿って広がり、その膜の隣接する部分を脱分極させる。この脱分極が十分に強い場合、隣接する膜パッチで同様の活動電位が誘発される。この基本的なメカニズムは、 1937年にアラン・ロイド・ホジキンによって実証された。神経セグメントを圧挫または冷却して活動電位を遮断した後、遮断されたセグメントが十分に短い場合、遮断されたセグメントの一方の側に到達した活動電位が、もう一方の側で別の活動電位を誘発できることを彼は示した。[ l ]
膜のパッチで活動電位が発生すると、その膜パッチは再び発火できるようになるまで回復する時間が必要です。分子レベルでは、この絶対不応期は、電位依存性ナトリウムチャネルが不活性化から回復し、つまり閉状態に戻るのに必要な時間に対応します。[ 45 ]ニューロンには多くの種類の電位依存性カリウムチャネルがあります。それらの中には、不活性化が速いもの（A型電流）と、不活性化が遅いもの、あるいは全く不活性化しないものがあります。この多様性により、先行する脱分極によってカリウムチャネルの一部が不活性化されていても、再分極のための電流源が常に確保されます。一方、すべてのニューロン電位依存性ナトリウムチャネルは、強い脱分極中に数ミリ秒以内に不活性化するため、ナトリウムチャネルのかなりの割合が閉状態に戻るまで、次の脱分極は不可能になります。絶対不応期は発火頻度を制限しますが、[ 52 ]活動電位が軸索に沿って一方向にのみ移動することを保証します。[ 50 ]活動電位によって流れ込む電流は、軸索に沿って両方向に広がります。[ 53 ]しかし、活動電位で応答できるのは軸索の未発火部分のみです。発火したばかりの部分は、活動電位が安全な範囲外になり、その部分を再刺激できなくなるまで応答しません。通常の順行性伝導では、活動電位は軸索丘からシナプス小体（軸索終末）に向かって伝播します。逆方向への伝播（逆行性伝導として知られています）は非常にまれです。[ 54 ]しかし、実験室の軸索の中央が刺激されると、軸索の両半分は「新鮮」、つまり未発火の状態になります。すると、2つの活動電位が発生し、1つは軸索丘に向かって、もう1つはシナプス小体に向かって伝播します。
神経系で電気信号を迅速かつ効率的に伝達するために、特定の神経軸索はミエリン鞘で覆われています。ミエリンは、ランヴィエの結節と呼ばれる間隔で区切られたセグメントで軸索を包む多層膜です。ミエリンは、末梢神経系ではシュワン細胞、中枢神経系ではオリゴデンドロサイトという特殊な細胞によって産生されます。ミエリン鞘は、結節間の膜容量を減少させ、膜抵抗を増加させるため、活動電位が結節から結節へと高速で跳躍的に移動することができます。[ m ] [ n ] [ o ]ミエリン化は主に脊椎動物に見られますが、エビなどのいくつかの無脊椎動物にも類似のシステムが発見されています。[ p ]脊椎動物のすべてのニューロンがミエリン化されているわけではありません。たとえば、自律神経系を構成するニューロンの軸索は、一般的にミエリン化されていません。
ミエリンは、有髄部分に沿ってイオンが軸索に出入りするのを防ぎます。一般的に、ミエリン化は活動電位の伝導速度を増加させ、エネルギー効率を高めます。跳躍伝導か否かにかかわらず、活動電位の平均伝導速度は毎秒 1 メートル(m/s) から 100 m/s 以上までで、一般的に軸索の直径とともに増加します。[ q ]
軸索の有髄部分では、活動電位は膜を伝わることができません。しかし、電流は細胞質によって運ばれ、最初のランヴィエ絞輪またはそれに続く2番目の絞輪を脱分極させるのに十分です。その代わりに、1つのランヴィエ絞輪での活動電位からのイオン電流が次の絞輪で別の活動電位を引き起こします。この絞輪から絞輪への活動電位の見かけ上の「跳躍」は、跳躍伝導として知られています。跳躍伝導のメカニズムは1925年にラルフ・リリーによって提唱されましたが[ r ] 、跳躍伝導の最初の実験的証拠は、田崎市治[ s ]と竹内泰治[ t ] [ 55 ]、およびアンドリュー・ハクスリーとロバート・シュテンプフリ[ u ]によって得られました。対照的に、無髄軸索では、活動電位はすぐ隣の膜で別の活動電位を引き起こし、波のように軸索を下って連続的に伝わります。
ミエリンには、伝導速度の速さとエネルギー効率という2つの重要な利点があります。最小直径（約1マイクロメートル）よりも大きい軸索の場合、ミエリン化によって活動電位の伝導速度が通常10倍に増加します。 [ w ]逆に、同じ伝導速度の場合、ミエリン化された線維は無ミエリン化された線維よりも小さくなります。例えば、活動電位はミエリン化されたカエルの軸索と無ミエリン化されたイカの巨大軸索 でほぼ同じ速度（25 m/s）で伝わりますが、カエルの軸索は直径が約30分の1、断面積が1000分の1と小さくなっています。また、イオン電流はランヴィエ絞輪に限定されるため、膜を横切って「漏れる」イオンがはるかに少なくなり、代謝エネルギーが節約されます。人間の神経系は体の代謝エネルギーの約20%を消費するため、この節約は重要な選択的利点となります。[ w ]
軸索の有髄部分の長さは、跳躍伝導の成功に重要です。伝導速度を最大化するためにできるだけ長くする必要がありますが、到達する信号が弱すぎて次のランヴィエ結節で活動電位を誘発できないほど長くあってはなりません。自然界では、有髄部分は一般的に、受動的に伝播する信号が少なくとも 2 つの結節を伝わり、2 番目または 3 番目の結節で活動電位を発火させるのに十分な振幅を維持できるほど十分に長くなっています。したがって、跳躍伝導の安全係数は高く、損傷の場合には伝達が結節を迂回することができます。しかし、無髄ニューロンであっても、安全係数が低い特定の場所では活動電位が途中で終了する可能性があります。一般的な例としては、軸索が 2 つの軸索に分岐する分岐点が挙げられます。[ 57 ]
一部の疾患はミエリンを劣化させ、跳躍伝導を阻害し、活動電位の伝導速度を低下させます。[ x ]これらの疾患の中で最もよく知られているのは多発性硬化症で、ミエリンの破壊により協調運動が損なわれます。[ 58 ]
軸索内の電流の流れは、ケーブル理論[ 59 ]とその発展形である区画モデル[ 60 ]によって定量的に記述できる。ケーブル理論は、1855年にケルビン卿によって大西洋横断電信ケーブル[ y ]をモデル化するために開発され、 1946年にホジキンとラシュトンによってニューロンにも関連性があることが示された[ z ]。単純なケーブル理論では、ニューロンは電気的に受動な完全な円筒形の伝送ケーブルとして扱われ、偏微分方程式で記述できる[ 59 ]。
ここで、V ( x , t )は時刻t、ニューロンの長さに沿った位置xにおける膜電位であり、λとτは刺激に対する電圧の減衰特性の長さスケールと時間スケールである。右側の回路図を参照すると、これらのスケールは単位長さあたりの抵抗と容量から決定できる。[ 61 ]
これらの時間スケールと長さスケールは、無髄線維における伝導速度とニューロンの直径との依存性を理解するために使用できます。たとえば、時間スケールτは膜抵抗r mと静電容量c mの両方とともに増加します。静電容量が増加すると、所定の膜電位を生成するためにより多くの電荷が転送される必要があります（式Q = CV により）。抵抗が増加すると、単位時間あたりに転送される電荷が少なくなり、平衡化が遅くなります。同様に、単位長さあたりの内部抵抗r iが一方の軸索で他方の軸索よりも低い場合（たとえば、前者の半径が大きい場合）、空間減衰長λが長くなり、活動電位の伝導速度が増加するはずです。膜抵抗r mが増加すると、膜を横切る平均「漏れ」電流が低下し、同様にλが長くなり、伝導速度が増加します。
一般的に、シナプス終末に到達した活動電位は、シナプス間隙に神経伝達物質を放出させます。[ aa ]神経伝達物質は、シナプス後細胞のイオンチャネルを開く可能性のある小さな分子です。ほとんどの軸索は、すべての末端に同じ神経伝達物質を持っています。活動電位の到達により、シナプス前膜の電位依存性カルシウムチャネルが開きます。カルシウムの流入により、神経伝達物質で満たされた小胞が細胞表面に移動し、その内容物をシナプス間隙に放出します。[ ab ]この複雑なプロセスは、それぞれ破傷風とボツリヌス症の原因となる神経毒であるテタノスパズミンとボツリヌス毒素によって阻害されます。[ ac ]
シナプスの中には、神経伝達物質の「仲介者」を必要とせず、シナプス前細胞とシナプス後細胞を直接接続するものがあります。[ ad ]活動電位がこのようなシナプスに到達すると、シナプス前細胞に流れ込むイオン電流は、2 つの細胞膜の障壁を越えて、コネクソンと呼ばれる孔を通ってシナプス後細胞に入ることができます。[ ae ]このように、シナプス前活動電位のイオン電流は、シナプス後細胞を直接刺激することができます。電気シナプスは、シナプス間隙を横切る神経伝達物質のゆっくりとした拡散を必要としないため、より速い伝達を可能にします。したがって、逃避反射、脊椎動物の網膜、心臓など、迅速な応答とタイミングの調整が重要な場合、電気シナプスが使用されます。
化学シナプスの特殊な例として、運動ニューロンの軸索が筋線維上で終結する神経筋接合部がある。[ af ]このような場合、放出される神経伝達物質はアセチルコリンであり、筋線維の膜（筋形質膜）にある膜貫通タンパク質であるアセチルコリン受容体に結合する。 [ ag ]しかし、アセチルコリンは結合したままではなく、解離してシナプスに存在する酵素であるアセチルコリンエステラーゼによって加水分解される。この酵素は筋肉への刺激を速やかに減少させ、筋収縮の程度とタイミングを繊細に調節することを可能にする。神経剤のサリンやタブン[ ah ]、殺虫剤のジアジノンやマラチオン[ ai ]など、一部の毒物はアセチルコリンエステラーゼを不活性化してこの制御を阻害する。
心臓の活動電位は、神経細胞の活動電位とは異なり、膜電位が数百ミリ秒間高電圧に維持された後、通常通りカリウム電流によって再分極されるという、プラトー期間が長く続きます。[ aj ]このプラトーは、ナトリウムチャネルが不活性化した後でも、カルシウムチャネルの開口が遅く、膜電位が平衡電位付近に維持されることによるものです。
心臓活動電位は、心臓の収縮を調整する上で重要な役割を果たします。[ aj ]洞房結節の心筋細胞は、心臓を同期させるペースメーカー電位を提供します。これらの細胞の活動電位は、房室結節（AV結節）に伝わり、そこを通過します。房室結節は通常、心房と心室の間の唯一の伝導経路です。房室結節からの活動電位は、ヒス束を通ってプルキンエ線維に伝わります。[ note 2 ]逆に、先天性突然変異や損傷による心臓活動電位の異常は、特に不整脈などのヒトの病態につながる可能性があります。[ aj ]キニジン、リドカイン、ベータ遮断薬、ベラパミルなど、いくつかの抗不整脈薬は心臓活動電位に作用します。[ ak ]
正常な骨格筋細胞の活動電位は、ニューロンの活動電位と類似している。[ 62 ]活動電位は、細胞膜（筋形質膜）の脱分極によって生じ、電位依存性ナトリウムチャネルが開きます。これらのチャネルは不活性化され、カリウムイオンの外向き電流によって膜が再分極されます。活動電位前の静止電位は通常-90mVで、典型的なニューロンよりもやや負の値です。筋活動電位は約2～4ms持続し 、絶対不応期は約1～ 3ms、筋肉に沿った伝導速度は約5m /sです。活動電位はカルシウムイオンを放出し、トロポミオシンを解放して筋肉の収縮を可能にします。筋活動電位は、神経筋接合部へのシナプス前ニューロン活動電位の到達によって誘発されます。神経筋接合部は、神経毒の一般的な標的です。[ ah ]
植物細胞と菌類細胞[ al ]も電気的に興奮性である。動物の活動電位との根本的な違いは、植物細胞における脱分極は正のナトリウムイオンの取り込みではなく、負の塩化物イオンの放出によって達成されることである。[ am ] [ an ] [ ao ] 1906年、JC Boseは、以前にBurdon-SandersonとDarwinによって発見されていた植物の活動電位の最初の測定結果を発表した。[ 63 ]細胞質カルシウムイオンの増加が、陰イオンの細胞内への放出の原因となる可能性がある。これにより、カルシウムは、大麦の葉に見られるような負の塩化物イオンの流入や正のカリウムイオンの流出などのイオン移動の前駆体となる。[ 64 ]
カルシウムイオンの初期流入は、細胞のわずかな脱分極を引き起こし、電位依存性イオンチャネルを開かせ、塩化物イオンによって完全な脱分極が伝播することを可能にする。
一部の植物（例えば、ハエトリソウ）は、ナトリウムチャネルを使用して植物の動きを制御し、刺激イベントを「カウント」して、動きの閾値に達したかどうかを判断します。ハエトリソウとしても知られるハエトリソウは、ノースカロライナ州とサウスカロライナ州の亜熱帯湿地に生息しています。 [ 65 ]土壌の栄養分が乏しい場合、ハエトリソウは昆虫や動物を餌としています。[ 66 ]この植物に関する研究にもかかわらず、ハエトリソウや食虫植物全般の分子基盤の背後にある理解は不足しています。[ 67 ]
しかし、ハエトリソウの活動電位と、それが運動や時計機構にどのように影響するかについては、多くの研究が行われてきました。まず、ハエトリソウの静止膜電位（-120 mV）は、動物細胞（通常 -90 mV ～ -40 mV） よりも低いです。[ 67 ] [ 68 ]静止電位が低いと、活動電位が活性化しやすくなります。そのため、昆虫が植物の捕虫器に着地すると、毛のような機械受容器が刺激されます。[ 67 ]この受容器は、約 1.5 ms 持続する活動電位を活性化します。[ 69 ]これにより、細胞内に正のカルシウムイオンが増加し、わずかに脱分極します。しかし、ハエトリソウは 1 回の刺激で閉じるわけではありません。代わりに、2 つ以上の毛の活性化が必要です。[ 66 ] [ 67 ] 1 本の毛だけが刺激された場合、ハエトリソウはそれを偽陽性として無視します。さらに、2番目の毛は、最初の活性化と連動するためには、一定の時間間隔（0.75～40秒）内に活性化されなければなりません。 [ 67 ]そのため、最初のトリガーの後、カルシウムの蓄積が始まり、その後ゆっくりと減少します。2番目の活動電位が時間間隔内に発生すると、カルシウム閾値に達して細胞が脱分極し、ほんの一瞬のうちに獲物に対する罠が閉じます。[ 67 ]
植物の活動電位は、その後の正のカリウムイオンの放出とともに、塩（KCl）の浸透圧損失を伴う。一方、動物の活動電位は、流入するナトリウムと流出するカリウムの量が等しく浸透圧的に相殺されるため、浸透圧的に中性である。植物細胞における電気的および浸透圧的関係の相互作用[ ap ]は、塩分濃度の変化条件下で、植物と動物の共通の単細胞祖先における電気的興奮性の浸透圧機能から生じたと考えられる。さらに、現在の迅速な信号伝達機能は、より安定した浸透圧環境における多細胞動物細胞のより新しい成果と見なされている。 [ 70 ]一部の維管束植物（例：オジギソウ）における活動電位のよく知られた信号伝達機能は、多細胞動物の興奮性細胞におけるそれとは独立して生じたと考えられる。
上昇相とピークとは異なり、下降相と過分極後相は主にカルシウム以外の陽イオンに依存しているようです。再分極を開始するには、細胞は膜上の受動輸送によってカリウムを細胞外に移動させる必要があります。これは、カリウムの移動が膜電位の低下を支配しないという点でニューロンとは異なります。完全に再分極するには、植物細胞はプロトンATPaseと呼ばれる輸送体を利用して、細胞から水素を放出するのを助けるためにATPの形でエネルギーを必要とします。[ 71 ] [ 67 ]
活動電位は、植物、昆虫などの無脊椎動物、爬虫類や哺乳類などの脊椎動物を含む多細胞生物全体に見られます。[ aq ]海綿動物は、活動電位を伝達しない多細胞真核生物の主要な門であるようですが、いくつかの研究では、これらの生物も何らかの電気信号伝達を持っていることが示唆されています。[ ar ]静止電位、活動電位の大きさおよび持続時間は、進化によって大きく変化していませんが、伝導速度は軸索の直径とミエリン化によって大きく変化します。
活動電位は進化を通じて保存されてきたことから、進化上の利点をもたらしているように思われる。活動電位の機能の一つは、生体内での高速かつ長距離の信号伝達である。伝導速度は110 m/sを超えることがあり、これは音速の 3分の1に相当する。比較のために、血液中を流れるホルモン分子は、大動脈内でおよそ8 m/sの速度で移動する。この機能の一部は、心臓の収縮などの機械的イベントの厳密な協調である。第二の機能は、その生成に関連する計算である。伝達距離によって減衰しない全か無かの信号である活動電位は、デジタル電子機器と同様の利点を持つ。軸索丘における様々な樹状突起信号の統合と、その閾値処理による複雑な活動電位列の形成は、もう一つの計算形態であり、生物学的には中枢パターン発生器の形成に利用され、人工ニューラルネットワークでも模倣されている。
おそらく40億年前に生息していた原核生物と真核生物の共通祖先には、電圧依存性チャネルがあったと考えられている。この機能は、後の時点で、コミュニケーション機構を提供する目的で転用された可能性が高い。現代の単細胞細菌でさえ、同じバイオフィルム内の他の細菌とコミュニケーションするために活動電位を利用できる。[ 73 ]
活動電位の研究には、新しい実験手法の開発が必要とされてきた。1955年以前の初期の研究は、主にアラン・ロイド・ホジキンとアンドリュー・フィールディング・ハクスリーによって行われた。彼らはジョン・カリュー・エクルズとともに、神経伝導のイオン的基盤の解明への貢献により、1963年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。その研究は、単一ニューロンまたは軸索からの信号の分離、高速で高感度な電子機器の開発、そして単一細胞内の電圧を記録できるほど電極を小型化するという3つの目標に焦点を当てていた。
最初の問題は、イカ（Loligo forbesiiおよびDoryteuthis pealeii、当時はLoligo pealeiiに分類されていた）の神経細胞に見られる巨大な軸索を研究することによって解決されました。 [ as ]これらの軸索は直径が非常に大きいため（およそ 1 mm、つまり典型的な神経細胞の 100 倍）、肉眼で見ることができ、抽出や操作が容易です。[ j ] [ at ]しかし、これらはすべての興奮性細胞を代表するものではなく、活動電位を持つ他の多くのシステムが研究されています。
2つ目の問題は、重要な電圧クランプの開発によって解決されました。[ au ]これにより、実験者は活動電位の根底にあるイオン電流を単独で研究できるようになり、膜の容量Cに関連する電流ICという主要な電子ノイズ源が排除されました。[ 75 ]電流はCと膜間電圧Vmの変化率の積に等しいので、解決策は膜を横切る電流に関係なくVmを固定（変化率ゼロ）に保つ回路を設計することでした。したがって、 Vmを一定値に保つために必要な電流は、膜を流れる電流を直接反映しています。その他の電子的な進歩には、ファラデーケージの使用や、測定自体が測定対象の電圧に影響を与えないようにするための高入力インピーダンスの電子機器の使用が含まれます。 [ 76 ]
3つ目の問題、すなわち単一の軸索を乱すことなく電圧を記録できるほど小さな電極を得るという問題は、1949年にガラス製マイクロピペット電極の発明によって解決され、[ av ]この方法は他の研究者にもすぐに採用されました。[ aw ] [ ax ]この方法の改良により、100 Å (10 nm ) という細さの電極先端を作製することが可能になり、これにより高い入力インピーダンスも得られます。[ 77 ]活動電位は、ニューロンのすぐ隣に配置された小さな金属電極、 EOSFETを含むニューロチップ、または Ca2 +や電圧に敏感な色素を用いた光学的方法によっても記録できます。 [ ay ]
ガラス製マイクロピペット電極は多数のイオンチャネルを通過する電流の合計を測定するが、単一のイオンチャネルの電気的特性を研究することは、1970年代にエルヴィン・ネーアーとベルト・ザクマンがパッチクランプ法を開発したことにより可能になった。この発見により、彼らは1991年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。[ γ ]パッチクランプ法により、イオンチャネルには開、閉、不活性化などの離散的なコンダクタンス状態があることが確認された。
近年、同時多部位記録または超空間分解能による活動電位測定のための光学イメージング技術が開発されてきた。電圧感受性色素を用いることで、心筋細胞膜の微小領域から活動電位を光学的に記録することが可能になった。[ az ]
天然および合成の神経毒のいくつかは、活動電位を遮断することによって作用します。フグのテトロドトキシンとゴニオラックス（ 「赤潮」の原因となる渦鞭毛藻属）のサキシトキシンは、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害することによって活動電位を遮断します。[ ba ]同様に、ブラックマンバのデンドロトキシンは電位依存性カリウムチャネルを阻害します。このようなイオンチャネル阻害剤は、科学者が特定のチャネルを自由に「オフ」にすることで他のチャネルの寄与を分離できるため、重要な研究目的を果たします。また、アフィニティークロマトグラフィーによるイオンチャネルの精製や濃度の測定にも役立ちます。しかし、このような阻害剤は効果的な神経毒にもなり、化学兵器としての使用が検討されてきました。昆虫のイオンチャネルを標的とした神経毒は効果的な殺虫剤となっています。その一例として、活動電位に関与するナトリウムチャネルの活性化を延長する合成ペルメトリンがあります。昆虫のイオンチャネルはヒトのイオンチャネルとは十分に異なっているため、ヒトにおける副作用はほとんどない。
動物の神経系における電気の役割は、1791年から1797年にかけて解剖したカエルを研究したルイージ・ガルヴァーニによって初めて観察された。 [ bb ]ガルヴァーニの研究結果は、アレッサンドロ・ボルタにボルタ電池（既知の最古の電池）の開発を促し、ボルタはそれを用いて動物の電気（デンキウナギなど）と直流電圧印加に対する生理学的反応を研究した。[ bc ]
19 世紀、科学者たちは神経全体(すなわちニューロンの束) における電気信号の伝播を研究し、神経組織は相互接続された管のネットワーク (網状組織)ではなく細胞で構成されていることを実証した。 [ 78 ]カルロ・マテウッチはガルヴァーニの研究を引き継ぎ、カエルの損傷した神経と筋肉が直流電流を生成できることを実証した。マテウッチの研究はドイツの生理学者エミール・デュ・ボワ＝レイモンに影響を与え、彼は 1843 年に、これらの筋肉と神経の標本を刺激すると静止電流が著しく減少することを発見し、活動電位の電気的性質を初めて特定した研究者となった。[ 79 ]その後、1850 年にデュ・ボワ＝レイモンの友人であるヘルマン・フォン・ヘルムホルツが活動電位の伝導速度を測定した。[ 80 ]電気生理学の進歩は、化学理論と実験的実践の限界により、その後停滞した。神経組織が個々の細胞から構成されていることを証明するために、スペインの医師サンティアゴ・ラモン・イ・カハルとその弟子たちは、カミッロ・ゴルジが開発した染色法を用いて、神経細胞の無数の形状を明らかにし、それを丹念に描写した。彼らの発見により、ゴルジとラモン・イ・カハルは1906年のノーベル生理学賞を受賞した。[ δ ]彼らの研究は、19世紀の神経解剖学における長年の論争を解決した。ゴルジ自身は、神経系のネットワークモデルを主張していた。
20世紀には電気生理学において大きな進歩が見られました。1902年と1912年に、ジュリアス・ベルンシュタインは、活動電位は軸索膜のイオン透過性の変化によって生じるという仮説を提唱しました。 [ bd ] [ 81 ]ベルンシュタインの仮説は、活動電位中に膜コンダクタンスが増加することを示したケン・コールとハワード・カーティスによって確認されました。 [ be ] 1907年、ルイ・ラピックは、活動電位は閾値を超えたときに発生すると示唆しました。 [ bf ]これは後にイオンコンダクタンスの動的システムの産物として示されました。1949年、アラン・ホジキンとバーナード・カッツは、軸索膜が異なるイオンに対して異なる透過性を持つ可能性があると考えることで、ベルンシュタインの仮説を改良しました。特に、彼らは活動電位にとってナトリウム透過性が重要な役割を果たすことを実証しました。[ bg ]彼らは、活動電位を媒介する神経細胞膜の電気的変化を初めて実際に記録した。[ ε ]この研究の流れは、1952 年に Hodgkin、Katz、 Andrew Huxleyが発表した 5 つの論文で頂点に達した。この論文では、電圧クランプ法を用いて、軸索膜のナトリウムイオンとカリウムイオンに対する透過性が電圧と時間にどのように依存するかを決定し、そこから活動電位を定量的に再構築することができた。[ j ] Hodgkin と Huxley は、数学モデルの特性を、「開」、「閉」、「不活性化」など、いくつかの異なる状態を取り得る離散的なイオンチャネルと関連付けた。彼らの仮説は、1970 年代半ばから 1980 年代にかけて、個々のイオンチャネルのコンダクタンス状態を調べるためにパッチクランプ法を開発したErwin NeherとBert Sakmannによって確認された。 [ bh ] 21世紀に入り、研究者たちは原子分解能結晶構造、[ bj ]蛍光距離測定[ bk ]およびクライオ電子顕微鏡研究を通して、これらのコンダクタンス状態の構造的基盤とチャネルのイオン種に対する選択性を理解し始めています。[ bi ][ bl ]
ジュリアス・ベルンシュタインは、膜電位のネルンスト方程式を最初に導入した人物でもあり、これは1943年にデイビッド・E・ゴールドマンによって、同名のゴールドマン方程式へと一般化されました。 [ i ]ナトリウム-カリウムポンプは1957年に発見され[ bm ] [ ζ ]、その特性は徐々に解明され[ bn ] [ bo ] [ bp ]、最終的にはX線結晶構造解析によって原子分解能構造が決定されました。[ bq ]関連するイオンポンプの結晶構造も解明され、これらの分子機械がどのように機能するかについてのより広い視野が得られました。[ br ]
数学的および計算モデルは活動電位を理解するために不可欠であり、実験データと比較して検証できる予測を提供し、理論の厳密な検証を提供します。初期の神経モデルの中で最も重要かつ正確なのは、 4 つの常微分方程式(ODE)の連立セットで活動電位を記述するHodgkin–Huxley モデルです。 [ j ] Hodgkin–Huxley モデルは、自然界に存在する現実的な神経膜と比較すると、制限の少ない単純化である可能性がありますが[ 82 ] 、その複雑さは、 Morris–Lecar モデル[ bt ]やFitzHugh–Nagumo モデル[ bu ]など、さらに単純化されたいくつかのモデルを刺激しました。[ 83 ] [ bs ]これらのモデルは、2 つの連立 ODE のみを持っています。ホジキン・ハクスリーモデルやフィッツヒュー・ナグモモデル、およびボンヘッファー・ファン・デル・ポールモデルなどの関連モデルの特性は、数学[ 84 ] [ bw ] 、計算[ 85 ] 、電子工学[ bx ]の分野でよく研究されてきました。しかし、発生電位と活動電位の単純なモデルでは、特にパチニ小体のような機械受容器の場合、閾値付近の神経スパイク率とスパイク形状を正確に再現することはできません。 [ 86 ]より現代的な研究では、より大規模で統合されたシステムに焦点を当てています。活動電位モデルを神経系の他の部分（樹状突起やシナプスなど）のモデルと組み合わせることで、研究者は神経計算[ 87 ]や、逃避反射などの中枢パターン発生器によって制御される単純な反射[ 88 ] [ by ]を研究することができます。
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