ミトコンドリア病

ミトコンドリア病
その他の名前	ミトコンドリア細胞障害; ミトコンドリア病 (MCP)
さまざまな種類のミトコンドリア疾患で見られる所見である、ぼろぼろの赤い繊維を示す顕微鏡写真。筋肉生検。ゴモリトリクローム染色。
専門	医学遺伝学

ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの機能不全によって引き起こされる一連の疾患です。ミトコンドリアは細胞のエネルギーを生成する細胞小器官で、赤血球を除く人体のあらゆる細胞に存在します。ミトコンドリアは食物分子のエネルギーを、ほとんどの細胞機能の原動力となる ATPに変換します。

ミトコンドリア病は、遺伝することが多いことと、ミトコンドリアが細胞機能にとって非常に重要であることから、独特の特徴を帯びています。神経筋症状を伴うこれらの疾患のサブクラスは、ミトコンドリアミオパチーとして知られています。

^{ミトコンドリア病は、小児[2]でも成人[3} ]でも、さまざまな形で現れる可能性があります^[1]。ミトコンドリア病の例には以下が含まれます。

• ミトコンドリアミオパチー^{[2] [3]}
• 母性遺伝性糖尿病および難聴（MIDD）^[4]
  • 糖尿病と難聴は他の原因でも併発することがあるが、若年期にこの併発がみられるのはミトコンドリア病によるもので、カーンズ・セイヤー症候群やピアソン症候群でみられることがある^[2]。
• レーバー遺伝性視神経症（LHON）^[3]
  • LHONは、視神経と網膜の変性により中心視力が徐々に失われる眼疾患です（3万人に1人から5万人に1人の割合で発症すると言われています^[5]）。視力低下は典型的には若年成人期に始まります^[2]
• リー症候群、亜急性壊死性脳脊髄症^[6]
  • 正常な発達の後、この病気は通常、生後1年後半に始まりますが、成人期に発症することもあります。
  • 急速な機能低下が起こり、発作、意識の変容、認知症、呼吸不全などの症状が現れる。
• 神経障害、運動失調、網膜色素変性症、眼瞼下垂（NARP）
  • 進行性の症状は頭字語で説明される
  • 痴呆
• 筋神経性胃腸性脳症（MNGIE）
  • 胃腸偽閉塞
  • 神経障害
• MERRF症候群
  • 進行性ミオクロニーてんかん
  • 「ぼろぼろの赤い繊維」は、筋繊維の筋線維膜下領域に蓄積する病的なミトコンドリアの塊であり、筋肉を改良ゴモリトリクローム染色で染色すると現れる。
  • 低身長
  • 難聴
  • 乳酸アシドーシス
  • 運動不耐性
• MELAS症候群、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作
• ミトコンドリアDNA枯渇症候群

フリードライヒ運動失調症などの症状はミトコンドリアに影響を及ぼす可能性がありますが、ミトコンドリアタンパク質とは関連がありません。

ミトコンドリア機能障害が関与する後天的な疾患には以下のものがあります。

• ALS ^[7]
• アルツハイマー病、^[8]
• 双極性障害、^{[9] [10] [11]} 統合失調症、老化と老化、^[12]不安障害^[13]
• 癌
• 心血管疾患
• 糖尿病
• ハンチントン病
• ロングコビッド
• 慢性疲労症候群
• パーキンソン病
• サルコペニア^[10]

体とそれぞれの突然変異は、他のゲノム変異によって調整されます。ある個人では肝疾患を引き起こす突然変異が、別の個人では脳障害を引き起こす可能性があります。特定の欠陥の重症度も大きい場合もあれば小さい場合もあります。欠陥には運動不耐性が含まれます。欠陥はミトコンドリアや複数の組織の機能に深刻な影響を与えることが多く、多系統疾患につながります。^[14]

また、薬剤耐性癌細胞ではミトコンドリアの数とサイズが増加していることも報告されており、これはミトコンドリアの生合成の増加を示唆している。^[15] Nature Nanotechnologyの最近の研究では、癌細胞が物理的なトンネルナノチューブを介して免疫細胞からミトコンドリアを乗っ取ることができると報告されている。^[16]

一般的に、ミトコンドリア病は、欠陥のあるミトコンドリアが筋肉、大脳、または神経に存在する場合に悪化します。^[17]これらの細胞は、体内の他のほとんどの細胞よりも多くのエネルギーを消費するためです。

ミトコンドリア疾患の症状は人によって大きく異なりますが、これらの疾患の原因となる特定の変異に関連する最も一般的な表現型の特徴、症状、兆候に基づいて、いくつかの主要な臨床カテゴリーが定義されています。^[要出典]

未解決の疑問と研究分野は、観察された表現型の結果が実際に ATP 枯渇または活性酸素種によるものかどうかである。^{[引用が必要]}

小脳萎縮や低形成が関連していることが報告されている。^[18]

ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）またはミトコンドリア成分をコードする核遺伝子の変異（後天性または遺伝性）によって引き起こされることがあります。また、薬物の副作用、感染症、またはその他の環境的要因による後天的なミトコンドリア機能不全の結果である可能性もあります。 ^[19]

核 DNA は細胞ごとに 2 つのコピーがあり (精子と卵子を除く)、1 つは父親から、もう 1 つは母親から受け継がれます。一方、ミトコンドリア DNA は母親からのみ受け継がれ (例外もあります)、各ミトコンドリアには通常 2 ～ 10 個のmtDNAコピーが含まれます。細胞分裂の際、ミトコンドリアは 2 つの新しい細胞にランダムに分離します。これらのミトコンドリアはさらにコピーを作成し、通常、細胞あたり 500 個のミトコンドリアに達します。ミトコンドリアが増殖すると mtDNA がコピーされるため、ランダムな突然変異が蓄積される可能性があり、この現象はヘテロプラスミーと呼ばれます。母親から受け継いだ mtDNA コピーのうち少数にでも欠陥がある場合、ミトコンドリア分裂により、欠陥コピーのほとんどが新しいミトコンドリアの 1 つにのみ存在する可能性があります (より詳細な継承パターンについては、ヒトのミトコンドリア遺伝学を参照してください)。ミトコンドリア病は、影響を受けたミトコンドリアの数が一定のレベルに達すると臨床的に明らかになることがあります。この現象は「閾値発現」と呼ばれます。

ミトコンドリアは核と同じDNA修復経路を多く備えていますが、すべてを備えているわけではありません。 ^[20]そのため、突然変異は核DNAよりもミトコンドリアDNAでより頻繁に発生します（突然変異率を参照）。これは、ミトコンドリアDNA疾患が自然発生的に比較的頻繁に発生する可能性があることを意味します。ミトコンドリアDNA複製を制御する酵素の欠陥（これらはすべて核DNAの遺伝子によってコード化されています）も、ミトコンドリアDNAの突然変異を引き起こす可能性があります。

ミトコンドリアの機能と生合成のほとんどは核DNAによって制御されている。ヒトのミトコンドリアDNAは呼吸鎖の13種類のタンパク質をコードしており、ミトコンドリアを標的とする推定1,500種類のタンパク質と成分のほとんどは核DNAにコードされている。核DNAにコードされたミトコンドリア遺伝子の欠陥は、貧血、認知症、高血圧、リンパ腫、網膜症、発作、神経発達障害など、数百の臨床疾患表現型と関連している。^[21]

イェール大学の研究者による研究（2004年2月12日発行のニューイングランド医学ジャーナルに掲載）では、2型糖尿病患者の子孫におけるインスリン抵抗性におけるミトコンドリアの役割を調査しました。^{[22]他の研究では、そのメカニズムには体細胞内のミトコンドリアシグナル伝達プロセスの中断（}細胞内脂質） が関与している可能性があることが示されています。ルイジアナ州バトンルージュのペニントン生物医学研究センターで実施された研究^[23]では、これが今度はミトコンドリアを生成する遺伝子を部分的に無効にすることが示されました。

体内で利用可能なエネルギーの有効総エネルギー単位は、1日のグリコーゲン生成能力と呼ばれ、 ^{[24] [ 25] [26]}、グリコーゲンが慢性的に枯渇した人のミトコンドリア出力を健康な人と比較するために使用されます。^[25]

グリコーゲン生成能力は、人体のすべての細胞にあるミトコンドリアの稼働レベルに完全に依存し、そのレベルによって決定されます。^[27]しかし、ミトコンドリアによって生成されるエネルギーとグリコーゲン容量の関係は非常に緩やかで、多くの生化学的経路によって媒介されます。^[24]完全に健康なミトコンドリア機能のエネルギー出力は、複雑な理論的議論によって正確に予測できますが、ほとんどのエネルギーは脳で消費され、簡単に測定できないため、この議論は単純ではありません。

ミトコンドリア疾患は通常、筋肉サンプルを分析することで検出されます。筋肉サンプルにはミトコンドリア細胞が多く含まれています。これらの疾患を検出するための最も一般的な検査は次のとおりです。

1. 大きな欠失や重複を検出するサザンブロット
2. ポリメラーゼ連鎖反応と特異的変異検査^[28]
3. シーケンシング

研究は継続中であるものの、治療の選択肢は現時点では限られており、ビタミン剤が頻繁に処方されるものの、その有効性に関する証拠は限られている。^[29] ピルビン酸は2007年に治療の選択肢として提案された。^[30] N-アセチルシステインは、ミトコンドリア機能不全の多くのモデルを逆転させる。^[31]

気分障害、特に双極性障害の場合、N-アセチルシステイン（NAC）、アセチル-L-カルニチン（ALCAR）、S-アデノシルメチオニン（SAMe）、コエンザイムQ10（CoQ10）、α-リポ酸（ALA）、クレアチン一水和物（CM）、メラトニンが潜在的な治療選択肢となる可能性があると仮定されています。^[32]

ミトコンドリア置換療法（MRT）は、核DNAを別の健康な卵子に移し、欠陥のあるミトコンドリアDNAを残す体外受精の治療法である。 ^[33]同様の前核移植技術を使用して、ダグラス・ターンブル率いるニューカッスル大学の研究者らは、ミトコンドリア病の女性のヒト卵子の健康なDNAを、影響を受けていない女性ドナーの卵子に移植することに成功した。^{[34] [35]このような場合、子供は}2人の異なる女性から遺伝子と遺伝子調節分子を受け取るため、生物学的母性に関する倫理的問題が提起されている。遺伝子工学を使用してミトコンドリア病のない赤ちゃんを作ろうとすることは、一部の界隈で物議を醸しており、重要な倫理的問題を提起している。^{[36] [37]} 2016年、メキシコでMRTを使用してリー症候群の母親から男児が生まれた。^[38]

2012年9月、英国では倫理的問題を検討するための意見公募が開始された。^{[39]ヒト遺伝子工学は、}ミトコンドリアに遺伝的欠陥を持つ不妊女性が子供を産めるように小規模で使用された。 ^[40] 2013年6月、英国政府は、母から子に受け継がれるミトコンドリア疾患を修復または除去する治療法として「3人体外受精」手順を合法化する法案を策定することに合意した。この手順は、規制が確立されれば、2015年10月29日から提供できる。 ^{[41] [42] [43]} 胚性ミトコンドリア移植とプロトフェクションは遺伝性ミトコンドリア疾患の可能性のある治療法として提案されており、ミトコンドリアタンパク質の同所性発現はmtDNA変異負荷の根本的な治療法として提案されている。

2018年6月、オーストラリア上院のコミュニティ問題委員会は、ミトコンドリア補充療法（MRT）の合法化に向けた動きを勧告した。MRTの研究と臨床応用は、連邦政府と州政府が制定した法律によって監督されていた。州法は、大部分が連邦法と一致していた。すべての州で、法律はクリニックでのMRT技術の使用を禁止しており、西オーストラリア州を除いて、ライセンスが付与されることを条件に、胚発生14日目までの限られた範囲のMRTの研究が許可されていた。2010年、当時の連邦精神保健高齢化大臣であったマーク・バトラー議員は、2つの関連法、2002年生殖目的のヒトクローン禁止法と2002年ヒト胚に関する研究法を見直す独立委員会を任命した。2011年7月に発表された委員会の報告書は、既存の法律を変更しないことを勧告した。

現在、GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) とマイアミ大学 (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) で、レーバー遺伝性視神経症におけるミトコンドリア遺伝子治療の安全性と有効性を調べるためのヒト臨床試験が進行中です。

米国では、10歳までに約4,000人に1人の子供がミトコンドリア病を発症します。米国では、毎年最大4,000人の子供がミトコンドリア病の一種を持って生まれています。^[44]ミトコンドリア疾患には多くのバリエーションとサブセットがあるため、特定のミトコンドリア疾患は非常にまれです。

mtDNA疾患の感染リスクのある女性の年間出生数の平均は、英国では約150人、米国では約800人と推定されています。^[45]

ミトコンドリアDNAの最初の病原性変異は1988年に特定され、それ以降2016年までに約275のその他の疾患を引き起こす変異が特定されました。^[46]

ミトコンドリア病を患う著名人には次のような人がいます。

• マティー・ステパネックは詩人、平和運動家​​、そしてモチベーションスピーカーであり、自律神経失調症のミトコンドリアミオパチーを患い、13歳で亡くなった。^[47]
• ロッコ・バルデッリは、ミトコンドリアチャネル病のため29歳で現役を引退した、元メジャーリーグベースボールのセンターフィールダー兼コーチである。
• ミトコンドリアDNA枯渇症候群を患っていたイギリスの少年、チャーリー・ガード。彼の治療に関する決定は、さまざまな法廷で審議されました。
• 19世紀の博物学者で身体に障害を負ったチャールズ・ダーウィンは、 MELAS症候群を患っていたと推測されている。^[48]

ウィキメディア・コモンズには、ミトコンドリア疾患に関連するメディアがあります。

• 国際水戸患者会（IMP）