進行性核上性麻痺 （PSP ）は、 4リピートタウ病理に関連する、脳 の特定領域の徐々の変性および死を伴う晩発性神経変性疾患です。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] この疾患は、バランスの喪失 、動作の緩慢化 、眼球運動の困難 、および認知障害 などの症状を引き起こします。[ 1 ] PSPは、パーキンソン病 、前頭側頭型認知症 、アルツハイマー病 などの他のタイプの神経変性と誤診されることがあります。アルツハイマー病に次いで2番目に多いタウオパチー です。この疾患の原因は不明ですが、脳内にタウタンパク質が蓄積することが関係しています。 レボドパ やアマンタジン などの薬剤が一部の症例で有効な場合があります。[ 1 ]
PSPは、1963年にリチャードソン、スティール、オルシェフスキーによって進行性パーキンソニズムの一種として初めて記述されました。[ 4 ] [ 5 ] PSP-リチャードソン症候群（PSP-RS） を含む明確な臨床表現型と関連付けられており、PSP-RSは最も一般的なサブタイプです。[ 6 ] [ 3 ]
PSPの全表現型の有病率は10万人あたり18人であるのに対し、PSP-RSは10万人あたり約5～7人である。[ 1 ] [ 3 ] 男性は 女性よりもやや罹患しやすい。 [ 1 ] [ 1 ]
兆候と症状 症例の3分の2では、初期症状としてバランスの喪失、歩行時の前方への突進、速歩、物や人への衝突、転倒がみられます。[ 7 ] [ 3 ] [ 4 ] 認知症の症状もみられます。 [ 8 ]
その他の一般的な初期症状としては、性格の変化、動作の全般的な緩慢化、視覚症状などがある。PSP患者に最もよく見られる行動症状には、無気力 、抑制の欠如 、不安 、そして深い不安感や不満感など がある。[ 8 ] [ 9 ]
後期の症状や兆候には、認知症（通常は抑制力や情報整理能力の喪失を含む）、ろれつが回らない、嚥下困難 、眼球運動困難 、特に垂直方向の眼球運動 困難などが含まれるが、必ずしもこれらが含まれるとは限らない。後者は、患者が上や下を見るのが困難になるため、これらの患者が経験する転倒の一部を説明する。[ 10 ]
その他の兆候としては、まぶたの 機能低下、顔面筋 の拘縮、 首の筋肉の硬直を伴う頭部の後方傾斜、睡眠障害 、尿失禁 、便秘など がある。[ 10 ] [ 11 ]
視覚症状は、この疾患の診断において特に重要です。患者は通常、下を見ることができないために読書が困難であると訴えます。これらの患者が経験する眼筋麻痺は、主に随意眼球運動と垂直 サッケード ができないことに関係しており、下方サッケードで悪化することがよくあります。患者は下を見るのが困難（下方注視麻痺 ）になり、その後上方注視麻痺が加わる傾向があります。この垂直注視麻痺は、 眼球頭反射 の検査の一環として検査者が患者の頭を受動的に上下に回転させると改善します。たとえば、ベル現象 によって誘発される不随意眼球運動は、正常に近い可能性があります。[ 11 ]
詳しく観察すると、患者が遠くを見つめているときに「方形波状眼振」と呼ばれる眼球運動が見られることがあります。これらは微細な動きで、眼振 と間違われることがありますが、滑らかな相がなく、サッケード運動の性質を持っています。健常者も方形波状眼振運動を行いますが、PSP患者はより遅い方形波状眼振運動を行い、垂直成分は小さくなります。[ 12 ] [ 12 ] 本のページなど近くのものに焦点を合わせるときに目が近づく輻輳 困難（輻輳不全）は典型的です。近距離で焦点を合わせるために目が近づくのが難しいため、患者は読書中に複視 （二重に見える）を訴えることがあります。[ 10 ]
目を大きく見開き、眉をひそめた表情で額に皺が寄り、その他の顔のしわが深くなる、プロケルス徴候 として知られる特徴的な顔貌もPSPの診断に用いられる。 [ 13 ]
PSP-RSサブタイプの兆候と症状 PSP-RSは、通常、病気の初期段階で現れる運動、眼、認知、および言語関連の障害の組み合わせによって特徴付けられます。PSP-RSの症状は通常60歳以降に始まり、時間の経過とともに着実に進行します。[ 3 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 14 ] PSP-RSはまた、パーキンソン病 患者によく処方されるドーパミン療法に反応しないことによっても特徴付けられます。[ 15 ] レボドパなどのドーパミン療法によく反応します。 [ 16 ] 可能性が高い PSP-RSと可能性のある PSP-RS を区別します。 [ 15 ] [ 15 ] [ 14 ] [ 4 ] [ 4 ] [ 11 ]
PSP-RSにおける運動症状 PSP-RS の症状発現後 1 年以内に起こる重要な特徴の 1 つは、早期の姿勢不安定性であり、これはしばしば原因不明の転倒につながります。[ 6 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 15 ] これは、動作の緩慢さである徐動症 を伴うことがよくあります。PSP-RS はパーキンソン病と誤診されることが多いですが、振戦は PSP-RS ではまれです。[ 4 ] [ 18 ]
PSP-RSにおける眼症状 PSP-RS の特徴は、随意的な下方注視が困難である垂直核上性眼球運動麻痺です。[ 19 ] [ 3 ] [ 19 ] [ 11 ] [ 11 ]
PSP-RSにおける認知および行動症状 PSP-RSでは、他のPSPサブタイプと比較して認知機能の変化が頻繁にみられ、思考の緩慢（思考力低下）、実行機能障害、計画や問題解決の困難などが含まれます。[ 15 ] [ 17 ] [ 11 ] [ 11 ]
原因 PSPの原因は不明です。PSP患者のうち、同じ疾患を持つ家族がいる人は1%未満です。17番染色体 （rs1800547）にあるタウタンパク質のMAPT遺伝子の H1 ハプロタイプ と呼ばれる変異がPSPと関連付けられています。[ 20 ] [ 21 ] H1 ハプロタイプはPSPを引き起こすために必要ではあるが十分ではないよう です。他の遺伝子や環境 毒素 も、PSPの原因となる可能性のある他の要因として調査されています。[ 22 ]
さらに、H2 ハプロタイプは 血管機能障害と組み合わさって、血管性進行性核上性麻痺の一因となっているようです。[ 23 ]
PSP-RSにおける遺伝的メカニズム H1ハプロタイプとPSPの間には強い相関関係があるものの、正確な分子メカニズムは依然として不明である。PSP-RS患者の中には、家族歴にPSPの既往歴があると報告している人もいることから、H1ハプロタイプなどの遺伝的要因が、特定のケースで遺伝的感受性に寄与している可能性が示唆される。[ 21 ] [ 24 ] 。 [ 21 ]エクソン [ 21 ] [ 24 ] [ 21 ]
危険因子 PSPの危険因子はまだ研究中ですが、この疾患の発症確率を高める可能性のある遺伝的、環境的、生物学的要因の解明が始まっています。高血圧 とPSP発症リスクの増加との関連性が明らかになっています。[ 11 ] 脳血管疾患 と糖尿病 との関連性も発見されており、2型糖尿病は脳萎縮と神経変性の増加と関連しています。[ 11 ] [ 11 ]
タウオパチー に加えて、ミトコンドリア機能障害も PSPに関与する因子であると考えられています。特に、ミトコンドリア複合体I 阻害剤（バンレイシ科 アセトゲニン やキノリン、 ロテノイド など）がPSP様脳損傷に関与していると考えられています。バンレイシ科の植物の多くは、多くの国で食品や医薬品として日常的に消費されています。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
病態生理学 この画像は、4リピート（4R）タウタンパク質（青色）の異常な凝集が微小管構造（赤色）を破壊し、神経細胞の安定性と機能を損なう様子を示しています。タウタンパク質の蓄積はPSP-RSの主要な病理学的特徴であり、神経変性の一因となります。 影響を受ける脳細胞はニューロン とグリア細胞の 両方です。ニューロンには、脳細胞の内部構造骨格の正常な部分であるタウタンパク質の塊である 神経原線維変化 （NFT）が現れます。 [ 11 ] [ 30 ] ただし、その化学組成は通常異なり、皮質基底核変性症 で見られる変化のものと類似しています。[ 31 ] [ 11 ] 神経フィラメント軽鎖（NfL）です。 [ 11 ] 認知症 、レビー小体型認知症の 患者の2～5倍高いと報告されている。[ 11 ] 皮質基底核症候群 （CBS）やMSAなどの他の疾患で類似しているため、これらの疾患の鑑別診断における有用性は限られている。[ 11 ] [ 11 ] [ 11 ]
PSP-RS患者の脳サンプルにおけるタウ陽性房状アストロサイトの免疫組織化学画像。房状アストロサイトはPSPの病理学的特徴であり、アストロサイトの突起内に4リピート（4R）タウタンパク質が異常に蓄積することを特徴とする。 アストロサイト 内のタウタンパク質 の房、または房状アストロサイトも診断上の特徴と考えられています。房状アストロサイト とは、近位突起に異常にリン酸化された4Rタウが蓄積したアストロサイトのことです。[ 15 ] [ 15 ] [ 21 ] [ 15 ] [ 21 ] [ 32 ] レビー小体は 一部の症例で見られますが、これが変異型なのか独立した共存プロセスなのかは明らかではなく、特に高齢患者では、PSP が皮質基底核変性症 、パーキンソン病、および/またはアルツハイマー病 と共存することがあります。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 15 ] [ 11 ] これら [ 15 ]
影響を受ける脳の主な領域は次のとおりです。[ 11 ] [ 15 ]
PSPにおけるタウ病理の進行は、線条体から始まり、前頭葉と頭頂葉、次に側頭葉と後頭葉、そして最終的には脳幹へと進むパターンに従うと考えられている。[ 21 ]
PSP、皮質基底核変性症 、前頭側頭型認知症 （特にFTDP-17 ）は、同じ病気の変種であると考える人もいる。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] PSPは、ピック病 と併発することが時折あることが示されている。[ 43 ]
PSP-RSサブタイプの病態生理 PSP-RS のタウ病理は一般的に他のサブタイプよりも重度で、基底核、視床下核、中脳蓋、青斑核、歯状核などの領域に頻繁に関与します。[ 17 ] [ 17 ] [ 17 ]
PSP-RSで障害される可能性のある中枢コリン作動性経路の図。脚橋核やマイネルト基底核などの領域の変性は、記憶、注意、運動制御に関わる皮質および皮質下構造へのアセチルコリン伝達を阻害する可能性がある。 PSP-RS の患者は、記憶、学習、運動機能に関与する神経伝達物質であるアセチルコリンを産生する脳領域である脚橋被蓋 (PPT) で早期の神経細胞喪失も示します。[ 44 ] [ 44 ] [ 44 ]
診断 磁気共鳴画像法 （MRI）は、PSPの診断によく用いられる。MRIでは、中脳の萎縮が橋 の温存とともに認められ、「ハチドリ」サインを示すことがある。[ 3 ] [ 45 ]
種類 PSPの確定症例における病理学的所見に基づき、以下のカテゴリーに分類される。
古典的リチャードソン症候群（PSP-RS）[ 4 ] PSP-パーキンソン症候群（PSP-P）およびPSP-歩行凍結を伴う純粋無動症（PSP-PAGF）[ 4 ] 前頭葉型PSP、PSP皮質基底核症候群（PSP-CBS）、PSP行動型前頭側頭型認知症（PSP-bvFTD）、PSP進行性非流暢性失語症（PSP-PNFA）[ 50 ] PSP-C [ 4 ] バンレイシ科植物 によって誘発されるPSP [ 51 ]
PSPサブタイプ間の診断上の違い PSP-RS は PSP の最も一般的なサブタイプです。PSP-P では、パーキンソン病の特徴が PSP の臨床症状と重複し、より良性の経過をたどります。PSP-P と PSP-PAGF の両方で、異常タウの分布は脳幹に比較的限定されています。前頭葉 PSP は、最初は行動および認知症状を呈し、眼筋麻痺の 有無にかかわらず、その後典型的な PSP に進行します。[ 13 ] [ 52 ] 小脳失調症 が主な初期症状として現れることは、PSPの非常にまれなサブタイプ（PSP-C）として認識されつつあり、これはグリオーシスを伴う重度の神経細胞喪失と小脳 歯状核 におけるコイル状体の高密度化に関連している。[ 53 ]
ハチドリ徴候は 、中脳変性を示す放射線学的徴候 であり、PSP-RSとPSP-Pの両方の早期診断を裏付けるものです。 [ 4 ] [ 54 ] 中脳と橋の面積比 であり、これは正中矢状面MRI画像で中脳と橋の断面積を測定することによって算出されます。[ 15 ] [ 15 ] [ 14 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 15 ] [ 14 ] [ 54 ] [ 55 ] 磁気共鳴パーキンソニズム指数（MRPI）は、 中脳と橋の面積比と中小脳脚および上小脳脚の幅の測定値を組み込んでいます。[ 15 ] [ 15 ] [ 15 ] [ 18 ]
PSP-RSは、疾患の進行性を反映した段階分類システムに従うと考えられている。[ 21 ] [ 55 ] [ 55 ] [ 54 ] [ 54 ] 拡散テンソル画像法（DTI） の研究では、脳梁体、上小脳脚、歯状核赤核視床路、および前視床放射において、白質の完全性の指標である異方性分率の有意な減少が示されており、PSP-RS では広範な白質障害が示唆されている 。 [ 56 ] [ 55 ]
陽電子放出断層撮影（PET）イメージングは、PSP-RSにおけるタウ蓄積の検出に用いられてきた。18F-5105、18F-FDDNP、18F-THK523、11C-PBB3などの様々なトレーサーの使用により、PSP-RS患者では健常対照群と比較して結合が増加していることが示され、4Rタウレベルの上昇を反映している。[ 6 ] [ 11 ] [ 11 ] [ 11 ]
PSPのサブタイプ間の鑑別診断 下の表は、PSP-RS、PSP-P、およびその他の変異型を含む、PSPの主なサブタイプの臨床的、病理学的、および画像上の重要な違いをまとめたものです。すべてのサブタイプは、PSPに特徴的な4リピートタウ病理を共有していますが、症状の発現、疾患の進行、解剖学的脆弱性、および治療への反応が異なります。PSPのリチャードソン変異型の患者は、他のパーキンソン病の猫背 姿勢とは対照的に、直立姿勢または背中を反らせる 傾向がありますが、PSP-パーキンソニズム（下記参照）では猫背姿勢を示すことがあります。[ 57 ] [ 58 ]
管理
処理 パーキンソン病（PSP-RSを含む）の治療に使用されるドーパミンの前駆体であるレボドパ（L-DOPA）の化学構造。レボドパは血液脳関門を通過し、脳内でドーパミンに変換され、運動症状を一時的に緩和する。[ 60 ] PSPの治療法は 現在知られていないため、治療は対症療法のみである。PSP症例はPSP-RSとPSP-Pの2つのサブグループに分けられることが多く、レボドパ に対する短期的な反応が得られる。[ 11 ] [ 61 ] ジスキネジアは 治療のまれな合併症である。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] ボトックスは頸部 ジストニア や眼瞼痙攣の 治療に使用できるが、嚥下障害 を悪化させる可能性がある。[ 67 ]
2つの研究では、リバスチグミンが 認知機能に役立つ可能性が示唆されているが、両研究の著者はより大規模な研究が必要であると述べている。[ 68 ] [ 69 ] 小規模な研究から、催眠薬ゾルピデムが 運動機能と眼球運動を改善する可能性があるという証拠がいくつかある。[ 70 ] [ 71 ]
現在の臨床試験は疾患修飾療法に焦点を当てていますが、現在PSP-RSに対するFDA承認の疾患修飾療法はありません。[ 44 ] [ 11 ] [ 44 ] [ 11 ] [ 44 ]
リハビリテーション PSP患者は通常、運動性構音障害（典型的には痙性運動失調性構音障害 ）に対する作業療法 や言語療法、頻繁な転倒の報告を伴うバランスや歩行の 問題に対する理学療法を自ら求めるか、あるいは紹介される。[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]
PSP患者のリハビリテーションプログラムの症例報告には、一般的に四肢協調運動、傾斜板バランス、歩行訓練 、漸進的抵抗運動による筋力トレーニング、等速性運動、頸部筋のストレッチなどが含まれる。[ 72 ] [ 72 ] [ 44 ]
PSP患者は、病状の管理や自立性の向上を支援するために、作業療法士に紹介されることが多い。これには、移動補助具の 使い方を教わることも含まれる。[ 75 ] [ 76 ] [ 75 ] 歩行できるようになる。 [ 76 ] [ 75 ] [ 76 ]
この病気は進行性であるため、最終的には全員が歩行能力を失い、車椅子を使用する必要が生じます。[ 75 ] 嚥下障害が 続くことが多く、この段階では死に至るのは 数ヶ月以内であることが多いです。[ 77 ]
予後 PSPに対する効果的な治療法や治癒法は見つかっていないが、症状 の一部は非特異的な処置で改善する可能性がある。予後不良の主な原因は、この疾患が生活の質に深刻な影響を与えることである。[ 7 ] [ 78 ] 肺炎は 死亡原因として多く、食物粒子の誤嚥が原因となることが多い。[ 79 ]
歴史 1877年、シャルコーは、硬直無動性パーキンソン病、頸部ジストニア、構音障害、眼球運動障害を呈する40歳の女性について記述した。1951年、シャバニーらは、姿勢不安定、頸部ジストニア、構音障害、凝視を伴う硬直無動性パーキンソン病の50歳の男性の臨床的および病理学的特徴を報告した。[ 5 ] 実行機能 の喪失について初めて記述した。[ 5 ] [ 80 ]
1877年から1963年の間に、PSPの症例報告が22件、明確に記載されてはいるものの、神経学の文献で確認されている。[ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 83 ]
社会と文化 世界には、進行性核上性麻痺（PSP）患者や、PSPおよび皮質基底核変性症 （CBD）や多系統萎縮症 （MSA）などの関連疾患の研究を支援する団体がいくつか存在する。
カナダ：PSP協会カナダは、PSP、CBD、MSAを抱える患者とその家族を支援する連邦登録非営利団体であり、2017年に米国のCurePSPの支援を受けて設立されました[ 86 ]。 フランス：PSPフランス協会は、1996年に英国のPSPAの支援を受けて設立された非営利の患者協会です。ケベック、モロッコ、アルジェリア、ベルギー、レバノンのフランス語圏の患者も支援しています[ 87 ] 。 [ 88 ] [ 89 ]。 アイルランド：PSPAIは、PSPに対する一般の認識を高めることを目的とした組織です[ 90 ] 米国：CurePSPは、PSP、CBD、MSA「およびその他の人生の最盛期の神経変性疾患」の認識、ケア、研究を促進する非営利団体です[ 91 ]。
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