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| 臨床データ | |
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| 商号 | アポキン、キンモビ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a604020 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 皮下注射（SQ）、舌下 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 注射後100％ |
| タンパク質結合 | 約50% |
| 代謝 | 肝臓、第2相 |
| 作用発現 | 10～20分 |
| 消失半減期 | 40分 |
| 作用持続時間 | 60～90分 |
| 排泄 | 肝臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.327 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C17H17NO2の |
| モル質量 | 267.328 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| データページ | |
| アポモルヒネ（データページ） | |
  （これは何ですか？）（確認） | |
アポモルヒネは、 Apokynなどのブランド名で販売されており、 D 2 様受容体と、はるかに低い程度ではあるがD 1様受容体の両方を活性化する非選択的ドーパミン作動薬としての活性を有するアポルフィンの一種である。[2]また、5-HT 2およびαアドレナリン受容体の拮抗薬としても高親和性で作用する。この化合物は、歴史的にはモルヒネを濃酸で煮沸して作られたモルヒネ分解物であるため、接尾辞「-morphine 」が付けられている。その名前に反して、アポモルヒネは実際にはモルヒネまたはその骨格を含まず、オピオイド受容体にも結合しない。接頭辞「apo- 」は、モルヒネ誘導体（「モルヒネに由来する」） であることに関係している。
歴史的に、アポモルフィンは、アルコール中毒者の不安や渇望を和らげる方法、催吐剤（嘔吐を誘発する）、家畜の常同行動（反復行動）の治療、最近では勃起不全の治療など、さまざまな用途に試みられてきました。現在、アポモルフィンはパーキンソン病の治療に使用されています。これは強力な催吐剤であり、ドンペリドンなどの制吐剤なしで投与してはいけません。アポモルフィンの催吐特性は、獣医学において、最近毒性物質または異物を摂取した犬に治療的嘔吐を誘発するために利用されています。
アポモルフィンはヘロイン中毒の個人的な治療にも使用されており、この目的のために作家ウィリアム・S・バロウズが支持した。バロウズらは、アポモルフィンは損傷した、または機能不全のドーパミン系を回復させる「代謝調節剤」であると主張した。これが禁欲モードへのもっともらしい道筋を提供するという逸話的な証拠があるにもかかわらず、この仮説を検証した臨床試験はこれまでなかった。最近の研究では、アポモルフィンは慢性的なヘロイン摂取に関連する中枢ドーパミン系の変化を評価するのに適したマーカーである可能性があることが示されている。 [3]しかし、アポモルフィンが麻薬中毒の効果的で安全な治療レジメンであるという臨床的証拠はない。[4]
医療用途
アポモルヒネは、パーキンソン病が進行した際に生じる間欠性運動低下（「オフ」エピソード）に使用されます。このエピソードでは、 L -DOPAなどの抗パーキンソン病薬に対する反応が低下し、筋肉の硬直や筋肉の制御が失われます。[5] [6]アポモルヒネはL -DOPAと組み合わせて使用できますが、通常はL -DOPAの投与量を減らすことが目的です。この段階では、患者はL -DOPAによって引き起こされるジスキネジアや過可動性期間を何度も経験していることが多いためです。[7] [8]エピソードが始まると、アポモルヒネを皮下注射するか舌下投与すると[9]、症状が治まります。平均して1日3回使用されます。[7]携帯用ミニポンプを使用してアポモルヒネを持続的に注入することで「オン」状態を維持し、アポモルヒネを効果的な単独療法として使用する人もいます。[8] [10]
禁忌
アポモルヒネの主な絶対的禁忌は、アドレナリン受容体拮抗薬との併用である。併用すると、血圧の急激な低下と失神を引き起こす。[7] [6] アルコールは起立性低血圧（起立時の血圧の急激な低下）の頻度を増加させ、肺炎や心臓発作の可能性も高める。[7] ドーパミン拮抗薬は、ドーパミン受容体の部位を競合する性質により、作動薬であるアポモルヒネの有効性を低下させる。[7] [6]
アポモルフィンの静脈内投与は、静脈内で結晶化して血栓を形成し、肺動脈を塞ぐ（肺塞栓症）可能性があるため、強く推奨されません。[ 7 ] [ 6 ]
副作用
吐き気と嘔吐は、アポモルヒネによる治療を初めて開始するときによく見られる副作用です。 [11]トリメトベンザミドやドンペリドン、ドーパミン拮抗薬などの制吐剤[12]は、アポモルヒネを初めて開始するときによく使用されます。約 50% の人は、アポモルヒネの催吐作用に十分耐性がつき、制吐剤の使用を中止することができます。[6] [7]
その他の副作用としては、起立性低血圧とそれに伴う失神、眠気、めまい、鼻水、発汗、蒼白、紅潮などがある。より重篤な副作用としては、ジスキネジア（特にL -DOPAを服用している場合）、手足の体液貯留（浮腫）、突然の眠り、混乱と幻覚、心拍数の増加と動悸、持続勃起（持続勃起症）などがある。[6] [7] [13]持続勃起症は、アポモルフィンが陰茎への動脈血供給を増加させることによって引き起こされる。この副作用は、勃起不全の治療を試みる研究で利用されてきた。[14]
薬理学
作用機序
アポモルフィンのR-エナンチオマーは、D 1およびD 2ドーパミン受容体の両方の作動薬であり、D 2でより高い活性を示す。[7] [12] D 2サブファミリーのメンバーは、D 2、D 3、およびD 4受容体で構成され、抑制性Gタンパク質共役受容体である。特にD 4受容体はシグナル伝達経路の重要な標的であり、いくつかの神経疾患に関連している。 [15]ドーパミンの不足または過剰は、これらの受容体の適切な機能とシグナル伝達を妨げ、疾患状態につながる可能性がある。[16]
アポモルフィンは、黒質線条体経路、大脳辺縁系、視床下部、下垂体のドーパミン受容体を活性化することで運動機能を改善します。[17]また、補足運動野と背外側前頭前野への血流を増加させます（この刺激により、L -DOPAの遅発性ジスキネジアの効果が軽減されることがわかっています）。[18] [19]パーキンソン病では、神経変性部位に過剰な鉄が存在することもわかっています。アポモルフィンの（ R）-および（S）-エナンチオマーはどちらも強力な鉄キレート剤およびラジカルスカベンジャーです。[12] [20]
アポモルフィンは脳内のドーパミンの分解も減少させる（ただし、合成も阻害する）。[21] [22]アポモルフィンは特定の神経成長因子、特にNGFの上方制御因子であるが、BDNFの上方制御因子ではない。BDNFのエピジェネティックな下方制御はラットの依存性行動と関連している。[24] [25]
アポモルフィンは延髄の化学受容器誘発帯にあるドーパミン受容体に作用して嘔吐を引き起こし、近くの嘔吐中枢を活性化する。[17] [22] [26]
薬物動態
アポモルヒネは、経口摂取した場合、消化管で十分に吸収されず、初回通過代謝が激しいため、生物学的利用能が低くなりますが、[20] [10]皮下投与した場合は100%の生物学的利用能があります。[7] [17] 10～60分で血漿中濃度のピークに達します。その後10～20分で脳脊髄液中の濃度のピークに達します。その親油性構造により、血液脳関門を通過できます。[7] [17]
アポモルフィンは以下の受容体に対して親和性を有する（K i値が高いほど親和性が低いことに注意）：[27] [28] [29]
βアドレナリン、H1、mAChに対するKiは10,000nM以上（したがって親和性は無視できるほど小さい）である。[2]
アポモルヒネはクリアランス率が高く（3～5 L/kg/hr）、主に肝臓で代謝・排泄される。[17]シトクロムP450系はマイナーな役割を果たしているが、アポモルヒネの代謝のほとんどは自動酸化、O-グルクロン酸抱合、O-メチル化、N-脱メチル化、硫酸化によって起こると考えられる。[7] [17] [22]アポモルヒネのわずか3～4%がそのまま尿中に排泄される。半減期は30～60分で、注射の効果は最大90分間持続する。[7] [8] [17]
毒性は投与経路に依存し、マウスにおけるLD50は経口投与で300mg /kg、腹腔内投与で160mg/kg 、静脈内投与で56mg/kgであった。[31]
化学
プロパティ
アポモルフィンはドーパミンに似たカテコール構造を持っています。 [21]
合成
モルヒネからアポモルヒネを生成する技術はいくつかある。過去には、モルヒネを塩酸と高温（約150℃）で混合して、 0.6%から46%の範囲の低いアポモルヒネの収率を達成していた。 [32]
最近の技術では、リン酸などモルヒネ型アルカロイド の必須の脱水転位を促進する酸の存在下で加熱することにより、同様の方法でアポモルヒネが生成される。この方法は、反応で生成された水を除去するために不可欠な水分除去剤を含めることで逸脱しており、この水は生成物と反応して収率の低下につながる可能性がある。除去剤は、無水フタル酸や塩化チタンなど、水と不可逆的に反応する任意の試薬であることができる。反応に必要な温度は、酸と水分除去剤の選択に応じて変化する。この反応の収率ははるかに高く、少なくとも55％である。[32]
歴史
青い蓮（Nymphaea caerulea）[34]に含まれる天然の類似体アポルフィンの薬理効果は古代エジプト人やマヤ人にも知られており[35]、この植物は墓のフレスコ画に描かれ、催淫儀式と関連づけられていました。エジプトのエロティックな漫画にもアポルフィンが描かれており、彼らがその勃起促進特性を知っていたことを示唆しています。
アポモルヒネの現代医学の歴史は、1845年にアルペがモルヒネと硫酸から合成したことに始まる[36]が、最初はスルホモルフィドと名付けられていた。マティーセンとライト（1869）は、この過程で硫酸の代わりに塩酸を使用し、得られた化合物をアポモルヒネと名付けた。この化合物に対する最初の関心は、ロンドンの医師サミュエル・ジーがテストして安全であると確認した催吐剤としてであり、[37]また、家畜の常同行動の治療薬としても使用された。[38]アポモルヒネを行動修正剤として使用する鍵となったのは、エーリッヒ・ハルナックの研究で、彼のウサギ（嘔吐しない）を使った実験では、アポモルヒネがウサギの活動に強力な影響を及ぼし、舐めたり、かじったり、非常に高用量ではけいれんや死を引き起こすことが実証された。
アルコール依存症の治療
アポモルフィンは、アルコール依存症 の治療に最も古くから使われてきた薬物療法の一つである。キーリー療法（1870年代から1900年）には、他の成分とともにアポモルフィンが含まれていたが、純粋な嘔吐以外の目的での使用に関する最初の医学的報告は、ジェームズ・トンプキンス[39]とチャールズ・ダグラス[40] [41]によるものである。トンプキンスは、6.5mg（「1粒の10分の1」）を注射した後、次のように報告した。
4 分後には自由嘔吐が続き、硬直は緩和に、興奮は眠気に変わり、さらに薬を投与することなく、それまで狂乱し錯乱していた患者は静かな眠りに落ちた。
ダグラスはアポモルフィンに2つの目的を見出しました。
[治療に使用できる] アルコール依存症の発作 [激しいアルコール渇望のエピソード]...少量投与では、ストリキニーネやアトロピンよりも、アルコール依存症の渇望を鎮めるのにはるかに迅速に効果的です... 4 m または 3 m [最小 - 約 60 マイクロリットル] の溶液を投与すると、通常、患者の絶え間ない要求が数時間抑制されます... アポモルフィン睡眠から目覚めたとき、患者はまだアルコールを要求している可能性がありますが、そのときは以前ほどしつこくはありません。したがって、投与を繰り返し、1 日に 2 回または 3 回投与し続ける必要がある場合があります。ただし、このような反復投与では、それほど多くする必要はありません。通常は 4 m または 3 m で十分です。
アルコールへの渇望を抑えるためにアポモルフィンを少量（1/30グレインの1、ダグラスは2.16 mg）継続して服用するというこの方法は、パブロフが1903年に「条件反射」という概念を発見し発表するよりずっと前に行われた。この方法はダグラスだけに限ったことではなく、1905年以降ロンドン郊外の療養所で働いていたアイルランド人医師フランシス・ヘアも、低用量のアポモルフィンを治療に使用し、それを「酩酊状態の治療に最も有効な単一の薬」と評した。[42]彼は次のように書いている。
療養所では、3 つの異なる状況でアポモルヒネが使用されています。(1) 躁病またはヒステリックな酩酊状態の場合、(2)酒への渇望を抑えるために、酒酔いの発作中に、(3) 特殊な種類の本態性不眠症の場合... [アポモルヒネ投与後] 患者の精神状態は完全に変化します。彼はシラフになるかもしれません。当面はアルコールへの渇望から解放されます。しかし、渇望が再発する可能性があり、その場合は注射を繰り返す必要があり、数時間間隔で数回行う場合があります。これらの後続の注射は非常に少量で、3 分から 6 分で十分です。この量の投与量で吐き気を催すことはめったにありません。顔面蒼白はほとんどなく、船酔いの始まりのような感覚、おそらくアルコールへの渇望が突然治まると軽い倦怠感があり、その後軽く短時間の居眠りが続きます。
また、アポモルフィンの使用に対しては、その名前の連想と医師がアルコール中毒患者に皮下注射をすることを躊躇することの両方から、かなりの偏見があるようだと指摘した。米国では、アポモルフィン自体は麻薬ではないにもかかわらず、 ハリソン麻薬税法により、モルヒネ誘導体の取り扱いが極めて困難になっている。
1950年代にキャサリン・モンタギューが脳内の神経伝達物質ドーパミンを発見し、1年後にアルヴィド・カールソンが神経伝達物質として特徴付け、カールソンはこれによってノーベル賞を受賞した。[43]その後、1965年にANエルンストがアポモルヒネがドーパミン受容体の強力な刺激剤であることを発見した。[44]この発見と舌下アポモルヒネ錠の使用により、アルコール依存症の治療薬としてのアポモルヒネの使用に新たな関心が集まった。アルコール依存症の治療における非嘔吐性アポモルヒネに関する一連の研究が発表され、そのほとんどは肯定的な結果であった。[45] [46] [47] [48] [49]しかし、臨床的な影響はほとんどなかった。
パーキンソン病
アポモルフィンを「震え」の治療に使用することは、1884年にフランスのワイルが初めて提案したが[50] 、 1951年まで追求されなかったようだ。[51]その臨床使用は1970年にコツィアスらによって初めて報告されたが[52]、その催吐作用と半減期の短さのため経口投与は実用的ではなかった。その後の研究では、この薬を制吐薬の ドンペリドンと併用すると結果が大幅に改善されることがわかった。[53]アポモルフィンがパーキンソン病の治療薬として商品化されたのは、間欠的救援注射と持続点滴を用いて難治性運動変動の患者に使用して成功したことによる。[54]
嫌悪療法
アルコール依存症に対する嫌悪療法は、1930年代初頭のロシアで始まり、[55]パブロフ、ギャラント、スルチェフスキー、フリケンによる初期の論文[56]から始まり、1980年代までソ連のアルコール依存症治療の負担となっていた。米国では、特に著名な支持者であるヴォイクトリン博士[57]が、1930年代半ばから後半にかけてアポモルヒネを使った嫌悪療法を試みた。しかし、アポモルヒネは、より強力で不快な催吐剤であるエメチンよりも被験者に否定的な感情を誘発しにくいことを発見した。
しかし、英国では、JYデント（後にバロウズの治療を担当することになる）が1934年に発表した論文「不安状態の治療におけるアポモルヒネ」[58]によって、英国でアルコール依存症の治療にアポモルヒネが使用される主な方法が提示された。その論文の彼の方法は、当時目新しい嫌悪の概念に明らかに影響を受けている。
彼にはお気に入りの飲み物とそのお気に入りの銘柄が与えられる... 彼はいつもより濃いめに飲む... アポモルフィンの少量、1/20 グレイン [3.24 mg] が今度は彼の太ももに皮下注射され、15 分後に吐くだろうと告げられる。 ウィスキーを水で溶いたグラスとウィスキーのボトルが彼のベッドサイドに置かれる。 6 時 (4 時間後) に彼は再び訪問され、同じ治療が再び施される... 看護師は、彼が飲まない場合は 1/40 グレイン [1.62 mg] のアポモルフィンを夜中の 9 時、1 時、5 時に注射すべきだが、飲む場合は飲んだ直後に注射し、2 時間おきに増やしてもよいと秘密裏に伝えられる。朝の10時頃、彼は再びウイスキーと水を1、2杯飲まされ...そして再びアポモルフィンの20分の1粒[3.24 mg]が注射されます...翌日は好きなものを食べることが許され、好きなだけお茶を飲むことができます...彼は起き上がるのに十分な体力を取り戻し、2日後に家を出ます。
しかし、1934年でさえ、彼はこの治療法が純粋な条件反射であるという考えに疑念を抱いていた。「アポモルフィンが患者の気分を良くする方法の一つとして嘔吐があるが、それが主な治療効果であるとは信じていない」。そして1948年までに彼は次のように書いている。[4]
私がアポモルフィンで不安症やアルコール依存症の患者を治療し始めてから25年が経ち、この学会で初めて論文を発表したのは14年前です。それまでは、治療の効用は患者に嫌悪の条件反射を生じさせることにあると考えていましたが、残念ながら論文でもそう述べてしまいました。この発言は半分も真実ではありません…アポモルフィンには嘔吐を引き起こす以上の作用があるという結論に至らざるを得ませんでした。
これにより、彼は低用量で嫌悪感を伴わない方法を開発し、それがスイスでハリー・フェルドマン博士による彼の方法の肯定的な試験[59]と、その後の1970年代、彼の死後しばらくして科学的テストにつながった。しかし、嫌悪療法におけるアポモルヒネの使用はアルコール依存症には及ばず、同性愛の治療に使用されたことで1962年にイギリス陸軍大尉のビリー・クレッグ・ヒルが死亡し[60] 、主に旧式の行動療法で使用される危険な薬物という評判を固めるのに貢献した。
オピオイド中毒
ウィリアム・S・バロウズは、 『裸のランチ』の後の版（1959年に初版が出版）の序文にある「病気に関する証言」の中で、アポモルフィン治療が彼が経験したオピオイド中毒に対する唯一の効果的な治療法であると書いている。
アポモルフィン療法は、他の治療法とは質的に異なります。私はそれらすべてを試しました。短期減量、緩徐減量、コルチゾン、抗ヒスタミン薬、精神安定剤、睡眠薬、トルセロール、レセルピン。これらの治療法はどれも、再発の最初の機会を超えて持続しませんでした。アポモルフィン療法を受けるまで、代謝的に治癒したことは一度もなかったと言えます... 医師のジョン・ヤーベリー・デントは、アポモルフィンは後脳に作用して代謝を調整し、血流を正常化し、4〜5日間で中毒の酵素の流れを破壊すると説明しました。後脳が調整されると、アポモルフィンは中止でき、再発の場合にのみ使用できます。
彼はさらに、執筆時点では、アポモルフィンやその変種について、依存症治療への効果、そしておそらくは嘔吐の副作用をなくしながら肯定的な効果を維持できる可能性についての研究がほとんど行われていないという事実を嘆いている。
生涯を通じて主張していたにもかかわらず、バロウズは中毒を本当に治すことはできず、アポモルフィンによる「治療」から数年後には再び麻薬の使用に戻っていた。[61]しかし、彼はいくつかの著作やインタビューでアポモルフィンの有効性を主張した。[要出典]
社会と文化
- アポモルフィンは、アガサ・クリスティの探偵小説『サッド・サイプレス』で重要な役割を果たします。
- 1965 年のTuli Kupferberg の曲「Hallucination Horrors」では、各詩の終わりに、さまざまな麻薬によって引き起こされる幻覚の治療薬としてアポモルヒネを推奨しています。この曲はThe Fugsによって録音され、アルバムVirgin Fugsに収録されています。
研究
アポモルフィンは、禁煙[62]とアルコール依存症[63]の両方において依存症の治療薬として再び注目されています。この薬は人間に使用してもかなり安全であることが知られているため、再利用の対象となる可能性があります。
アポモルフィンは勃起不全や女性の性欲減退症の治療薬として研究されてきたが、その有効性は限られている。[14] [64]それにもかかわらず、TAP Pharmaceuticals社はUprimaというブランド名で勃起不全の治療薬として開発を進めていた。2000年、臨床試験の被験者の多くが薬を服用した後に失神したため、FDAの審査委員会が薬の安全性について疑問を呈した後、TAP社は新薬申請を取り下げた。 [65]
アルツハイマー病
アポモルフィンは、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドβタンパク質繊維形成の阻害剤であり、アミロイド仮説に基づく潜在的な治療薬であると報告されている。[66]
代替投与経路
現在、臨床的には皮下（間欠注射または持続注入）と舌下の2つの投与経路が利用されている。その他の非侵襲的投与経路は、非経口投与の代替として研究され、さまざまな前臨床段階および臨床段階に達している。これらには、経口、[67]経鼻、[68] [69] [70] [71]肺、[72]経皮、[73]直腸、[74] [75]頬、[76] [77]およびイオントフォレシス法が含まれる。[78]
獣医学的使用
アポモルフィンは、様々な毒素や異物を摂取した犬に嘔吐を誘発するために使用される。皮下、筋肉内、静脈内、または錠剤を砕いて目の結膜に投与することができる。 [79] [80]経口投与は効果がない。アポモルフィンは血液脳関門を通過できず、血中濃度が化学受容器誘発領域を刺激するのに十分な高濃度に達しないからである。[79]胃の内容物の約40～60%を除去できる。[81]
アポモルヒネが好まれる理由の一つは、その可逆性である。[82]嘔吐が長引く場合、アポモルヒネはフェノチアジン（例えばアセプロマジン）のようなドーパミン拮抗薬で中和できる。しかし、アセプロマジン投与後にアポモルヒネを投与しても、アポモルヒネの標的受容体はすでに占有されているため、嘔吐を刺激しなくなる。[79]アポモルヒネによる重度の呼吸抑制を起こした動物は、ナロキソンで治療できる。[79] [80]
アポモルフィンはドーパミン受容体が少なすぎる猫には効きません。 [79]
関連化合物
アポモルフィンのメチレンジオキシ 類似体であるMdo-npaは、生物学的利用能が高く、作用持続時間が長い。[要出典]
参考文献
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