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カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）は、酵素カテコール-O-メチルトランスフェラーゼを阻害する薬剤です。この酵素は、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンなどのカテコールアミンをメチル化します。また、レボドパもメチル化します。COMT阻害剤は、レボドパおよび芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤（カルビドパまたはベンセラジドなど）と組み合わせてパーキンソン病の治療に適応されます。COMT阻害剤を使用する治療上の利点は、レボドパの3- O-メチルドパへのメチル化を防ぎ、レボドパの生物学的利用能を高める能力に基づいています。COMT阻害剤は、カルビドパ/レボドパも服用しているパーキンソン病患者のオフ時間を大幅に短縮します。[1]
COMT阻害剤のリスト
- 販売されている
- 販売されていない
エンタカポンとオピカポンは末梢選択的阻害剤であり、血液脳関門（BBB）を通過できないため、脳内のCOMTを阻害しない。トルカポンも末梢選択的であると思われる。[2]しかし、トルカポンは少なくともある程度BBBを通過し、脳内のCOMTも有意に阻害することがわかっている。[2] [3] [4]しかし、パーキンソン病における脳内のCOMT阻害の臨床的関連性は不明である。[3]代わりに、この薬は末梢COMTの阻害を通じてこの病態における臨床的有効性の大部分を発揮するようであり、レボドパとの併用に依存している。[3]
トルカポンは少なくとも3件の急性肝不全の致命的な症例と関連しているため、処方されることはまれです。[5]トルカポンを服用している患者は肝不全の監視が必要です。エンタカポンとオピカポンは肝毒性とは関連がありません。[6] [7]
副作用
- 吐き気
- 起立性低血圧
- 鮮明な夢
- 混乱
- 幻覚
- 肝毒性（トルカポンのみ）
- 下痢
- 眠気
- 尿の変色
- ジスキネジア
研究
CERC-406やCERC-425などの中枢作用型COMT阻害剤は、末梢に加えて脳でもCOMTを阻害し、パーキンソン病の残存認知障害症状やうつ病の潜在的な治療薬として研究されていた。[8] [9]しかし、前臨床研究は行われたものの、開発は中止された。[8] 末梢に加えて中枢にも作用するトルカポンは、うつ病の動物モデルで抗うつ薬のような効果を示している。 [10]しかし、これらの抗うつ薬のような効果は、トルカポンとレボドパおよび芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤との併用療法でのみ発生する可能性がある。[10]動物では、トルカポン単独では線条体、側坐核、または前頭皮質のドーパミン濃度は上昇しないが、レボドパおよびベンセラジドと併用すると脳内L -DOPA濃度が増加する。[11]脳COMT阻害によりモノアミン酸化酵素ドーパミン代謝経路が代償的に活性化される可能性がある。 [11]
参照
参考文献
- ^ 「エンタカポンはレボドパ治療を受けたパーキンソン病患者の運動機能の変動を改善する。パーキンソン病研究グループ」。Annals of Neurology。42 ( 5 ): 747– 755。1997年11月。doi : 10.1002/ana.410420511。ISSN 0364-5134。PMID 9392574。S2CID 975995 。
- ^ ab Keating GM、Lyseng-Williamson KA (2005)。「トルカポン：パーキンソン病の管理におけるその使用のレビュー」。CNS Drugs。19 ( 2): 165– 184。doi : 10.2165 /00023210-200519020-00006。PMID 15697329。パーキンソン病患者におけるレボドパの補助薬としてのトルカポンの有効性は、主に末梢神経系を阻害する能力に起因すると考えられており、トルカポン が
中枢神経系に入るのは最小限であると考えられています。[16]しかし、パーキンソン病患者の研究結果[17]および動物実験の結果[18-21]は、トルカポンが中枢神経系にも作用することを示唆しています。
- ^ abc Truong DD (2009). 「トルカポン：その薬理学のレビューとパーキンソン病患者における補助療法としての使用」Clin Interv Aging . 4 : 109– 13. doi : 10.2147/cia.s3787 . PMC 2685232 . PMID 19503773.
トルカポンは、末梢における COMT の強力で選択的かつ可逆的な阻害剤です。8 また、脳における COMT 阻害も発揮しますが、この効果とパーキンソン病における有効性の関連性は明らかではありません。9 [...] トルカポンは中枢 COMT を阻害することが示されていますが、その臨床的有効性は主に末梢 COMT の阻害を介しているようで、外因性レボドパの併用に依存しています。17
- ^ Lang, Anthony E.; Connolly, Barbara S. (2014-04-23). 「パーキンソン病の薬理学的治療：レビュー」. JAMA . 311 (16): 1670– 1683. doi :10.1001/jama.2014.3654. ISSN 0098-7484. PMID 24756517.
- ^ Olanow, C. Warren; Watkins, Paul B. (2007年9月). 「トルカポン：有効性と安全性のレビュー」. Clinical Neuropharmacology . 30 (5): 287– 294. doi :10.1097/wnf.0b013e318038d2b6. ISSN 0362-5664. PMID 17909307. S2CID 19148461.
- ^ Scott, Lesley J. (2016-08-06). 「オピカポン：パーキンソン病のレビュー」.薬物. 76 (13): 1293– 1300. doi :10.1007/s40265-016-0623-y. ISSN 0012-6667. PMID 27498199. S2CID 5787752.
- ^ Watkins, P (2000). 「COMT阻害剤と肝毒性」.神経学. 55 (11 Suppl 4): S51-2. PMID 11147510.
- ^ ab 「研究プログラム：COMT阻害剤（別名：AVTX-406、CERC 425、CERC-406）」。AdisInsight。2022年1月28日。 2024年7月10日閲覧。
- ^ 「目論見書補足第45号」（PDF）。2018年5月11日。2024年7月10日閲覧。CERC
-406およびCERC-425：残存運動機能および認知機能障害。CERC-406およびCERC-425は、脳内のカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）を阻害する当社独自の化合物プラットフォーム（当社ではCOMTiプラットフォームと呼んでいます）の前臨床候補です。当社は、これらがパーキンソン病などの残存認知機能障害の症状の治療薬として開発される可能性があると考えています。
- ^ ab Finberg JP (2019年4月). 「MAO-BおよびCOMTの阻害剤：脳内ドーパミンレベルへの影響とパーキンソン病での使用」J Neural Transm (ウィーン) . 126 (4): 433– 448. doi :10.1007/s00702-018-1952-7. PMID 30386930。
トルカポンは CNS カテコールアミン濃度を高める能力と一致して、腹側被蓋野の自己刺激によって生じる無快楽状態の生成を伴う慢性ストレスのラットモデルにおいて抗うつ薬のような行動効果を有することが示されている (Moreau ら、1994)。しかし、他の研究者は、標準的な慢性ストレス試験を使用して、抗うつ効果は COMT-I、l-DOPA、および AAADC-I 治療の組み合わせでのみ現れることを発見した (Mannisto ら、1995)。トルカポン、および潜在的に他の CNS 活性 COMTI は、理論的には PD のうつ症状と運動症状の両方の治療に有効である可能性があるが、この併用治療を確立するにはさらなる開発作業が必要である。
- ^ ab Müller T, Kuhn W, Przuntek H (1993). 「中枢活性カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT) 阻害剤による治療: モノアミン酸化酵素 (MAO) 阻害剤の追加は神経変性疾患の進行を遅らせるために必要か?」J Neural Transm Gen Sect . 92 ( 2– 3): 187– 195. doi :10.1007/BF01244877. PMID 8369108.
[1]
- ^ Govindasamy, Hunday; Magudeeswaran, Sivanandam; Poomani, Kumaradhas (2020-12-11). 「分子スクリーニング、量子力学/分子力学、分子動力学シミュレーションによるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ酵素の新規フラボノイド阻害剤の同定」。Journal of Biomolecular Structure and Dynamics。38 ( 18 ): 5307– 5319。doi :10.1080 / 07391102.2019.1699446。ISSN 0739-1102。PMID 31779524。S2CID 208356889 。