ドーパミン作動薬

ドーパミン作動薬
薬物クラス
ドーパミンの骨格構造
クラス識別子
使用	パーキンソン病、高プロラクチン血症、むずむず脚症候群
ATCコード	N04BC
生物学的標的	ドーパミン受容体
外部リンク
メッシュ	D010300
法的地位
ウィキデータ内

ドーパミン作動薬はドーパミン受容体を活性化する化合物である。ドーパミン受容体にはD ₁様とD ₂様の2つのファミリーがある。これらはすべてGタンパク質共役受容体である。D ₁およびD _{5受容体は}D ₁様ファミリーに属し、D ₂様ファミリーにはD ₂、D ₃、D ₄受容体が含まれる。^{[1]ドーパミン作動薬は主に}パーキンソン病の運動症状の治療に使用され、それほど多くはないが高プロラクチン血症やむずむず脚症候群にも使用される。^{[2] [3]また、}臨床的うつ病の治療にも適応外使用される。衝動制御障害は、どのような病状であってもドーパミン作動薬の使用と関連している。^[3]

ドーパミン 作動薬は主にパーキンソン病の治療に使用されます。^[2]  パーキンソン病の原因は完全にはわかっていませんが、特定の遺伝子変異などの遺伝的要因と環境要因がこの病気に関連していると考えられています。^[4]パーキンソン病では、脳内で神経伝達物質ドーパミンを生成するドーパミン作動性ニューロンが徐々に分解され、最終的には死滅する可能性があります。ドーパミンのレベルが減少すると、脳は正常に機能できなくなり、異常な脳活動を引き起こし、最終的にパーキンソン病の症状につながります。^[5]

パーキンソン病を治療するには、ドーパミンを補充するか、その効果を模倣するかの2つの基本的な方法があります。^[1]

ドーパミン作動薬はドーパミン受容体に直接作用し、ドーパミンの効果を模倣する。^[1]ドーパミン作動薬には、エルゴリン作動薬と非エルゴリン作動薬の2つのサブクラスがある。両方のサブクラスともドーパミンD2型受容体を標的とする_。エルゴリン作動薬の種類にはカベルゴリンとブロモクリプチンがあり、非エルゴリン作動薬の例にはプラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンがある。エルゴリン作動薬は、心臓弁の軟骨形成のリスクがあるため、現在ではほとんど使用されていない。^{[6] [7]}

パーキンソン病患者では抑うつ症状や障害がよく見られ、生活の質に影響を与える可能性があります。 ^[8]不安が増すとパーキンソン病の症状が悪化する可能性があるため、治療が不可欠です。うつ病の治療には、従来の抗うつ薬の代わりにドーパミン作動薬による治療が提案されています。^[9]ドーパミン作動薬は、パーキンソン病の主な症状の 1 つである運動合併症を軽減することで、抑うつ症状や障害の治療に役立つと主に考えられています。臨床試験の予備的な証拠では興味深い結果が示されていますが、パーキンソン病患者の抑うつ症状や障害の治療におけるドーパミン作動薬の抗うつ効果を確立するには、さらなる研究が不可欠です。^{[8] [10]}

ドーパミンは、 _D2様受容体を介してプロラクチン放出因子（PRF）の合成と分泌を低下させるため、プロラクチン阻害因子（PIF）です。 ^{[11]そのため、ドーパミン作動薬は}高プロラクチン血症の第一選択治療薬です。^[12]エルゴリン由来の薬剤、ブロモクリプチン、カベルゴリンが主に治療に使用されます。研究によると、これらの薬剤はプロラクチンの過剰分泌を抑制してプロラクチノーマのサイズを縮小し、正常な性腺機能をもたらします。^[13]

むずむず脚症候群（RLS）の治療におけるドーパミン作動薬の使用を評価するために、数多くの臨床試験が行われてきました。RLSは、強い動きたいという衝動によって特徴付けられ、ドーパミン依存性疾患です。ドーパミン作動薬など、ドーパミン受容体を刺激してドーパミンレベルを高める薬剤の使用により、RLSの症状は軽減します。^[14]

ドパミン作動薬は主にパーキンソン病の治療に使用されますが、高プロラクチン血症やむずむず脚症候群の治療にも使用されます。^[15]副作用は主にパーキンソン病の研究から収集されており、パーキンソン病ではドパミン作動薬がレボドパとともに第一選択治療薬として一般的に使用されています。^[16]

ドーパミン作動薬は、第一世代と新世代の2つのサブグループまたは薬物クラスに分けられます。エルゴリン由来の作動薬は第一世代を構成し、今日より広く使用されているのは非エルゴリン由来の薬剤です。エルゴリン由来の作動薬は一般に選択性が低く、ドーパミン受容体以外の受容体と相互作用する傾向があり、より多くの副作用を引き起こす可能性があります。ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、リスリドはエルゴリン由来の作動薬の例です。非エルゴリン作動薬には、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ピリベジル、アポモルフィンが含まれます。^[1]

最も一般的な副作用は便秘、吐き気、頭痛です。その他の重篤な副作用としては幻覚、末梢浮腫、胃腸潰瘍、肺線維症、精神病などがあります。^{[1] [16]}

ドーパミン作動薬は心臓疾患と関連付けられており、低血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓線維症、心嚢液貯留、頻脈などの副作用がある。^[1]麦角由来作動薬は、特に高血圧の高齢患者において、弁膜症のリスクが高いことが確認されている。 ^[17]

いくつかの研究では、ドーパミン作動薬の使用中に患者の約30％が傾眠や睡眠発作を経験したと報告されています。日中の眠気、不眠症、その他の睡眠障害も、これらの薬の使用と頻繁に関連しています。^{[1] [18] [19]}

衝動制御障害はギャンブル、性欲過剰、強迫的買い物、過食などの行動として現れ、ドーパミン作動薬のもう一つの重大な副作用となる可能性がある。^[15]

ドパミン作動薬を長期使用した後、薬の使用を中止したり用量を減らしたりすると離脱症候群が起こることがあります。次のような副作用が起こる可能性があります：不安、パニック発作、気分不快、抑うつ、興奮、易刺激性、自殺念慮、疲労、起立性低血圧、吐き気、嘔吐、発汗、全身痛、薬物渇望。人によってはこれらの離脱症状が短期間で完全に回復します。一方、長期離脱症候群が発生し、症状が数か月または数年にわたって続く場合もあります。^[20]

ドーパミン作動薬は多くの薬剤と相互作用するが、他のパーキンソン病薬と相互作用するという証拠はほとんどない。ほとんどの場合、パーキンソン病薬を併用しない理由はないが、ドーパミン作動薬とL-DOPAの併用が精神病を引き起こす可能性があるという兆候があり、したがって、これらの場合にはドーパミン作動薬を中止するか、L-DOPAの用量を減らすことが推奨される。麦角ドーパミン作動薬には降圧作用があるため、ドーパミン作動薬を降圧薬と併用する場合は、患者が低血圧にならないように血圧を監視するのが賢明である。これには、勃起不全の治療に一般的に使用されるが肺高血圧症にも使用される薬剤シルデナフィルが含まれる。^[21]

麦角ドーパミン作動薬はCYP3A4酵素によって代謝されるため、CYP3A4 阻害剤の使用により濃度が上昇することを示唆する証拠がある。例えば、ある研究ではブロモクリプチンをCYP3A4 阻害剤と併用したところ、AUC (曲線下面積) が 268% 増加した。ロピニロールは麦角由来ではないドーパミン作動薬であり、CYP1A2 阻害剤との併用によりロピニロールの濃度が上昇する可能性がある。両方の薬剤を使用している場合、 CYP1A2阻害剤を中止すると、ロピニロールの用量調整が必要になる可能性がある。また、ドーパミン作動薬がさまざまなCYP 酵素を阻害するため、特定の薬剤の代謝を阻害する可能性があるという証拠もある。^[16]

薬物動態学は、薬物が体内をどのように移動するかを研究するもので、吸収、分布、代謝、排泄という 4 つの主要なプロセスが含まれます。吸収とは、投与後に薬物がどのように血流に入るかを指します。分布とは、薬物が体の組織や臓器全体にどのように広がるかを指します。代謝とは、通常肝臓で薬物が分解されることです。最後に、排泄とは、薬物またはその代謝物が尿や便を通じて体から排出される方法です (Gibaldi & Perrier、1982)。^[22]

ブロモクリプチンの 経口投与量は約 28%吸収されますが、初回通過効果がかなり大きいため、変化せずに全身循環に到達するのは 6% のみです。ブロモクリプチンは、単回経口投与後、約 1～1.5 時間で平均ピーク血漿濃度に達します。この薬剤はタンパク質結合性が高く、血清アルブミンへの結合率は 90～96% です。ブロモクリプチンはCYP3A4によって代謝され、主に胆汁分泌によって糞便中に排泄されます。代謝物と親薬物は主に肝臓から排泄されますが、6% は腎臓からも排泄されます。半減期は 2～8 時間です。^[1]

ペルゴリドは半減期が約27時間と長く、経口投与後2～3時間で平均血漿濃度のピークに達する。タンパク質結合率は90%で、薬物は主に肝臓でCYP3A4とCYP2D6によって代謝される。排泄の主な経路は腎臓である。^{[1] [23]}

プラミペキソールは、投与後1～3時間で血漿濃度が最大になります。約15%が血漿タンパク質に結合し、代謝は最小限です。プラミペキソールの半減期は約27時間と長いです。この薬は主に尿中に排泄され、約90%が排泄されますが、便中にも排泄されます。^[1]

ロピニロールは経口投与後急速に吸収され、約1～2時間で血漿濃度に達します。半減期は約5～6時間です。ロピニロールは肝臓で代謝され、in vitro研究ではロピニロールの代謝に関与する酵素はCYP1A2であることが示されています。^[24]

ロチゴチンは経皮パッチであるため、24時間にわたって継続的に薬剤を送達します。^[25]半減期は3時間で、タンパク質結合率はin vitroで約92%、in vivoで89.5%です。ロチゴチンは肝臓とCYP酵素によって広範囲かつ急速に代謝されます。この薬剤は主に尿（71%）中に排泄されますが、便（23%）中にも排泄されます。^[1]

ドーパミン受容体は、7つの膜貫通ドメインを持つGタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーです。ドーパミン受容体にはD ₁からD _{5までの5つのサブタイプがあり、}アデニル酸シクラーゼ酵素に対する作用機序により、D ₁様受容体（D ₁およびD ₅）とD ₂様受容体（D ₂、D ₃およびD ₄）の2つのサブクラスに分けられます。D _{1様受容体は主にGα s/olf}タンパク質に共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化して細胞内cAMPレベルを上昇させます。また、G _βγ 複合体とN型Ca ²⁺チャネルも活性化します。D ₂様受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することで、セカンドメッセンジャーcAMPの細胞内レベルを低下させます。^{[26] [27]}

ブロモクリプチンは半合成の麦角誘導体です。ブロモクリプチンは、乳汁分泌細胞のみにある下垂体前葉細胞のD ₂受容体に結合親和性を持つD ₂受容体作動薬および D _{1受容体拮抗薬です。ブロモクリプチンは Na} ⁺、 K ⁺ -ATPase 活性および/または細胞質 Ca ²⁺の上昇を刺激し、その結果プロラクチンが減少し、cAMP が生成されなくなります。

プラミペキソールは、 D ₂や D ₄受容体よりもD ₃受容体への結合親和性が高い、非常に活性の高い非麦角 D ₂様受容体作動薬です。プラミペキソールの作用機序はほとんどわかっていませんが、脳の線条体と黒質がある領域のドーパミン受容体の活性化に関与していると考えられています。線条体のドーパミン受容体の刺激により、運動能力が向上する可能性があります。^[28]

アゴニストを扱う場合、構造と生物学的活性の関係を確認することは非常に複雑になることがあります。アゴニストは生体組織から反応を引き起こします。したがって、その活性は受容体を活性化する効能と受容体に結合する親和性の両方に依存します。 ^[29]

多くの分子は血液脳関門（BBB）を通過できません。通過するには分子が小さく、非極性で、親油性でなければなりません。これらの特性を持たない化合物は、BBBを越えて輸送できる特定のトランスポーターを持っている必要があります。 ^{[30]ドーパミンは}カテコール基のためにBBBを拡散できません。極性が高すぎて脳に入ることができないためです。カテコール基はジヒドロキシベンゼン環です。

ドーパミンの合成は3段階に分かれています。合成プロセスはL-チロシンと呼ばれるアミノ酸から始まります。第2段階では、L-チロシンのベンゼン環にフェノール基を付加することでL -DOPA （レボドパ）が形成されます。L-チロシンからのL -DOPAの形成は、チロシン水酸化酵素によって触媒されます。第3段階では、ドーパ脱炭酸酵素によってL -DOPAからカルボン酸基を除去してドーパミンが形成されます。 ^[31]

レボドパも極性が強すぎて血液脳関門を通過できないが、アミノ酸であり、L型アミノ酸トランスポーターまたはLAT-1と呼ばれる特殊なトランスポーターを持っており、これによってバリアを通過するのを助ける。^[32]

ドーパミンが、いくつかのドーパミン受容体の成分であるATPと相互作用する場合、ドーパミン分子のトランスコンフォメーションが著しく優先される。ドーパミン-ATP複合体は、カテコールヒドロキシルとプリン窒素間の水素結合、およびドーパミンのプロトン化アンモニウム基と負のリン酸基間の静電相互作用によって安定化される。ドーパミンの2つのコンフォマーは、カテコール環がエチルアミン側鎖の平面と共面であるアルファコンフォマーとベータコンフォマーとして特定されている。これらはアゴニスト-受容体相互作用において重要である。^[33]

半合成エルゴリン誘導体のレルゴトリル、ペルゴリド、ブロモクリプチン、リスリド の中枢性ドーパミン作動薬としての特性が確立されています。いくつかの研究では、麦角アルカロイドは特定のシナプス前受容体とシナプス後受容体に関して混合作動薬-拮抗薬の特性を持つことが示唆されています。Nn-プロピル基 (化学式: –CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) は、エルゴリン誘導体のドーパミン作動薬効果を頻繁に高めます。

(+)-エナンチオマーは顕著に活性が低下しているのに対し、(-)-エナンチオマーは強力なドーパミン作動薬としての性質を有する。^[33]

ブロモクリプチンは麦角アルカロイド構造を持っています。麦角アルカロイドはアミノ酸麦角アルカロイドとアミン麦角アルカロイドの2つのグループに分けられ、ブロモクリプチンは前者のグループに属します。^{[34]麦角構造に}臭素 ハロゲンが含まれており、D ₂受容体への親和性は高まりますが、効能は低下することがよくあります。ブロモクリプチンのドーパミン構造​​とエルゴリン環の類似性が、ドーパミン受容体への作用の原因であると考えられます。^{[35] D} ₂受容体とD _{3受容体への親和性は同等ですが、D 1}受容体への親和性ははるかに低いことが示されています。^[36]

非エルゴリンドーパミン受容体作動薬は、ドーパミンD _{2受容体よりもドーパミンD 3受容体への結合親和性が高い。この結合親和性はD 2}受容体とD ₃受容体の相同性と関連しており、両者の相同性は配列の程度が高く、膜貫通ドメインが最も近く、アミノ酸の約75%を共有している。^[37]

アポモルフィンはカテコール元素を持ち、 β-フェニルエチルアミンと呼ばれるクラスに属し、その主成分はドーパミン構造​​に似ています。アポモルフィンがドーパミン受容体に及ぼす影響は、その構造とドーパミンの類似性にも関連しています。^[38]これはキラル分子であるため、R 型と S 型の両方で入手できますが、治療に使用されるのは R 型です。アポモルフィンがドーパミン受容体、または受容体上のATPと相互作用する場合、カテコールと窒素は水素結合で構造を安定化させるのに重要です。ヒドロキシル基の位置も重要であり、モノヒドロキシ誘導体はジヒドロキシ基よりも効力が低いことがわかっています。アポモルフィンには、酸化やラセミ化など、安定性に関する懸念がいくつかあります。^[39]

ロチゴチンはフェノールアミンであるため、経口でのバイオアベイラビリティが低く、体内から速やかに排出されます。そのため、肝臓での初回通過代謝を防ぐことを第一に、経皮パッチとして処方されています。 ^[40]

ドーパミン作動薬の例としては、以下のものがあります。

• アリピプラゾール（D ₂ファミリー受容体の部分作動薬 - 米国での商品名「アビリファイ」、非定型抗精神病薬）
• ブレクスピプラゾール（D ₂ファミリー受容体の部分作動薬 - 米国での商品名「レキサルティ」、非定型抗精神病薬）
• カリプラジン（D ₂ファミリー受容体および D ₃受容体の部分作動薬 - 米国での商品名「Vraylar」、非定型抗精神病薬）
• フェンシクリジン（別名 PCP、部分作動薬。主にNMDA 拮抗作用による精神活性）
• キンピロール（D ₂および D ₃受容体ファミリーの部分作動薬）
• サルビノリンA （幻覚剤サルビア・ディビノラムの主成分で、その精神活性は主にκオピオイド受容体作動薬による_。D2の部分作動薬で、固有活性は40～60%、結合親和性はKi ₌ 5～10nM、EC50 = ₅₀～90nM）^[41]

• アポモルヒネ（アポキン –パーキンソン病やむずむず脚症候群の治療に使用される） – D1受容体に偏向している。^[42]
• ブロモクリプチン（パーロデル – PD / RLS の治療に使用）
• カベルゴリン（ドスティネックス – PD/RLS の治療に使用）
• シラドパ（PD/RLSの治療に使用）
• ジヒドレキシジン（PD/RLSの治療に使用）
• ディナプソリン（PD/RLSの治療に使用）
• ドキサントリン（PD/RLSの治療に使用）
• エピクリプチン（PD/RLSの治療に使用）
• リスリド（PD/RLSの治療に使用）
• ペルゴリド（PD/RLSの治療に使用される） - 以前はPermaxとして販売されていましたが、2007年3月29日に米国市場から撤退しました。^[43]
• ピリベジル（プロノランおよびトリバスタル – PD/RLSの治療に使用）
• プラミペキソール（ミラペックスおよびシフロール – PD/RLS の治療に使用）
• プロピルノラポモルフィン（PD/RLSの治療に使用）
• キナゴリド（ノルプロラック – PD/RLS の治療に使用）
• ロピニロール（レキップ^[44]  – PD/RLSの治療に使用される）
• ロチゴチン（ニュープロ – PD/RLS の治療に使用）
• ロキシンドール（PD/RLSの治療に使用）
• スマニロール（PD/RLSの治療に使用）

フェノルドパムなど一部の薬剤はドーパミン受容体D1に選択的である。^[45]

ドーパミン受容体の間接作動薬として作用する薬剤には、ドーパミン再取り込み阻害薬とドーパミン放出薬の2 つのクラスがあります。これらはドーパミン受容体に対する特異的作動薬活性をもたないためドーパミン作動薬とはみなされませんが、それでも関連性はあります。間接作動薬は、標準的なドーパミン作動薬よりも幅広い症状に処方されます。

最も一般的に処方されるドーパミン受容体の間接作動薬には以下のものがあります。

• アンフェタミンおよび/またはデキストロアンフェタミン（ ADHD、ナルコレプシー、肥満の治療に使用される）
• ブプロピオン（禁煙を促進し、ニコチン依存症や臨床的うつ病を治療するために使用される）
• リスデキサンフェタミン（ADHDおよび過食症の治療に使用される）
• メチルフェニデートまたはデキスメチルフェニデート（ADHDおよびナルコレプシーの治療に使用される）

その他の例としては、次のものがあります。

• カチノン
• カフェイン^[46]
• コカイン（中枢神経刺激剤としての医療用途のない麻酔薬）
• メタンフェタミン（まれにADHDや肥満の治療に使用される）
• フェネチルアミン（内因性微量アミン）
• p-チラミン（内因性微量アミン）

1960年代後半からレボドパ（L-DOPA）はパーキンソン病の治療に使用されていますが、その治療が副作用に見合う価値があるかどうかは常に議論されてきました。^[47] 1970年頃、臨床医はL -DOPAによって引き起こされる副作用を最小限に抑えるために、L-DOPAと一緒にドーパミン作動薬のアポモルヒネを使用し始めました。ドーパミン作動薬は、ドーパミンの不在下でドーパミン受容体に結合します。アポモルヒネは副作用がかなりあり、投与が困難だったため、使用は限られていました。1974年に、臨床医がパーキンソン病の治療にブロモクリプチンのメリットを発見した後、ブロモクリプチンは広く使用されるようになりました。^[48] 2つの薬物クラスを併用すると、 L-DOPAの量を20〜30％減らすことができ、変動する運動反応を最小限に抑えることができます。^{[7]ドーパミン作動薬は、若年者ではL-DOPAの代わりに}単独療法として、また初期療法としてよく使用されます。 ^[7] 2つの薬剤の間に相関関係があることを知っておくことは重要ですが、l-DOPAが効かない場合はドーパミン作動薬も効果がありません。^[1]

ブロモクリプチンなどの初期のドーパミン作動薬は麦角由来で、D2受容体を活性化した_。 [ ^7]これらは心臓弁の線維化などの主要な副作用を引き起こした。これらの薬剤がこのような副作用を引き起こした理由は、多くの種類の受容体を活性化するためであると考えられている。^[1]

麦角由来ドーパミン作動薬は重大な副作用があるため、現代医学では一般的には使用されず、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンなどの非麦角作動薬に取って代わられている。一般的な副作用は吐き気、浮腫、低血圧だが、それほど重篤な副作用は引き起こさない。患者はまた、浪費、性欲亢進、ギャンブルなどの衝動制御障害も示している。^[49]

• ドーパミン拮抗薬
• ドーパミン再取り込み阻害剤
• 受容体作動薬
• GABA受容体作動薬
• ドーパミン作動性
• セロトニン作動薬
• アドレナリン作動薬（交感神経刺激薬）
• 副交感神経刺激薬（アセチルコリン作動薬）
• ヒスタミン作動薬

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のドーパミン+アゴニスト