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遺伝子治療は、遺伝子発現の操作や生細胞の生物学的特性の変化によって治療効果を生み出すことを目的とした医療技術である。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
ヒトのDNAを改変する最初の試みは1980年にマーティン・クラインによって行われたが、国立衛生研究所によって承認されたヒトにおける最初の核遺伝子導入の成功は1989年5月に行われた。[ 5 ]遺伝子導入の最初の治療的使用とヒトDNAの核ゲノムへの最初の直接挿入は、 1990年9月に開始された試験でフレンチ・アンダーソンによって行われた。1989年から2018年12月までの間に、2,900を超える臨床試験が実施され、その半数以上が第I相であった。[ 6 ] 2003年、ジェンディシンは規制当局の承認を受けた最初の遺伝子治療となった。それ以降、アリポゲン・ティパルボベック（2012年）、ストリムベリス（2016年）、ティサゲンレクルセル（2017年）、ボレチゲン・ネパルボベック（2017年）、パチシラン（2018年）、オナセムノゲン・アベパルボベック（2019年）、イデカブタゲン・ビクルセル（2021年）、ナドファラゲン・フィラデノベック、バロクトコゲン・ロキサパルボベック、エトラナコゲン・デザパルボベック（いずれも2022年）などの遺伝子治療薬が承認された。
ほとんどの遺伝子治療アプローチでは、それぞれ生体内および生体外で遺伝子挿入を行うためにアデノ随伴ウイルス（AAV）とレンチウイルスが利用されてきました。AAVは、ウイルスキャプシドの安定化、免疫原性の低さ、分裂細胞と非分裂細胞の両方を形質導入する能力、部位特異的な組み込みの可能性、生体内治療における長期発現の達成といった特徴があります。[ 7 ] AlnylamやIonis Pharmaceuticalsが行っているようなASO / siRNAアプローチでは、非ウイルス性の送達システムが必要であり、 GalNAcトランスポーターを介して肝細胞へ輸送するための代替メカニズムが利用されます。
患者の遺伝子構成に変化をもたらすすべての医療処置が遺伝子治療とみなされるわけではない。骨髄移植や臓器移植全般は、患者に外来DNAを導入することがわかっている。[ 8 ]
遺伝子治療は1960年代に初めて概念化され、哺乳類細胞に新たな遺伝子機能を付加する可能性について研究が始まった。そのために、マイクロピペットを用いて生きた哺乳類細胞に直接遺伝子を注入する方法や、目的の遺伝子を含むDNA沈殿物を細胞に曝露させる方法など、いくつかの方法が試された。科学者たちは、ウイルスを新たな遺伝子を細胞に導入するための媒体、すなわちベクターとして利用できる可能性も理論づけた。
哺乳類細胞への機能性DNAの直接的な組み込みに成功したと最初に報告した科学者の1人は、テネシー州メンフィスのテネシー大学健康科学センターの生化学者ロレイン・マルクワルト・クラウス博士（1922年9月6日 - 2016年7月1日）[ 9 ]でした。1961年、彼女は鎌状赤血球貧血の患者から採取した骨髄細胞のヘモグロビンを遺伝的に改変することに成功しました。彼女は、正常なヘモグロビンを持つドナーから抽出したDNAとともに、患者の細胞を組織培養で培養することによってこれを行いました。1968年、米国メリーランド州ベセスダの国立衛生研究所（NIH）の研究者セオドア・フリードマン、ジェイ・シーグミラー、ジョン・スバック・シャープは、衰弱性の神経疾患であるレッシュ・ナイハン症候群に関連する遺伝的欠陥を、この疾患に苦しむ患者から採取した培養細胞に外来DNAを加えることによって修正することに成功しました。[ 10 ]
遺伝子治療の最初の試み（臓器移植を除く、ヒトへの外来遺伝子の医学的導入の最初の事例でもある）は、1980年7月10日に米国カリフォルニア州ロサンゼルスのカリフォルニア大学ロサンゼルス校の遺伝学者マーティン・クラインによって行われたが、これは失敗に終わった。 [ 11 ] [ 12 ]クラインは、患者の遺伝子の1つが6か月後に活性化したと主張したが、このデータを公表したり検証したりすることはなかった。[ 13 ]
1980年代を通して動物を対象とした広範な研究が行われ、1989年にはヒトを対象とした細菌遺伝子標識試験が行われた後、成功と広く認められた最初の遺伝子治療は、1990年9月14日にアシャンティ・デシルバがADA - SCIDの治療を受けた際に開始された試験で実証された。[ 14 ]
永続的な遺伝子変化をもたらす最初の体細胞治療は1993年に開始された。[ 15 ]その目的は、組換えDNAを用いて腫瘍細胞を薬剤に感受性にする遺伝子を導入し、それによって腫瘍細胞を死滅させることで、悪性脳腫瘍を治療することであった。[ 16 ]
これらのポリマーは、タンパク質に翻訳されるか、標的遺伝子の発現を阻害するか、あるいは遺伝子変異を修復する可能性がある。最も一般的な形態は、機能的な治療遺伝子をコードするDNAを用いて、変異した遺伝子を置き換えるものである。ポリマー分子は「ベクター」と呼ばれる構造体の中にパッケージ化され、細胞内に運ばれる。
初期の臨床試験の失敗により、遺伝子治療は否定された。2006年以降の臨床的成功により研究者の注目が再び集まったが、2014年の時点では2013年から2014年4月までの間に、米国企業はこの分野に6億ドル以上を投資した。[ 17 ]これらには、レーバー先天性黒内障[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]および脈絡膜欠損症[ 22 ] 、X連鎖SCID [ 23 ]、ADA-SCID [ 24 ] [ 25 ] 、副腎白質ジストロフィー[ 26 ] 、慢性リンパ性白血病（CLL）[ 27 ] 、急性リンパ性白血病（ALL）[ 28 ] 、多発性骨髄腫[ 29 ] 、血友病[ 25 ]、パーキンソン病[ 30 ]などの網膜疾患の治療が含まれる。2013年から2014年4月までの間に、米国企業はこの分野に6億ドル以上を投資した。[ 31 ]
初の商業用遺伝子治療薬であるGendicineは、2003年に中国で特定のがんの治療薬として承認されました。[ 32 ] 2011年には、Neovasculgenがロシアで、重症下肢虚血を含む末梢動脈疾患の治療薬として、ファーストインクラスの遺伝子治療薬として登録されました。[ 33 ] 2012年には、希少な遺伝性疾患であるリポタンパク質リパーゼ欠損症の治療薬であるalipogene tiparvovecが、欧州委員会の承認後、欧州連合または米国で臨床使用が承認された最初の治療薬となりました。[ 17 ] [ 34 ]
細菌、細胞、小動物の遺伝子工学の初期の進歩に続いて、科学者たちはそれを医療に応用する方法を検討し始めた。主なアプローチとして、欠陥のある遺伝子を置き換えるか破壊するという2つが検討された。 [ 35 ]科学者たちは、嚢胞性線維症、血友病、筋ジストロフィー、サラセミア、鎌状赤血球貧血など、単一遺伝子の欠陥によって引き起こされる疾患に焦点を当てた。アリポジェン・ティパルボベックは、リポタンパク質リパーゼの欠陥によって引き起こされるそのような疾患の1つを治療する。[ 34 ]
DNAは投与され、損傷した細胞に到達し、細胞内に入り、タンパク質を発現または破壊する必要がある。[ 36 ]複数の送達技術が検討されてきた。最初のアプローチでは、DNAを遺伝子操作されたウイルスに組み込み、DNAを染色体に送達した。[ 37 ] [ 38 ]特にワクチン開発の文脈では、裸のDNAアプローチも検討されている。[ 39 ]
一般的に、必要なタンパク質を発現させる遺伝子を導入することに重点が置かれてきた。近年では、ヌクレアーゼ機能の理解が進んだことで、ジンクフィンガーヌクレアーゼやCRISPRなどの技術を用いた、より直接的なDNA編集が可能になった。ベクターは遺伝子を染色体に組み込む。発現したヌクレアーゼは、染色体内の遺伝子をノックアウトして置き換える。2014年現在これらのアプローチでは、患者から細胞を取り出し、染色体を編集し、形質転換した細胞を患者に戻す。[ 40 ]
遺伝子編集は、遺伝性疾患[ 41 ]、ウイルス性疾患[ 42 ] 、および癌[ 43 ] [ 44 ] を治療するためにヒトゲノムを改変する可能性のあるアプローチである。 2020年現在これらのアプローチは臨床試験で研究されている。[ 45 ] [ 46 ]
1986年、米国医学研究所の会議で、遺伝子治療は標的細胞型への遺伝子の追加または置換と定義された。同年、FDAは「遺伝子治療」という用語を定義することなく、その承認権限を有すると発表した。FDAは1993年に、「遺伝物質の発現を改変または操作する、あるいは生細胞の生物学的特性を変化させる」あらゆる治療法という非常に広範な定義を追加した。2018年には、この定義は「移植された遺伝物質の転写または翻訳によって、あるいは宿主（ヒト）の遺伝子配列を特異的に改変することによって効果を発揮する製品」に絞り込まれた。[ 47 ]
2018年に『Journal of Law and the Biosciences』誌に寄稿したSherkowらは、FDAの定義よりも狭義の遺伝子治療の定義を提唱した。これは、細胞のゲノムを意図的かつ永続的に改変するあらゆる治療法を対象とする新技術を踏まえたものであり、ゲノムの定義には核外のエピソームが含まれるが、時間の経過とともに失われるエピソームによる変化は除外される。この定義では、患者自身に由来しない細胞の導入は除外されるが、体外アプローチは含まれ、使用されるベクターには依存しない。[ 47 ]
COVID-19パンデミックの間、一部の学者は、ワクチンがDNAを変化させる可能性があるという誤った情報の拡散を防ぐために、COVIDのmRNAワクチンは遺伝子治療ではないと主張したが、他の学者は、ワクチンは細胞に遺伝物質を導入するため遺伝子治療であると主張した。 [ 48 ] Full Fact [ 49 ]、ロイター[ 50 ]、PolitiFact [ 51 ]、FactCheck.org [ 52 ]などのファクトチェッカーは、ワクチンを遺伝子治療と呼ぶのは誤りだと述べた。ポッドキャストの司会者ジョー・ローガンは、mRNAワクチンを遺伝子治療と呼んだことで批判され、英国の政治家アンドリュー・ブリッジンも同様に批判された。ファクトチェッカーFull Factは、この発言やその他の発言のためにブリッジンを保守党から除名するよう求めた。[ 53 ] [ 54 ]
遺伝子治療は、細胞に様々な核酸を導入する多くの形態を包含する。遺伝子増強は、細胞に新たなタンパク質コード遺伝子を導入する。遺伝子増強の一形態として遺伝子置換療法があり、これは単一の遺伝子が機能しない単一遺伝子劣性疾患の治療法であり、機能する遺伝子が追加される。複数の遺伝子または優性遺伝子によって引き起こされる疾患の場合、遺伝子サイレンシングまたは遺伝子編集アプローチの方が適切であるが、遺伝子追加（新たな遺伝子を追加する遺伝子増強の一形態）は、疾患の原因となる遺伝子を改変することなく細胞の機能を改善する可能性がある。[ 55 ]： 117
遺伝子治療は、作用する細胞の種類によって、体細胞遺伝子治療と生殖細胞遺伝子治療の2種類に分類される。
体細胞遺伝子治療（SCGT）では、治療遺伝子は配偶子、生殖細胞、配偶子母細胞、または未分化幹細胞以外の細胞に導入されます。このような改変は個々の患者のみに影響し、子孫には遺伝しません。体細胞遺伝子治療は、治療用DNA（ゲノムに組み込まれるか、外部エピソームまたはプラスミドとして）を使用して疾患を治療する、主流の基礎研究および臨床研究です。[ 56 ]米国では、SCGTを利用した600を超える臨床試験が進行中です。そのほとんどは、免疫不全、血友病、サラセミア、嚢胞性線維症などの重篤な遺伝性疾患に焦点を当てています。このような単一遺伝子疾患は、体細胞治療に適した候補です。遺伝性疾患の完全な矯正や複数の遺伝子の置換はまだ不可能です。試験のうち、後期段階にあるものはごくわずかです。[ 57 ]
生殖細胞遺伝子治療（GGT）では、生殖細胞（精子または卵子）のゲノムに機能遺伝子を導入することで、生殖細胞が改変されます。生殖細胞を改変すると、生物のすべての細胞に改変された遺伝子が含まれるようになります。したがって、この変化は遺伝性があり、後の世代に受け継がれます。オーストラリア、カナダ、ドイツ、イスラエル、スイス、オランダ[ 58 ]は、将来の世代への潜在的なリスクに関する知識が不十分であること[ 58 ]や、SCGTと比較してリスクが高いこと[ 59 ]など、技術的および倫理的な理由から、ヒトへのGGTの適用を禁止しています。米国には、ヒトの遺伝子改変に特化した連邦規制はありません（一般的な治療に関するFDA規制を除く）。[ 58 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]
生体内遺伝子治療では、ベクター（通常はウイルス）を患者に導入し、そのベクターが遺伝物質（例えば、欠損しているタンパク質の遺伝物質）を患者の細胞に導入することで、目的の生物学的効果を実現します。CAR -T療法などの体外遺伝子治療では、患者自身の細胞（自家細胞）または健康なドナー細胞（同種細胞）を体外（したがって体外）でベクターを用いて改変し、キメラ抗原受容体などの特定のタンパク質を発現させます。[ 63 ]
生体内遺伝子治療は、分裂細胞の採取を必要としないため、より簡便であると考えられている。しかし、体外遺伝子治療の方が忍容性が高く、重篤な免疫反応との関連性も低い。[ 64 ]オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症に対するアデノウイルスベクター治療の臨床試験において、ジェシー・ゲルシンガーが全身性炎症反応により死亡したことを受け、米国全土で遺伝子治療の臨床試験が一時的に中断された。[ 65 ] 2021年現在生体内治療と生体外治療はどちらも安全であると考えられている。[ 66 ]
遺伝子治療の概念は、遺伝的問題をその根本から解決することです。例えば、ある遺伝子の突然変異によって機能不全のタンパク質が生成され、（通常は劣性遺伝によって）遺伝性疾患を引き起こす場合、遺伝子治療を用いて、有害な突然変異を含まないこの遺伝子のコピーを導入することで、機能的なタンパク質を生成させることができます。この戦略は遺伝子置換療法と呼ばれ、遺伝性網膜疾患の治療に用いられる可能性があります。[ 18 ] [ 67 ]
遺伝子置換療法の概念は主に劣性遺伝疾患に適しているが、優性遺伝パターンを示す疾患の治療にも有効な新たな戦略が提案されている。
生体内では、CRISPRを用いた遺伝子編集システムがマウスを用いた癌治療研究で使用され、腫瘍の縮小に効果的であることが示されている。[ 73 ]： 18試験管内では、CRISPRシステムはHPV癌腫瘍の治療に使用されている。アデノ随伴ウイルス、レンチウイルスをベースとしたベクターが、CRISPRシステムのゲノム導入に用いられている。[ 73 ]： 6
細胞へのDNAの導入は、複数の方法で達成できる。主な2つのクラスは、組換えウイルス（生物学的ナノ粒子またはウイルスベクターと呼ばれることもある）と裸のDNAまたはDNA複合体（非ウイルス法）である。[ 74 ]
ウイルスは複製するために、宿主細胞に遺伝物質を導入し、宿主の細胞機構をだましてそれをウイルス蛋白質の設計図として利用させる。[ 55 ] : 39レトロウイルスはさらに一歩進んで、遺伝物質を宿主細胞の核ゲノムにコピーさせる。科学者たちはこの原理を利用して、ウイルスの遺伝物質の一部を治療用DNAまたはRNAに置き換える。[ 55 ] : 40 [ 75 ]ウイルスの遺伝物質（DNAまたはRNA）と同様に、治療用遺伝物質も、非統合型ベクターのように自然に分解する一時的な設計図として機能するように設計することも、宿主の核に入り込み、感染細胞内の宿主の核DNAの恒久的な一部となるように設計することもできる。[ 55 ] : 50
レンチウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルスなど、多くのウイルスがヒト遺伝子治療に用いられてきた。[ 6 ]
アデノウイルスベクター（Ad）は、宿主細胞のDNAに組み込まれない遺伝物質を用いて、細胞の遺伝子発現を一時的に改変します。[ 76 ]： 5 2017年時点で、このようなベクターは遺伝子治療の臨床試験の20%で使用されていました。[ 75 ]： 10アデノウイルスベクターは、主に癌治療や、エボラワクチン、 HIVおよびSARS-CoV-2の臨床試験で使用されるワクチン、癌ワクチンなどの新規遺伝子ワクチンに使用されています。[ 76 ]： 5
レトロウイルスであるレンチウイルスに基づくレンチウイルスベクターは、細胞の核ゲノムを改変して遺伝子を永続的に発現させることができるが、ベクターは組み込みを防ぐように改変することもできる。[ 55 ]： 40,50レトロウイルスは、2018年以前の試験の18%で使用された。[ 75 ]： 10 Libmeldyは、レンチウイルスベクターを使用する異染性白質ジストロフィーの体外幹細胞治療であり、2020年に欧州医薬品庁によって承認された。[ 77 ]
アデノ随伴ウイルス（AAV）は、細胞がヘルパーウイルスと呼ばれる別のウイルスに感染しない限り、細胞間で伝播できないウイルスです。アデノウイルスとヘルペスウイルスは、AAVのヘルパーウイルスとして機能します。AAVは、主にエピソームとして組織化されたコンカテマーの形成により、細胞の核ゲノムの外側で長期間細胞内に留まります。[ 78 ]： 4 AAVベクターからの遺伝物質は、低頻度で宿主細胞の核ゲノムに組み込まれ、おそらく宿主細胞のDNA修飾酵素によって媒介されます。[ 79 ]： 2647動物モデルでは、AAV遺伝物質が宿主細胞の核ゲノムに組み込まれると、肝細胞癌（肝臓癌の一種）を引き起こす可能性があることが示唆されています。[ 79 ]いくつかのAAV治験薬は、ヒト疾患に対するAAV遺伝子治療の潜在的な応用として、硝子体内および網膜下アプローチの両方で、湿性加齢黄斑変性の治療に検討されています。[ 80 ] [ 81 ]
遺伝子治療用の非ウイルスベクター[ 82 ]は、大規模生産や宿主免疫原性の低さなど、ウイルス法に比べていくつかの利点がある。しかし、非ウイルス法は当初、トランスフェクションと遺伝子発現のレベルが低く、したがって治療効果も低かった。細胞特異的なターゲティングと細胞内輸送制御の向上により、新しい技術はこれらの問題を解決する可能性を秘めている。
非ウイルス遺伝子治療の方法には、裸のDNAの注入、エレクトロポレーション、ジーンガン、ソノポレーション、マグネトフェクション、オリゴヌクレオチド、リポプレックス、デンドリマー、無機ナノ粒子の使用などがある。これらの治療薬は直接投与することも、足場濃縮を介して投与することもできる。[ 83 ] [ 84 ]
Ligandalなどの企業が行っているような、より最近のアプローチでは、RNA、DNA、CRISPRなどの遺伝子編集ツールを含む、さまざまな遺伝子治療モダリティのための細胞特異的標的化技術を開発できる可能性が示されています。Arbutus BiopharmaやArcturus Therapeuticsなどの他の企業は、主に肝臓指向性を示す非ウイルス性、非細胞標的化のアプローチを提供しています。近年では、Sixfold Bio、Nanite、GenEdit、Spotlight Therapeuticsなどのスタートアップ企業が、非ウイルス性遺伝子送達の問題解決に取り組み始めています。非ウイルス性技術は、繰り返し投与が可能で、遺伝子ペイロードのカスタマイズ性が高いため、将来的にはウイルスベースの送達システムに取って代わる可能性が高いと考えられます。
Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Casebia、Cellectis、Precision Biosciences、bluebird bio、Excision BioTherapeutics、Sangamoなどの企業は、非ウイルス性の遺伝子編集技術を開発しているものの、誘導ヌクレアーゼによるゲノム切断後の遺伝子挿入材料の送達には、依然としてウイルスを使用することが多い。これらの企業は遺伝子編集に注力しているが、依然として送達面で大きな課題に直面している。
BioNTech、Moderna Therapeutics、CureVacは、 mRNAペイロードの送達に注力しているが、これは必然的に非ウイルス性の送達方法という課題を伴う。
Alnylam、Dicerna Pharmaceuticals、およびIonis Pharmaceuticalsは、遺伝子抑制のためのsiRNA （アンチセンスオリゴヌクレオチド）の送達に注力しており、そのためには非ウイルス性の送達システムが必要となる。
学術的な文脈では、多くの研究室がPEG化粒子の送達に取り組んでおり、これらの粒子は血清タンパク質コロナを形成し、主に生体内の細胞でLDL受容体を介した取り込みを示します。[ 85 ]
遺伝子治療を用いてがんを治療する試みが行われてきた。2017年時点で、遺伝子治療の臨床試験の65%ががん治療を目的としたものであった。[ 75 ]： 7
アデノウイルスベクターは、細胞の核ゲノムを永続的に変化させることなく、遺伝物質を一時的に細胞内に挿入できるため、一部のがん遺伝子治療に有用です。これらのベクターは、免疫応答を引き起こす抗原をがんに導入したり、特定のタンパク質を発現させることで血管新生を阻害したりするために使用できます。[ 86 ]： 5アデノウイルスベクターは、市販製品であるGendicineとOncorineに使用されています。[ 86 ]： 10別の市販製品であるRexin Gは、レトロウイルスベースのベクターを使用し、腫瘍でより多く発現している受容体に選択的に結合します。[ 86 ]： 10
自殺遺伝子療法というアプローチは、がん細胞を死滅させる酵素をコードする遺伝子を導入することで効果を発揮します。別のアプローチは、オンコリン[ 87 ] : 165などの腫瘍溶解性ウイルスを使用する方法です。これらのウイルスは、がん細胞内で選択的に増殖し、他の細胞には影響を与えません[ 88 ] : 6 [ 89 ] : 280
mRNAは、癌細胞の機能を一時的に変化させて抗原を生成したり癌細胞を殺したりする非ウイルス性癌遺伝子治療ベクターとして提案されており、いくつかの臨床試験が行われています。[ 90 ]
アファミトレスゲン・オートロイセル（商品名：テセルラ）は、滑膜肉腫の治療に使用される自家T細胞免疫療法です。これはT細胞受容体（TCR）遺伝子治療です。[ 91 ]これは固形腫瘍に対するFDA承認の最初の遺伝子操作細胞療法です。[ 92 ]メラノーマ関連抗原であるMAGE-A4に特異的なT細胞受容体を発現するために、自己不活性化レンチウイルスベクターを使用します。[ 93 ]
欠陥のある遺伝子を正常な遺伝子に置き換える遺伝子治療アプローチが提案され、一部の遺伝性疾患の治療法として研究されている。2017年時点で、遺伝子治療の臨床試験の11.1%が単一遺伝子疾患を対象としていた。[ 75 ]： 9
鎌状赤血球症のように、常染色体劣性疾患によって引き起こされる疾患で、変異した遺伝子の正常なコピーによって疾患を持つ細胞の正常な表現型や細胞機能が回復する可能性がある疾患は、遺伝子治療の有望な候補となる可能性がある。 [ 94 ] [ 95 ]鎌状赤血球症に対する遺伝子治療に関連するリスクと利点は不明である。[ 95 ]
遺伝子治療は眼科領域でも用いられている。眼は特にアデノ随伴ウイルスベクターに適している。ボレチゲン・ネパルボベックは、RPE65遺伝子の変異による視力障害患者の治療薬として承認されている遺伝子治療薬である[ 96 ]： 1354 。家族性リポタンパク質リパーゼ（LPL）欠損症の治療薬であるアリポゲン・ティパルボベック[ 97 ] 、および脊髄性筋萎縮症の治療薬であるゾルゲンスマは、いずれもアデノ随伴ウイルスベクターを使用している[ 79 ]： 2647
2017年時点で、遺伝子治療試験の7%が感染症を対象としていた。試験の69.2%がHIV、11%がB型またはC型肝炎、7.1%がマラリアを対象としていた。[ 75 ]
遺伝子治療薬の中には、米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）によって承認されたものや、ロシアや中国での使用が認められたものがある。遺伝子治療薬の開発と製造は、臨床および商業用途向けのプラスミドDNAおよびウイルスベクター製造サービスを提供する専門の受託開発製造機関（CDMO）に依存することが多い。この分野で事業を展開している企業には、Aldevron、Cobra Biologics、3PBIOVIANなどがある。[ 98 ]
未解決の問題には以下のようなものがある。
遺伝子治療の臨床試験で3人の患者の死亡が報告され、この分野は厳しく監視されている。最初の死亡例は、1999年に免疫拒絶反応により死亡したジェシー・ゲルシンガーである。 [ 137 ] [ 138 ] 2003年には、X-SCID患者1人が白血病で死亡した。[ 14 ] 2007年には、関節リウマチ患者が感染症で死亡したが、その後の調査で、死亡は遺伝子治療とは関係がないと結論付けられた。[ 139 ]
2025年、上海交通大学医学部の邱子龍氏とそのチームは、上海の新華病院でスナイダーズ・ブロック・カンポー症候群の6歳の少女を治療した。[ 140 ]その後、邱氏が1年前に遺伝子操作したウイルスを使って修正遺伝子を脊髄液に運んでいたことが判明した。少女は遺伝子治療によって重度の免疫反応である血栓性微小血管症を発症し、治療後1週間で死亡した。[ 141 ] [ 142 ]
遺伝子改変に関する規制は、ヒトが関与する生物医学研究に関する一般的なガイドラインの一部である。[ 143 ]この分野で法的拘束力のある国際条約はないが、さまざまな機関から国内法に関する勧告が出されている。[ 143 ]
ヘルシンキ宣言（ヒトを対象とする医学研究の倫理原則）は、 2008年に世界医師会総会で改正されました。この文書は、医師や研究者がヒトを研究対象とする際に考慮すべき原則を示しています。 2001年にヒトゲノム機構（HUGO）が開始した遺伝子治療研究に関する声明は、すべての国に法的基準を提供しています。HUGOの文書は、人間の自由と人権の遵守を強調し、体細胞遺伝子治療に関する勧告、特にそのような研究に対する国民の懸念を認識することの重要性を示しています。[ 144 ]
ヒト遺伝子工学に関するプロトコルや制限を定めた連邦法はありません。この分野は、保健福祉省、FDA、NIHの組換えDNA諮問委員会など、地方および連邦機関の重複する規制によって管理されています。治験薬申請のための連邦資金を求める研究者（体細胞ヒト遺伝子工学の場合が一般的）は、ヒト被験者の保護に関する国際および連邦のガイドラインに従わなければなりません。[ 145 ]
NIHは、連邦政府の資金による研究における遺伝子治療の主要な規制機関として機能しています。民間資金による研究も、これらの規制に従うことが推奨されています。NIHは、遺伝子工学技術の開発または改良、および現在の研究の倫理と品質の評価を行う研究に資金を提供しています。NIHは、連邦政府の資金によるすべてのプロジェクトを含む、ヒト遺伝子工学研究プロトコルの必須登録簿を維持しています。[ 146 ]
NIH の諮問委員会は、遺伝子操作に関する一連のガイドラインを発表しました。[ 147 ]このガイドラインでは、実験室の安全性、ヒト被験者、遺伝子変化を伴うさまざまな実験タイプについて説明しています。セクション III-C-1 を含め、いくつかのセクションは特にヒト遺伝子工学に関連しています。このセクションでは、ヒト患者への遺伝子導入を伴う臨床研究を開始するための承認を求める際に必要な審査プロセスやその他の側面について説明しています。[ 148 ]遺伝子治療の臨床試験のプロトコルは、臨床試験を開始する前に NIH の組換え DNA 諮問委員会によって承認されなければなりません。これは、他の種類の臨床試験とは異なります。[ 147 ]
他の種類の医薬品と同様に、FDAは遺伝子治療製品の品質と安全性を規制し、これらの製品が臨床でどのように使用されるかを監督します。ヒトゲノムの治療的改変は、他の医療処置と同じ規制要件の対象となります。臨床試験などのヒト被験者を対象とした研究は、FDAと治験審査委員会による審査と承認を受けなければなりません。[ 149 ] [ 150 ]
アスリートはパフォーマンス向上のために遺伝子治療技術を採用する可能性がある。[ 151 ]遺伝子ドーピングは発生していないが、複数の遺伝子治療がそのような効果をもたらす可能性がある。Kayserらは、すべてのアスリートが平等にアクセスできるのであれば、遺伝子ドーピングによって競技条件が均等になる可能性があると主張している。批判者は、治療目的や能力向上目的以外での治療介入は、医学とスポーツの倫理的基盤を損なうと主張している。[ 152 ]
遺伝子工学は、病気の治療だけでなく、外見や代謝を変えたり、記憶力や知能などの身体能力や精神能力を向上させたりするためにも使用できる。生殖細胞系遺伝子工学に関する倫理的主張には、すべての胎児は遺伝子改変されない権利があり、親は子孫の遺伝子を改変する権利があり、すべての子供は予防可能な病気のない状態で生まれる権利があるという信念が含まれる。[ 153 ] [ 154 ] [ 155 ]親にとって、遺伝子工学は、食事、運動、教育、訓練、化粧品、整形手術に加えて、子供の能力を高めるためのもう一つの技術と見なされる可能性がある。[ 156 ] [ 157 ]別の理論家は、道徳的懸念は生殖細胞系遺伝子工学を制限するが、禁止するものではないと主張している。[ 158 ]
2020年の学術誌『バイオエシックス』のある号は、ヒトの生殖細胞系遺伝子工学を取り巻く倫理的問題に特化していた。[ 159 ]
考えられる規制案としては、完全禁止、全員への提供、専門家による自主規制などがある。米国医師会の倫理・司法問題評議会は、「形質を向上させるための遺伝子介入は、(1)胎児または子供にとって明確かつ有意義な利益があること、(2)他の特性や形質とのトレードオフがないこと、(3)所得やその他の社会経済的特性に関係なく、遺伝子技術への平等なアクセスがあること、といった厳しく制限された状況でのみ許容されるべきである」と述べている。[ 160 ]
1990年というバイオテクノロジーの歴史の初期から、これらの新しいツールを使ってヒトの生殖細胞系列を改変しようとする試みに反対する科学者がおり、 [ 161 ]こうした懸念は技術の進歩とともに続いてきた。[ 162 ] [ 163 ] CRISPRのような新しい技術の出現に伴い、2015年3月、科学者グループは、遺伝する可能性のある方法でヒトゲノムを編集する遺伝子編集技術の臨床使用を世界的に一時停止するよう求めた。 [ 164 ] [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] 2015年4月、研究者らは、CRISPRを使用して生存不可能なヒト胚のDNAを編集する基礎研究の結果を報告し、論争を巻き起こした。[ 168 ] [ 169 ]米国科学アカデミーと米国医学アカデミーの委員会は、2017年にヒトゲノム編集に一定の支持を与えた。[ 170 ] [ 171 ]ただし、安全性と効率性の問題に対する答えが見つかれば、「厳格な監視下での深刻な状況に限る」という条件付きである。[ 172 ]
1972年、フリードマンとロブリンはサイエンス誌に「ヒト遺伝性疾患に対する遺伝子治療？」というタイトルの論文を発表した。 [ 173 ]ロジャース（1970）は、遺伝的欠陥を持つ人々の欠陥のあるDNAを外来の正常なDNAで置き換えることを提案したことで引用されている。 [ 174 ]
1984年に、哺乳類の染色体に外来遺伝子を効率的に挿入できるレトロウイルスベクターシステムが設計された。[ 175 ]
米国で最初に承認された遺伝子治療の臨床研究は、1990年9月に国立衛生研究所（NIH）でウィリアム・フレンチ・アンダーソンの指導の下で行われた。[ 176 ] 4歳のアシャンティ・デシルバは、アデノシン脱アミナーゼ欠損症（ADA-SCID）という重度の免疫系欠損症を引き起こす遺伝子欠陥の治療を受けた。患者の血液細胞の欠陥遺伝子は、機能的な変異体と置き換えられた。アシャンティの免疫系は治療によって部分的に回復した。欠損酵素の産生は一時的に刺激されたが、機能的な遺伝子を持つ新しい細胞は生成されなかった。彼女は2か月ごとに定期的に注射を受けることで、正常な生活を送ることができた。効果はあったが、一時的なものであった。[ 177 ]
がん遺伝子治療は1992/93年に導入されました（Trojan et al. 1993）。[ 178 ]常に致命的な結果となる悪性脳腫瘍である多形性膠芽腫の治療は、アンチセンスIGF-I RNAを発現するベクターを使用して行われました（臨床試験は1993年11月24日にNIHプロトコル番号1602で承認され、[ 179 ] 1994年にFDAによって承認されました）。この治療法は、強力な免疫現象およびアポトーシス現象に関連するIGF-Iアンチセンスの抗腫瘍メカニズムにより効果的であることが証明されたがん免疫遺伝子治療の始まりでもあります。
1992年、ヴィタ・サルーテ・サン・ラッファエレ大学で働いていたクラウディオ・ボルディニョンが、遺伝性疾患を矯正することを目的とした遺伝子をベクターとして用いる最初の遺伝子治療手順を実施した。[ 180 ] 2002年、この研究はADA-SCIDに対する最初の成功した遺伝子治療の発表につながった。2000年から2002年にかけてSCID（重症複合免疫不全症または「バブルボーイ」病）の子供を治療するための多施設共同試験の成功は、試験のパリセンターで治療を受けた10人の子供のうち2人が白血病のような状態になったことで疑問視された。臨床試験は2002年に一時的に中断されたが、米国、英国、フランス、イタリア、ドイツでのプロトコルの規制審査後に再開された。[ 181 ]
1993年、アンドリュー・ゴベアは出生前遺伝子スクリーニングの結果、SCIDを持って生まれた。出生直後、母親の胎盤と臍帯から血液が採取され、幹細胞が得られた。アデノシンデアミナーゼ（ADA）をコードする対立遺伝子が取得され、レトロウイルスに挿入された。レトロウイルスと幹細胞が混合され、その後、ウイルスが遺伝子を幹細胞の染色体に挿入した。機能するADA遺伝子を含む幹細胞がアンドリューの血液に注入された。ADA酵素の注射も毎週行われた。4年間、幹細胞によって産生されたT細胞（白血球）がADA遺伝子を使用してADA酵素を産生した。4年後、さらなる治療が必要となった。[ 182 ]
1996年、ルイージ・ナルディーニとディディエ・トロノは、非分裂細胞に感染できるHIVベースの新しいクラスの遺伝子治療ベクターを開発し、それ以来、臨床および研究の現場で広く使用され、遺伝子治療におけるレンチウイルスベクターの先駆けとなった。[ 183 ]
1999年のジェシー・ゲルシンガーの死は、米国における遺伝子治療研究を阻害した。[ 184 ] [ 185 ]その結果、FDAは倫理的および手続き上の慣行の再評価を待つ間、いくつかの臨床試験を中断した。[ 186 ]
アンチセンス/トリプルヘリックス抗IGF-Iアプローチを用いたアンチセンスIGF-I RNA（NIH n˚ 1602）[ 179 ]の改良遺伝子治療戦略は、2002年にWiley遺伝子治療臨床試験-n˚ 635および636によって登録されました。このアプローチは、膠芽腫、肝臓がん、結腸がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がんの6種類の悪性腫瘍の治療において有望な結果を示しています（J. Trojanが実施したNATO遺伝子治療に関する共同科学プログラム、米国、フランス、ポーランド n˚ LST 980517）（Trojan et al.、2012）。この抗遺伝子アンチセンス/トリプルヘリックス療法は、翻訳レベルと転写レベルで同時にIGF-Iの発現を停止し、抗腫瘍免疫とアポトーシス現象を強化するメカニズムにより、効果的であることが証明されています。
鎌状赤血球症はマウスで治療できる。[ 187 ]マウスは、ヒトの症例を引き起こすのと本質的に同じ欠陥を持っているが、ウイルスベクターを使用して、通常は出生後まもなく産生が停止する胎児ヘモグロビン（HbF）の産生を誘導した。ヒトでは、ヒドロキシ尿素を使用してHbFの産生を刺激すると、鎌状赤血球症の症状が一時的に緩和される。研究者らは、この治療法が治療的なHbF産生を増加させるより永続的な手段であることを実証した。[ 188 ]
新しい遺伝子治療アプローチは、欠陥遺伝子由来のメッセンジャーRNAのエラーを修復します。この技術は、サラセミア、嚢胞性線維症、および一部のがんを治療する可能性を秘めています。[ 189 ]
2003年、研究チームは初めて脳に遺伝子を挿入した。彼らは、ウイルスベクターとは異なり、血液脳関門を通過できるほど小さいポリエチレングリコールと呼ばれるポリマーでコーティングされたリポソームを使用した。[ 191 ]
二本鎖RNAの短い断片（短鎖干渉RNAまたはsiRNA）は、細胞が特定の配列のRNAを分解するために使用されます。siRNAが欠陥のある遺伝子からコピーされたRNAに一致するように設計されている場合、その遺伝子の異常なタンパク質産物は生成されません。[ 192 ]
ゲンディシンは、遺伝子操作されたアデノウイルスを用いて腫瘍抑制遺伝子p53を投与する癌遺伝子治療薬である。2003年に中国で頭頸部扁平上皮癌の治療薬として承認された。[ 32 ]
3月、研究者らは、骨髄細胞に影響を与え免疫系を損傷する疾患であるX連鎖慢性肉芽腫症の成人患者2名を遺伝子治療で治療することに成功したと発表した。この研究は、遺伝子治療が骨髄系を治療できることを示した最初の研究である。[ 193 ]
5月、ある研究チームは、新たに導入された遺伝子を免疫系が拒絶するのを防ぐ方法を報告した。[ 194 ]臓器移植と同様に、遺伝子治療もこの問題に悩まされてきた。免疫系は通常、新しい遺伝子を異物として認識し、それを運ぶ細胞を拒絶する。この研究では、マイクロRNAと呼ばれる分子によって制御される、新たに発見された遺伝子ネットワークを利用した。この自然な機能により、治療遺伝子が免疫系細胞内で選択的に隠蔽され、発見されないように保護された。免疫細胞のマイクロRNA標的配列を含む遺伝子に感染したマウスは、遺伝子を拒絶しなかった。
8月、科学者たちは、がん細胞を攻撃するように遺伝子操作されたキラーT細胞を用いて、転移性黒色腫の患者2人を治療することに成功した。 [ 195 ]
11月、研究者らは、HIVエンベロープに対するアンチセンス遺伝子をレンチウイルスベクターを用いて送達するHIV治療のための遺伝子ベースの免疫療法であるVRX496の使用について報告した。第I相臨床試験では、少なくとも2つの抗レトロウイルス療法に反応しなかった慢性HIV感染者5人が治療を受けた。VRX496で遺伝子改変された自己CD4 T細胞の単回静脈内投与は忍容性が良好であった。すべての患者でウイルス量が安定または減少した。5人中4人の患者でCD4 T細胞数が安定または増加した。5人全員でHIV抗原および他の病原体に対する免疫応答が安定または増加した。これは、米国で実施されたヒト臨床試験で投与されたレンチウイルスベクターの最初の評価であった。[ 196 ] [ 197 ]
2007年5月、研究者らは遺伝性網膜疾患に対する初の遺伝子治療試験を発表した。最初の手術は2007年初頭に23歳のイギリス人男性、ロバート・ジョンソンに対して行われた。[ 198 ]
レーバー先天性黒内障は、 RPE65遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の失明疾患です。小児を対象とした小規模臨床試験の結果が4月に発表されました。[ 18 ] RPE65を搭載した組換えアデノ随伴ウイルス（AAV）の投与により、良好な結果が得られました。5月には、さらに2つのグループが、この疾患の治療に遺伝子治療を用いた独立した臨床試験で良好な結果を報告しました。3つの臨床試験すべてにおいて、患者は明らかな副作用なく機能的な視力を回復しました。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
9月には、研究者らはリスザルに三色覚を与えることに成功した。[ 199 ] 2009年11月には、研究者らはレンチウイルスベクターを用いて、この疾患で変異している遺伝子ABCD1の機能的なバージョンを2人の子供に導入することで、副腎白質ジストロフィーと呼ばれる致死的な遺伝性疾患の進行を阻止した。[ 200 ]
4月に発表された論文では、遺伝子治療によって犬の色覚異常（全色盲）が錐体視細胞を標的に治療されたと報告されている。2匹の若い個体では、錐体機能と昼間の視力が少なくとも33ヶ月間回復した。この治療は高齢犬には効果が低かった。[ 201 ]
9月には、フランスの18歳の男性患者がβサラセミアメジャーの治療に成功したことが発表された。[ 202 ] βサラセミアメジャーは、βヘモグロビンが欠損する遺伝性の血液疾患であり、患者は生涯にわたって定期的な輸血を必要とする。[ 203 ]この技術では、2007年6月に患者から採取した精製血液および骨髄細胞に、レンチウイルスベクターを用いてヒトβグロビン遺伝子を導入した。 [ 204 ]患者のヘモグロビン値は9～10g/dLで安定していた。ヘモグロビンの約3分の1はウイルスベクターによって導入された形態であり、輸血は必要なかった。[ 204 ] [ 205 ]さらなる臨床試験が計画された。[ 206 ]骨髄移植はサラセミアの唯一の治療法であるが、患者の75%は適合するドナーが見つからない。[ 205 ]
改変アンチジーン、アンチセンス/トリプルヘリックスアプローチを用いた癌免疫遺伝子療法は、2010/11年に南米のボゴタにあるラ・サバナ大学で導入されました（倫理委員会、2010年12月14日、承認番号P-004-10）。IGF-Iを標的とした遺伝子診断および遺伝子治療の倫理的側面を考慮し、IGF-Iを発現する腫瘍、すなわち肺癌および表皮癌が治療されました（Trojan et al. 2016）。[ 207 ] [ 208 ]
2007年と2008年に、 CCR5受容体を不活性化する二重デルタ32変異を持つ男性（ティモシー・レイ・ブラウン）が、造血幹細胞移植（同種幹細胞移植、同種骨髄移植、同種移植も参照）を繰り返し受けることでHIVから治癒した。この治癒は2011年に医療界で認められた。[ 209 ]既存の骨髄を完全に除去する必要があり、非常に衰弱させる。[ 210 ]
8月には、パイロット研究の被験者3人のうち2人が慢性リンパ性白血病（CLL）から治癒したことが確認された。この治療法では、遺伝子操作されたT細胞を用いてCD19タンパク質を発現する細胞を攻撃し、病気と闘った。[ 27 ] 2013年には、研究者らは59人の患者のうち26人が完全寛解を達成し、最初の患者は腫瘍のない状態を維持したと発表した。[ 211 ]
心筋細胞に対するヒトHGFプラスミドDNA療法は、冠動脈疾患の潜在的な治療法として、また心筋梗塞後に心臓に生じる損傷の治療法として検討されている。[ 212 ] [ 213 ]
2011年、Neovasculgenはロシアで、重症下肢虚血を含む末梢動脈疾患の治療のためのファーストインクラスの遺伝子治療薬として登録されました。これはVEGFをコードする遺伝子を送達します。[ 33 ] Neovasculogenは、CMVプロモーターと165アミノ酸型のVEGFをコードするプラスミドです。[ 214 ] [ 215 ]
FDAは7月に、米国でサラセミア重症患者10名を対象とした第I相臨床試験を承認した。 [ 216 ]この研究は2015年まで継続される予定だった。[ 206 ]
2012年7月、欧州医薬品庁は、欧州または米国で初めて遺伝子治療薬の承認を勧告した。この治療薬は、重度の膵炎を引き起こす可能性のあるリポタンパク質リパーゼ欠損症を補うためにアリポゲン・ティパルボベック（グリベラ）を使用した。[ 217 ]この勧告は2012年11月に欧州委員会によって承認され、[ 17 ] [ 34 ] [ 218 ] [ 219 ] 2014年後半に商業展開が開始された。[ 220 ]アリポゲン・ティパルボベックの治療費は2012年には1回あたり約160万ドルと予想されていたが、[ 221 ] 2015年には100万ドルに修正され、[ 222 ]当時世界で最も高価な医薬品となった。[ 223 ] 2016年現在臨床試験で治療を受けた患者と、治療費を全額支払った患者のみがこの薬を受け取った。[ 224 ]
2012年12月、多発性骨髄腫患者13人のうち10人が、がん性骨髄腫細胞にのみ存在するタンパク質NY-ESO-1とLAGE-1を標的とする遺伝子操作T細胞を用いた治療を3か月受けた後、「寛解状態またはそれに非常に近い状態」にあると報告された。[ 29 ]
3月、研究者らは、急性リンパ性白血病（ALL）の成人患者5人のうち3人が、表面にCD19遺伝子を持つ細胞、つまり癌細胞であろうとなかろうとすべてのB細胞を攻撃する遺伝子改変T細胞による治療を受けた後、5ヶ月から2年間寛解状態にあると報告した。研究者らは、患者の免疫系が数か月後に正常なT細胞とB細胞を作り出すだろうと考えていた。彼らには骨髄も移植された。1人の患者は再発して死亡し、もう1人は病気とは無関係の血栓で死亡した。[ 28 ]
有望な第 I 相試験に続き、4 月には研究者らは、心臓病に対処するため、複数の病院で250 人の患者を対象とした第 II 相臨床試験 (CUPID2 および SERCA-LVAD と呼ばれる) を開始すると発表した[ 225 ] 。この治療法は、心筋のタンパク質であるSERCA 2のレベルを上昇させ、心筋機能を改善するように設計されている[ 226 ]。米国食品医薬品局(FDA) は、試験と承認プロセスを加速するために、この治療法に画期的治療指定を与えた[ 227 ] 。2016年に、CUPID 2 試験では改善が見られなかったと報告された[ 228 ] 。
7月、研究者らは、2つの重篤な遺伝性疾患を持つ6人の子供に、欠陥のある遺伝子を部分的に不活性化したレンチウイルスで治療し、7～32か月後に有望な結果が得られたと報告した。子供のうち3人は、認知能力と運動能力を失う異染性白質ジストロフィーであった。 [ 229 ]他の子供たちは、感染症、自己免疫疾患、癌にかかりやすいウィスコット・アルドリッチ症候群であった。 [ 230 ]ウィスコット・アルドリッチ症候群の別の6人の子供に対する遺伝子治療の追跡試験も有望であると報告された。[ 231 ] [ 232 ]
10月、研究者らは、アデノシンデアミナーゼ重症複合免疫不全症（ADA-SCID）で生まれた2人の子供が18か月前に遺伝子操作された幹細胞による治療を受け、免疫系が完全に回復する兆候を示していると報告した。さらに3人の子供も回復に向かっている。[ 25 ] 2014年には、ADA-SCIDの子供18人が遺伝子治療によって治癒した。[ 233 ] ADA-SCIDの子供は免疫系が機能しておらず、「バブルチルドレン」と呼ばれることもある。[ 25 ]
また、10月には研究者らが、2011年初頭にアデノ随伴ウイルスを用いて血友病患者6人を治療したと報告した。2年以上後、6人全員が凝固因子を産生していた。[ 25 ] [ 234 ]
1月に研究者らは、6人の脈絡膜欠損症患者がREP1のコピーを含むアデノ随伴ウイルスで治療されたと報告した。6か月から2年の期間で、全員の視力が改善した。[ 67 ] [ 235 ] 2016年までに、32人の患者が良好な結果で治療を受け、研究者らは治療が長期にわたることを期待していた。[ 22 ]脈絡膜欠損症は、承認された治療法がなく、視力喪失につながる遺伝性の眼疾患である。
3月、研究者らは、HIV感染から身を守ることが知られている稀な変異（ CCR5欠損）を持つ遺伝子操作ウイルスを用いた臨床試験で、2009年以来12人のHIV患者が治療を受け、有望な結果が得られたと報告した。[ 236 ] [ 237 ]
鎌状赤血球症の遺伝子治療の臨床試験は2014年に開始された。[ 238 ] [ 239 ]
2月、ベータサラセミアの治療を目的とした臨床試験中の遺伝子治療薬であるLentiGlobin BB305は、数名の患者が通常この疾患の治療に必要な頻繁な輸血を回避できたことから、FDAの「画期的治療薬」ステータスを獲得した。[ 240 ]
3月、研究者らは、広範囲中和抗体をコードする組換え遺伝子をサルHIVに感染したサルに投与した。サルの細胞は抗体を産生し、HIVを排除した。この技術は遺伝子導入による免疫予防（IGT）と呼ばれている。エボラ、マラリア、インフルエンザ、肝炎に対する抗体の動物実験が進行中である。[ 241 ] [ 242 ]
3月、CRISPRの発明者であるジェニファー・ダウドナを含む科学者たちは、生殖細胞系遺伝子治療の世界的な一時停止を強く求め、「科学者は、緩い法域でヒトへの臨床応用を目的とした生殖細胞系ゲノム改変を試みることさえ避けるべきだ」と述べ、その影響の全容が「科学および政府機関の間で議論されるまで」としている。[ 164 ] [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ]
12月、世界の主要なアカデミーの科学者たちは、CRISPR-Cas9技術に関連するものを含む、遺伝可能なヒトゲノム編集の一時停止を求めたが[ 243 ] 、胚の遺伝子編集を含む基礎研究は継続すべきだと述べた[ 244 ] 。
研究者らは、表皮水疱症の少年を、病気の原因となった突然変異を修復するように遺伝子操作された自身の皮膚細胞から培養した皮膚移植片を用いて治療することに成功した。[ 245 ]
11月、研究者らは、TALENを用いて遺伝子操作されたドナーT細胞を用いて癌細胞を攻撃する実験的治療を女児のレイラ・リチャーズに施したと発表した。治療から1年後も、彼女は癌（非常に悪性度の高い急性リンパ性白血病[ALL]）を発症していなかった。[ 246 ]非常に悪性度の高いALLの子供は通常、予後が非常に悪く、レイラの病気は治療前は末期と考えられていた。[ 247 ] [ 248 ]
4月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、ストリムベリスと呼ばれる遺伝子治療薬を承認し[ 249 ] [ 250 ]、欧州委員会は6月にこれを承認した[ 251 ] 。これは、アデノシンデアミナーゼ欠損症で生まれ、免疫系が機能していない子供を治療するものである。これは、ヨーロッパで承認された2番目の遺伝子治療薬であった[ 252 ] 。
10月、中国の科学者らは、肺がんの成人患者10人から採取したT細胞を遺伝子操作し、操作したT細胞を体内に再注入してがん細胞を攻撃する臨床試験を開始したと報告した。T細胞は、 CRISPR-Cas9を用いてPD-1タンパク質（免疫反応を停止または遅延させる）を除去した。[ 253 ] [ 254 ]
2016年のコクラン・システマティックレビューでは、局所的な嚢胞性線維症膜貫通調節因子（CFTR）遺伝子治療に関する4つの試験のデータを検討した結果、肺感染症を伴う嚢胞性線維症患者の治療のために肺に吸入するミストとしての臨床使用を支持するものではないことが示されました。4つの試験のうち1つでは、リポソームベースのCFTR遺伝子導入療法がCF患者の呼吸機能のわずかな改善につながる可能性があるという弱い証拠が見つかりました。この弱い証拠は、日常的なCFTR遺伝子治療の臨床推奨を行うには不十分です。[ 255 ]
2月、Kite Pharmaは進行性非ホジキンリンパ腫患者約100人を対象としたCAR-T細胞の臨床試験の結果を発表した。[ 256 ]
3月、フランスの科学者たちは鎌状赤血球症を治療するための遺伝子治療の臨床研究について報告した。[ 257 ]
8月、FDAは急性リンパ性白血病に対するティサゲンレクルセルを承認した。[ 258 ]ティサゲンレクルセルはB細胞急性リンパ性白血病に対する養子細胞移入療法である。がん患者からT細胞を採取し、がんに反応する特定のT細胞受容体（キメラT細胞受容体、または「CAR-T」）を作るように遺伝子操作し、患者に投与する。T細胞はB細胞に共通するCD19と呼ばれるタンパク質を標的とするように操作されている。これは米国で承認された最初の遺伝子治療である。10月には、非ホジキンリンパ腫に対する同様の治療法であるアキシカブタゲン・シロロイセルが承認された。 [ 259 ]
10月、生物物理学者でバイオハッカーのジョサイア・ザイナーは、自己投与療法という形で、史上初の生体内ヒトゲノム編集を行ったと主張した。[ 260 ] [ 261 ]
11月13日、カリフォルニア州リッチモンドに本社を置くサンガモ・セラピューティクスの医療科学者らは、史上初の体内でのヒト遺伝子編集療法を発表した。[ 262 ] [ 263 ]ハンター症候群の原因となる欠陥遺伝子の正常なバージョンを永久的に挿入するように設計されたこの治療法は、44歳のブライアン・マデューに施され、人体内でDNAを永久的に編集する世界初の研究の一部となっている。 [ 264 ]遺伝子挿入の成功は後に確認された。[ 265 ] [ 266 ]亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を用いた遺伝子編集に関するサンガモの臨床試験は進行中である。[ 267 ]
12月には、血液凝固因子VIIIを含むアデノ随伴ウイルスを用いて9人の血友病A患者を治療した結果が発表された。高用量投与を受けた7人の患者のうち6人は、血液凝固因子VIIIのレベルが正常値まで上昇した。低用量および中用量投与では、患者の血液凝固レベルに影響はなかった。[ 268 ] [ 269 ]
12月、FDAはレーバー先天性黒内障による失明の治療薬として、初の生体内遺伝子治療薬であるボレチゲン・ネパルボベックを承認した。[ 270 ]この治療の費用は両眼で85万米ドルである。[ 271 ] [ 272 ]
5月、FDAは2歳未満の小児の脊髄性筋萎縮症の治療薬としてオナセムノゲン・アベパルボベック（ゾルゲンスマ）を承認した。ゾルゲンスマの定価は1回投与あたり212万5000米ドルに設定され、史上最も高価な薬となった。[ 273 ]
5月、EMAは12歳以上のベータサラセミア患者の治療薬としてベチベグロゲン・オートテムセル（Zynteglo）を承認した。 [ 274 ] [ 275 ]
7月、アラガンとエディタス・メディシンは、レーバー先天性黒内障10の治療薬AGN-151587の第I/II相臨床試験を発表した。[ 276 ]これは、ヒトの体内で編集が行われるCRISPRベースの生体内ヒト遺伝子編集療法の最初の研究の1つである。 [ 277 ] CRISPR-Casシステムの最初の注射は2020年3月に確認された。[ 278 ]
CRISPRベースのヒト遺伝子編集療法であるエクサガムグロゲン・オートテムセルは、臨床試験で鎌状赤血球症とサラセミアに使用された。[ 279 ]
5月、オナセムノゲン・アベパルボベック（ゾルゲンスマ）は、体重や年齢に関係なく、SMAタイプ1の臨床症状がある人、またはSMN2遺伝子のコピーが3つ以下の人の脊髄性筋萎縮症の治療薬として欧州連合によって承認された。[ 280 ]
8月、Audentes Therapeutics社は、AAV8ベースの遺伝子治療薬AT132の臨床試験に参加したX連鎖性筋管ミオパチーの小児17人のうち3人が死亡したと報告した。体重に基づいて投与量が決定されるこの治療法は、死亡した3人の患者が他の患者よりも体重が重かったことから、体重の重い患者に不均衡な毒性効果を及ぼす可能性が示唆された。[ 281 ] [ 282 ]この試験は臨床的に保留されている。[ 283 ]
10月15日、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、異染性白質ジストロフィー（MLD）の「晩期乳児型」（LI）または「早期若年型」（EJ）の形態の治療のための遺伝子治療薬であるLibmeldy（ヒトアリールスルファターゼA遺伝子をコードするレンチウイルスベクターを使用して体外で形質導入された造血幹細胞および前駆細胞を含む自己CD34+細胞濃縮集団）の販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[ 284 ] Libmeldyの有効成分は、ARSA遺伝子の機能的なコピーを含むように改変された子供自身の幹細胞で構成されている。[ 284 ]改変された細胞が1回限りの注入として患者に再注入されると、細胞は神経細胞や患者の体内の他の細胞に蓄積したスルファチドを分解するARSA酵素の産生を開始すると予想される。[ 285 ]リブメルディは2020年12月にEUで医療用途として承認された。[ 286 ]
10月15日、フランスのバイオテクノロジー企業であるLysogene社は、ムコ多糖症IIIA型（サンフィリッポ症候群A型）の実験的遺伝子治療薬であるLYS-SAF302を投与された患者の死亡を報告した。[ 287 ]
5月には、レンチウイルスベクターとして改変されたHIVを使用する新しい方法が、ADA-SCIDの小児50人の治療で報告され、そのうち48人で陽性結果が得られました。[ 288 ] [ 289 ] [ 290 ]この方法は、白血病の発症が通常観察されたSCIDの以前の研究で一般的に使用されていたレトロウイルスベクターよりも安全であると予想され[ 291 ]、2019年にはすでにX-SCIDのより小さなグループで使用されていました。[ 292 ] [ 293 ] [ 294 ] [ 295 ]
6月に行われたトランスサイレチンアミロイドーシス患者6名を対象とした臨床試験では、肝細胞におけるTTR遺伝子のCRISPRベースの不活性化により、血清中のミスフォールドしたトランスサイレチン（TTR）タンパク質の濃度が低下したことが報告され、低用量群と高用量群で平均52%と87%の減少が観察された。これは、患者から細胞を取り出して編集し、後で再注入することなく、生体内で行われた。[ 296 ] [ 297 ] [ 298 ]
7月には、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素欠損症（AADC欠損症）に罹患した4歳から9歳までの7人の患者でドーパミンの回復が観察されたという小規模遺伝子治療第I相試験の結果が発表された。[ 299 ] [ 300 ] [ 301 ]
2月には、テイ・サックス病に対する史上初の遺伝子治療が発表された。この治療法は、アデノ随伴ウイルスを用いて、この病気の原因となる脳細胞のHEXA遺伝子に正しい指示を届けるものである。わずか2人の子供が人道的臨床試験に参加し、病気の自然経過よりも改善が見られ、ベクター関連の有害事象はなかった。[ 302 ] [ 303 ] [ 304 ]
5月、エラドカゲン・エクスパルボベックは欧州委員会により承認が推奨された。[ 305 ] [ 306 ]
7月には、血友病Bの遺伝子治療候補であるFLT180の結果が発表された。これはアデノ随伴ウイルス（AAV）を使用して凝固因子IX（FIX）タンパク質を回復させるもので、低用量の治療でタンパク質の正常レベルが観察されたが、ベクター関連の免疫反応のリスクを減らすために免疫抑制が必要であった。[ 307 ] [ 308 ] [ 309 ]
12月、 T細胞急性リンパ芽球性白血病と診断された13歳の少女が、グレート・オーモンド・ストリート病院（GOSH）で治療遺伝子編集を初めて用いて治療に成功した。この少女は、他の治療法がすべて失敗に終わった後、6か月間実験的治療を受けていた。この手順には、まず健康なT細胞を再プログラムして癌化したT細胞を破壊し、白血病を取り除いてから、健康な免疫細胞を使って免疫系を再構築することが含まれていた。[ 310 ] GOSHチームはBASE編集を使用し、2015年にはTALENを使用して急性リンパ芽球性白血病の症例を治療したことがある。[ 248 ]
2023 年 5 月、FDA は、栄養障害型表皮水疱症(DEB)患者の創傷治療薬として、局所ゲルとして塗布されるベレマゲン ゲペルパベックを承認しました。このゲルは、DEB 患者で機能不全となっている VII 型 α 1 鎖 ( COL7A1 )遺伝子をコードする単純ヘルペスウイルス 1 型 (HSV-1) ベクターを送達します。ある試験では、Vyjuvek で治療した創傷の 65% が完全に閉鎖したのに対し、プラセボで治療した創傷では 24 週間で 26% しか閉鎖しなかったことがわかりました。[ 101 ]また、広範囲の水疱による視力低下を呈する DEB 患者に対する点眼薬としての使用も報告されており、良好な結果が得られています。[ 311 ]
2023年6月、FDAは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の治療薬として、4歳から5歳の男児のみを対象としたElevidysの迅速承認を与えた。この治療は、正常なジストロフィン（427 kDa）の代わりに機能する「マイクロジストロフィン」遺伝子（138 kDa ）を筋細胞に送達するウイルス（AAV rh74ベクター）を1回静脈内投与することで、この疾患で変異が見られる正常なジストロフィン（427 kDa）の代わりに作用するものであり、男児の方が治療効果が得られる可能性が高いと考えられたためである。[ 106 ]
2023年7月、直流電流によって遺伝子発現に影響を与える新しい方法が開発されたと報告された。[ 312 ]
2023年12月、鎌状赤血球症に対する2つの遺伝子治療薬、エクサガムグロゲンオートテムセル[ 109 ]とロボチベグロゲンオートテムセル[ 112 ]が承認された。
2024
2024年11月、FDAは芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ欠損症に対する脳直行遺伝子治療薬であるエラドカゲン・エクサルボベック-tneq（ケビリディ、PTCセラピューティクス）の迅速承認を付与した。[ 313 ]この治療法は、組換えアデノ随伴ウイルス血清型2（rAAV2）を用いて機能的なDOPAデカルボキシラーゼ（DDC）遺伝子を被殻に直接送達し、AADC酵素を増加させてドーパミン産生を回復させる。定位脳手術によって投与される。 [ 107 ]
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