ドーパミン反応性ジストニア

ドパミン反応性ジストニア（DRD ）は瀬川症候群（SS ）としても知られ、通常5～8歳（発症年齢はさまざま）の幼児期に発症する 遺伝性の 運動障害です。

特徴的な症状は、筋緊張の増大（内反足などのジストニア）とパーキンソン病の特徴で、通常は朝や休息後には現れませんが、日中や運動時に悪化します。ドーパミン反応性ジストニアの子供は、脳性麻痺と誤診されることがよくあります。この疾患は、レボドパによる治療によく反応します。

この病気は、通常、片方の手足、通常は片足から始まります。進行性ジストニアは、内反足やつま先立ちの歩行を引き起こします。症状は 18 歳前後で四肢すべてに広がる可能性があり、その後は進行が遅くなり、最終的に症状は安定します。治療を行わない場合、 発達の節目(運動能力と精神能力の両方) が後退し、成長障害が生じる可能性があります。

さらに、ドーパミン反応性ジストニアは、比較的微妙なパーキンソン病の兆候を特徴とすることが多い。そのような兆候には、動作の遅さ（運動緩慢）、震え、動きに対する硬直と抵抗（固縮）、バランス障害、姿勢の不安定さなどがある。約 25 % の患者には、特に脚に異常に誇張された反射反応（反射亢進）も見られる。これらの症状は、パーキンソン病に似た症状を引き起こす可能性がある。

多くの患者は睡眠により症状が改善し、朝は比較的症状が軽く、日が経つにつれて症状が重くなります (日内変動)。したがって、この疾患は「日内変動を伴う進行性遺伝性ジストニア」と呼ばれることもあります (Segawa、2000)。しかし、ドーパミン反応性ジストニアの患者の中には、このような日内変動を経験しない人もいるため、多くの研究者は他の疾患名を好んでいます。

その他の症状 - 履物

• つま先はひどく摩耗しますが、かかとはほとんど摩耗しないため、大学の学期ごとに靴を交換します。

その他の症状 - 手書き

• 乳児/幼稚園児（3～5歳）の頃にはほぼ正常な筆跡が書けるようになる（全米希少疾患協会、2015年）。
• 10代前半（8～11歳）の頃に字が下手になる。^{[医学的出典が必要]}
• 10代の頃（GCSE/Aレベル公立試験参照）の手書きが非常に下手（悪化）だった。^{[医学的出典が必要]}
• 10代以降（大学受験）にかけて字が汚くなる（悪化する）。^{[医学的出典が必要]}
• 成人期（大学院の試験参照）に非常に悪い字（さらに悪化）になった。^{[医学的引用が必要]}
• 学校の先生が学期ごとのレポートを通じて最もよく観察できる、字の汚さの悪化パターン。^{[医学的引用が必要]}
• 患っている子供は、不幸な子供時代の表情を浮かべます（おそらくうつ病）。^{[医学的引用が必要]}

この疾患には常染色体優性および常染色体劣性型のものが報告されている。5つの遺伝子の変異がドーパミン反応性ジストニアを引き起こすことがわかっている。2021年に発表されたレビューによると、これらの変異は以下の症状と関連している。^[1]

• 常染色体優性GTPシクロヒドロラーゼI欠損症（常染色体優性瀬川症候群）
• 常染色体劣性GTPシクロヒドロラーゼI欠損症
• チロシン水酸化酵素欠損症（常染色体劣性瀬川症候群）
• 6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素欠損症
• セピアプテリン還元酵素欠損症
• ジヒドロプテリジン還元酵素欠損症

神経伝達物質 ドーパミンの前駆体であるL-ドーパは、チロシン水酸化酵素によってチロシンから合成され、テトラヒドロビオプテリン（BH4）を補因子として利用します。酵素GTPシクロヒドロラーゼIをコードする遺伝子GCH1の変異は、BH4の生成を妨げ、ドーパミンレベルを低下させます（ドーパミン低下症）。この常染色体優性疾患は、ドーパミン反応性ジストニアの最も一般的な原因です。^[1]チロシン水酸化酵素の遺伝子の変異は、常染色体劣性形式で遺伝するドーパミン反応性ジストニアのまれな形態であるチロシン水酸化酵素欠損症を引き起こす可能性があります。^[2]黒質線条体経路のドーパミンニューロンの活動は通常午前中にピークに達し、20歳を過ぎるまで加齢とともに減少します。これが、症状が日中に悪化し、20代まで加齢とともに悪化する理由を説明しています。^[3]

この病気はまれなため、脳性麻痺と誤診されることが多く、その結果、患者は幼少期をこの病気のまま治療せずに過ごすことがよくあります。

ドーパミン反応性ジストニアの診断は、典型的な病歴、ドーパミン薬の試験、および遺伝子検査から行うことができます。すべての患者が GCH1 遺伝子 ( GTP シクロヒドロラーゼ I ) の変異を示すわけではないため、遺伝子検査は不完全です。

時には、腰椎穿刺を行ってビオプテリンとネオプテリンの濃度を測定し、ドーパミン反応性運動障害の正確な形態（早期発症型パーキンソン症候群（ビオプテリン減少、ネオプテリン正常）、GTPシクロヒドロラーゼI欠損（ともに減少）、およびチロシン水酸化酵素欠損（ともに正常））を判断するのに役立ちます。

約半数のケースでは、フェニルアラニン負荷試験を使用して、アミノ酸フェニルアラニンからチロシンへの変換が減少していることがわかります。このプロセスでは、BH4 が補因子として使用されます。

睡眠検査（睡眠ポリグラフ検査）では、レム睡眠中のけいれんの減少が観察されることがあります。

脳のMRIスキャンは、ドーパミン反応性ジストニアに似た症状を探すために使用できます (たとえば、基底核の金属沈着はウィルソン病またはパントテン酸キナーゼ関連神経変性を示している可能性があります)。陽電子放出断層撮影 (PET スキャン)を使用した脳の核イメージングでは、パーキンソン病での取り込みの減少とは対照的に、ドーパミン反応性ジストニアでの放射性標識ドーパミンの取り込みは正常であることが示されます。

その他の鑑別診断には、代謝障害（GM2ガングリオシドーシス、フェニルケトン尿症、甲状腺機能低下症、リー病など）、主にジストニー性若年性パーキンソン症候群、日内変動を伴う常染色体劣性早発性パーキンソン症候群、早発性特発性パーキンソン症候群、局所性ジストニア、変形性筋ジストニア、食道裂孔ヘルニアを伴う消化不良性ジストニアなどがあります。

診断 - メイン

• 通常は、GPから神経専門病院（ロンドンの国立病院など）に紹介されます。
• 症状は時間帯や患者の年齢によって変化するため、診断が非常に困難です。
• 正しい診断は、病院で朝（1 日目）→正午→午後→夕方→深夜→睡眠→朝（2 日目）という 24 時間の完全な一日のサイクルの観察（ビデオ/フィルムを使用）を行ったコンサルタント神経科医によってのみ行われます。
• ドーパミン反応性ジストニアが疑われる患者は、日中に一定の間隔で神経コンサルタントの前で病院内を歩き回り、四肢の筋肉の緊張の増加と同時に悪化する歩行パターンを観察する必要がありました。
• 一日を通して、足の歩行が減り、靴のかかとが互いに引っかかることがなくなります。
• 状態の日内変化: 朝 (爽快/元気)、昼食 (手足が硬くなる)、午後 (手足が非常に硬くなる)、夕方 (手足が悪化する)、就寝時 (手足がほぼ固くなる)。
• 太もも/腕の筋肉の緊張: 朝 (正常)、昼食 (異常)、午後 (非常に異常)、夕方 (悪い)、就寝時 (完全に固まってしまった)。

診断 - 追加

• 学校/大学での自尊心の欠如 -> 若者の摂食障害、そして体重増加。
• 日中の遅い時間帯のエネルギー不足（10代/成人） -> 食べ過ぎで補う。

ドーパミン反応性ジストニアの患者では、通常、低用量のレボドパを投与すると症状が劇的に改善します。レボドパは、アミノ酸フェニルアラニンの生化学的に重要な代謝物であり、神経伝達物質であるカテコールアミン ドーパミンの生物学的前駆物質でもあります。（神経伝達物質は自然に生成される分子で、活動電位が神経を通って軸索末端に向かって伝播した後に隔離され、次にニューロン間のシナプス接合部を通過して、ニューロンがさまざまな方法で通信できるようにします。）低用量の L-ドーパにより、これらの患者では通常、関連するすべての症状がほぼ完全に、または完全に改善されます。さらに、このような治療の効果は通常長期にわたり、L-ドーパ治療を受けるパーキンソン病患者によく見られる合併症がありません。したがって、ほとんどの専門家は、この疾患はドーパ反応性ジストニアと呼ばれるのが最も適切であると述べています。

ドーパミン反応性ジストニアに関連する死亡率に関するデータは入手できませんが、治療を受けて 50 歳を超えて生存する患者が報告されています。ただし、この病気の重篤な早期常染色体劣性型では、患者が小児期に死亡することが知られています。女の子の方がやや多く発症するようです。この病気は、思春期または 20 歳以降に発症することはあまり一般的ではなく、非常にまれに高齢者の症例が報告されています。

誤診されることも多いため、この病気は未治療のまま放置されることが一般的です。治療せずに放置すると、患者は21歳までにアキレス腱の手術が必要になることがよくあります。また、歩行能力も低下し、歩行能力は日中低下します。未治療の患者では、パワーナップで一時的な緩和が得られます。また、成人期の発達を妨げ、バランス感覚を低下させ、ふくらはぎの筋肉の発達を低下させます。社会的には、うつ病、社会スキルの欠如、就職不能につながる可能性があります。

この症状は非常にまれで、200万人に1人しか発症しません。男性よりも女性に多く見られます。米国では数百件、英国では25件の症例が知られており、オーストラリアとニュージーランドではそれよりも少ない症例があります。

治療に対する反応は様々で、長期的および機能的な結果は不明です。これらの疾患の疫学、遺伝子型/表現型の相関関係、転帰、患者の生活の質への影響についての理解を深め、診断および治療戦略を評価するための基礎を提供するために、非営利の神経伝達物質関連疾患に関する国際ワーキンググループによって患者登録が設立されました。^[4]

この病気は、1976年に初期の臨床的記述を行った瀬川正也博士にちなんで名付けられました。^[5]

^[1]

• GTPシクロヒドロラーゼ1欠損ドーパ反応性ジストニアに関するGeneReview/NCBI/NIH/UWエントリ
• チロシン水酸化酵素欠損症に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW エントリ