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| ＰＲＫＮ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | PRKN、パーキン RBR E3 ユビキチンタンパク質リガーゼ、AR-JP、LPRS2、PDJ、PARK2、パーキン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 602544; MGI : 1355296; HomoloGene : 3355; GeneCards : PRKN; OMA :PRKN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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パーキンは465アミノ酸 残基の E3ユビキチンリガーゼであり、ヒトおよびマウスではPARK2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]パーキンはユビキチン化（分子がユビキチン（Ub）で共有結合的に標識され、プロテアソームまたはリソソームでの分解に向けられるプロセス）において重要な役割を果たしている。ユビキチン化には3つの酵素の連続的な作用が関与する。まず、E1ユビキチン活性化酵素がチオエステル結合を介して真核細胞内の不活性Ubに結合し、ATP依存プロセスでそれを動員する。次に、UbはE2ユビキチン結合酵素に転送され、E3ユビキチンリガーゼを介して標的タンパク質に結合[7] E3リガーゼは多数存在し、構造や基質特異性が異なり、タンパク質を細胞内で選択的に分解することを可能にします。
特に、パーキンは細胞障害時にミトコンドリアの外膜上のタンパク質を認識し、オートファジーとプロテアソーム機構を介して損傷したミトコンドリアの除去を仲介します。[8]パーキンはまた、ミトコンドリア依存性および非依存性アポトーシスの両方を抑制することで細胞生存を高めます。変異はミトコンドリア機能不全と関連しており、パーキンソン病における神経細胞死[9]や腫瘍形成における異常な代謝につながります。[10]
構造
パーキンの正確な機能は不明ですが、このタンパク質は多タンパク質 E3 ユビキチンリガーゼ複合体の成分であり、この複合体はタンパク質の分解標的化を仲介するユビキチン-プロテアソーム系の一部です。[要出典]この遺伝子の変異は、常染色体劣性若年性パーキンソン病 (AR-JP) として知られる家族性パーキンソン病を引き起こすことが知られています。さらに、パーキンはミトファジー (ミトコンドリアのオートファジー) に必要であると説明されています。
しかし、パーキンタンパク質の機能喪失がどのようにしてこの疾患におけるドーパミン作動性 細胞死につながるのかは不明である。パーキンはドーパミン作動性ニューロンに有毒な1つ以上のタンパク質の分解を助けるというのが有力な仮説である。 [要出典] パーキンの推定基質には、シンフィリン-1、CDC-rel1、サイクリンE、p38 tRNA合成酵素、Pael-R、シナプトタグミンXI、sp22、およびパーキン自体（ユビキチンリガーゼも参照）がある。さらに、パーキンにはPDZドメインに結合するC末端モチーフが含まれている。パーキンはPDZドメインを含むタンパク質CASKおよびPICK1とPDZ依存的に会合することが示されている。
E3リガーゼのRING-between-RING（RBR）ファミリーの他のメンバーと同様に、パーキンは2つのRINGフィンガードメインとin-between-RING（IBR）領域を持っています。RING1はE2 Ub結合酵素の結合部位を形成し、RING2はE2からUbを切り離し、チオエステル結合を介してE3に一時的に結合する触媒システイン残基（Cys431）を含みます。 [8] Ubの転移は、Cys431からプロトンを受け入れて活性化する隣接残基ヒスチジンHis433と、自己ユビキチン化に関与するグルタミン酸Glu444によって促進されます。 [11]これらは一緒に触媒トライアドを形成し、その組み立てがパーキンの活性化に必要です。[12]パーキンには、特定の基質を認識するためのN末端Ub様ドメイン（Ubl）、ユニークなRING0ドメイン、およびリガーゼ活性を恒常的に抑制するリプレッサー（REP）領域も含まれています。
静止状態では、パーキンのきつく巻かれた構造により不活性となり、触媒RING2残基へのアクセスはRING0によって立体的にブロックされ、一方RING1上のE2結合ドメインはUblとREPによって閉塞される。[8]活性化刺激はこれらのドメイン間相互作用を破壊し、パーキンをRING1-RING0界面に沿って崩壊させる。[12] RING2の活性部位はRING1に結合したE2-Ubに引き寄せられ、Ub-チオエステル中間体の形成を促進する。パーキンの活性化には、セリン/スレオニンキナーゼPINK1によるUblのセリンSer65のリン酸化が必要である。荷電リン酸の添加は、Ublと隣接するサブ領域との間の疎水性相互作用を不安定化し、このN末端ドメインの自己阻害効果を減少させる。[13] Ser65Alaミスセンス変異は、 Ub-パーキン結合を阻害し、損傷したミトコンドリアへのパーキンのリクルートを阻害することがわかった。[14] PINK1はUbのSer65をリン酸化して、E2からの排出を促進し、パーキンに対する親和性を高める。 [13]
リン酸化後の構造変化は不明であるが、パーキンの結晶化により、リジンおよびアルギニン残基Lys161、Arg163およびLys211によって形成されたRING0の陽イオンポケットが、推定上のリン酸結合部位を形成することが明らかになった。[15] RING0はパーキンに特有であり、RING1との疎水性界面が不活性パーキンのCys431を埋め込むことを考慮すると、[14]リン酸化Ubおよび/またはUblをこの結合ニッチに標的とすることは、パーキン活性化中に自己阻害複合体を解体する上で重要である可能性がある。
関数
ミトファジー
パーキンは、ミトファジーと活性酸素種の除去において重要な役割を果たしている。[16]マイトファジーは、オートファゴソーム内の損傷したミトコンドリアの除去であり、パーキンとPINK1の相乗作用を伴う正のフィードバックサイクルに依存している。重度の細胞障害に続いて、ミトコンドリア膜電位の低下により、PINK1のミトコンドリアマトリックスへの輸入が妨げられ、ミトコンドリア外膜（OMM）上に凝集する。[17]パーキンは、脱分極後にミトコンドリアにリクルートされ、PINK1によってリン酸化され、同時に、ミトコンドリア膜タンパク質に予め結合したUbをリン酸化します。PINK1とUbのリン酸化は、パーキンの活性化と、モノUb鎖およびポリUb鎖のさらなる組み立てを促進します。[13]これらの鎖がPINK1に近接していることを考慮すると、Ser65でのUbのさらなるリン酸化が起こり、自己強化サイクルにおけるパーキンの移動と基質のユビキチン化が促進される可能性が高い。[8]
パーキンの基質には、ミトコンドリア融合を促進する大型GTPaseであるミトフューシンMfn1およびMfn2が含まれ、これは酸化的リン酸化の効率を最大化する動的な管状複合体である。[18]しかし、ミトコンドリアが損傷すると、融合タンパク質を分解してミトコンドリア分裂を介してネットワークから分離し、健康なミトコンドリアの破壊を防ぐ必要がある。[19]そのため、パーキンはMfn1/2をユビキチン化し、プロテアソーム分解のために標識するため、マイトファジーの前に必要となる。プロテオーム研究では、分裂タンパク質FIS、そのアダプターTBC1D15、およびOMMを介し たPINK1などのタンパク質の移動を促進するトランスロカーゼTOMM20およびTOMM70など、追加のOMMタンパク質がパーキンの基質であることが判明した。[20] Miro（またはRHOT1 / RHOT2 ）は軸索輸送に重要なOMMタンパク質であり、ユビキチン化され、パーキンによるプロテアソーム分解の標的となる可能性がある。[21] Miroの分解により、マウス海馬ニューロンの軸索に沿った障害のあるミトコンドリアの移動が著しく減少し、[22]オートファジーの前に、欠陥のあるミトコンドリアを機能するミトコンドリアから隔離し、ミトコンドリア機能不全の空間的広がりを制限するパーキンの重要性が強化された。
ミトファジー中、パーキンは、ミトコンドリア膜の脱分極時に構造変化を起こし、細胞質ドメインをユビキチン化のために露出させる電位依存性陰イオンチャネルであるVDAC1を標的とする。[17] HeLa細胞におけるVDAC1発現のサイレンシングは、脱分極したミトコンドリアへのパーキンのリクルートメントとそれに続くそれらのクリアランスを大幅に減少させ、[23]ミトコンドリア損傷の選択的マーカーおよびミトファジーの誘発因子としてのVDAC1の重要な役割を強調している。Ub結合後、パーキンはp62、TAX1BP1、CALCOCO2などのオートファジー受容体をリクルートし、欠陥のあるミトコンドリアを消化するオートファゴソームの組み立てを促進する。[20]
細胞の生存
パーキンはNF-κBシグナル伝達を活性化することで生存率を高め、ストレス誘発性アポトーシスから細胞を保護する。細胞が損傷を受けると、パーキンは別のE3リガーゼLUBACの触媒HOIPサブユニットを活性化する。HOIPはNF-κB必須モジュレーター（NEMO）上で線状Ubポリマーの組み立てを誘発し、ミトコンドリアGTPase OPA1の転写を促進する。[24] OPA1の翻訳が増加するとクリステ構造が維持され、ミトコンドリアからのシトクロムCの放出が減少し、カスパーゼ媒介アポトーシスが阻害される。重要なことに、パーキンは他のLUBAC関連因子HOIL-1やシャープインよりも強力にHOIPを活性化するため[25] 、パーキンの動員により中等度のストレスに対する耐性が大幅に高まる。
パーキンはDNA 結合親和性を有し、用量依存的にプロアポトーシス因子p53の転写および活性を減少させる。パーキンの短縮型をp53プロモーターに導入してSH-SY5Yニューロンに導入したところ、パーキンは RING1 ドメインを介してp53プロモーターに直接結合することが明らかになった。[26]逆に、パーキンは H460 肺細胞における p53 の転写標的である可能性があり、そこでp53 の腫瘍抑制作用を媒介する。[10]ミトコンドリア恒常性における役割を考慮すると、パーキンは p53 がミトコンドリア呼吸を維持するのを助け、同時にグルコースの取り込みと乳酸の生成を制限し、腫瘍形成中のワールブルグ効果の発現を防ぐ。[27]パーキンはさらに細胞質グルタチオン濃度を上昇させ、酸化ストレスから保護するため、抗解糖および抗酸化能力を備えた重要な腫瘍抑制因子として特徴付けられる。[10]
臨床的意義
パーキンソン病
PARK2 ( OMIM *602544) は、パーキンタンパク質の変異により、常染色体劣性若年性パーキンソン病 ( OMIM 600116) を引き起こす可能性のあるパーキン遺伝子です。この形態の遺伝子変異は、早期発症型パーキンソン病の最も一般的な既知の遺伝的原因の 1 つである可能性があります。40 歳未満でパーキンソン病を発症した患者 (PD 患者全体の 10%) を対象としたある研究では、18% にパーキン変異があり、5% にホモ接合変異がありました。[28]常染色体劣性パーキンソン病の家族歴がある患者は、発症年齢が 20 歳未満の場合、パーキン変異を持つ可能性が非常に高くなります (発症年齢が 40 歳を超えると 28% に対して 80%)。[29]
パーキン遺伝子変異（PARK2）を持つ患者にはレビー小体がありません。このような患者は、PDの散発性型によく似た症候群を発症しますが、症状がはるかに若い年齢で現れる傾向があります。ヒトでは、パーキンPARK2遺伝子の機能喪失変異が、遺伝性のパーキンソン病（PD）の50％と若年発症の散発性のパーキンソン病（PD）の15％に関係しています。[16] PDは伝統的に、 α-シヌクレインに富むレビー小体を特徴とする遅発性の神経変性疾患であると考えられていますが、パーキン遺伝子変異による常染色体劣性PDは早期発症であることが多く、散発性PDの特徴的なユビキチン化タンパク質沈着がありません。[21]パーキン変異型PDでは、青斑核のノルアドレナリンニューロンの喪失と黒質緻密部（SNpc）のドーパミンニューロンの特徴的な変性が関与している可能性もある。 [30]しかし、その症状は特発性PDの症状と似ており、患者は安静時振戦、姿勢不安定性、運動緩慢を呈する。[9]
ミトコンドリアはあらゆる真核細胞におけるATP生成に必須であるが、カテコールアミン作動性ニューロンは、ドーパミン代謝によって生成される活性酸素種の除去と、カテコールアミン合成に必要な高エネルギーの供給において、その適切な機能に特に依存している。[17]酸化損傷と代謝ストレスに対する感受性により、カテコールアミン作動性ニューロンは、遺伝性および特発性PDの両方で発生するとされるミトコンドリア活動の異常な調節に関連する神経毒性に対して脆弱になる。例えば、 PD患者では、電子伝達系における複合体Iの活性低下と対応して、ニューロン、骨格筋、血小板における酸化ストレスの増強が報告されているが、[31]一方、 SNpcではミトコンドリアゲノムの欠失が見つかっている。 [32]
ミトコンドリアの品質管理におけるその重要な役割に従い、パーキンには 120 を超える病原性の PD 誘発性変異が特徴付けられている。[8]このような変異は遺伝性または確率性であり、構造不安定性、触媒効率の低下、異常な基質結合およびユビキチン化に関連している。[9]変異は、その位置によって一般に 3 つのグループに分類できる。まず、RING および IBR 上の Zn 配位残基の周囲に密集している変異は、構造の完全性を損ない、触媒作用を阻害する可能性がある。[12] Thr240Arg を含む 2 番目のクラスの変異は、E2 結合部位内および周囲の残基に影響を及ぼし、REP による RING1 の自己阻害を変化させる。[33]最後に、Cys431Phe および Gly430Asp 変異は、触媒部位でのリガーゼ活性を阻害し、パーキン機能を大幅に低下させる。[8]
多数の非ミトコンドリア性パーキン基質の発見は、ミトコンドリア調節における役割を超えて、ニューロン恒常性におけるパーキンの重要性を裏付けています。ドーパミン作動性神経毒性、ミトコンドリア腫張、興奮毒性を緩和するパーキンの強力な神経保護能力は、パーキンを過剰発現する細胞培養で実証されていますが、[9]生体内での生理的パーキンレベルでのそのようなメカニズムの存在はまだ確認されていません。別のパーキン基質であるシンフィリン-1（SNCAIPによってコードされる）は、α-シヌクレイン相互作用タンパク質であり、レビー小体の中心に豊富に存在し、家族性PD関連変異によって消失した方法でパーキンによってユビキチン化されます。[34]パーキンは、α-シヌクレインとシンフィリン-1のレビー小体への凝集を促進し、それがLys63結合ポリUb鎖と共役し、オートファジー分解に向けられる可能性がある。[35]したがって、パーキンの変異はこのメカニズムを阻害し、プロテアソームに過負荷をかける可溶性タンパク質の毒性蓄積につながる。タンパク質凝集は神経毒性を誘発し、パーキン変異PDではユビキチン化されたレビー小体が欠如している原因となっている。同様に、天然のパーキンは、Lys48結合ポリUb鎖の付加により、アミノアシルtRNA合成酵素複合体のp38サブユニット[36]や、はるか上流のエレメント結合タンパク質1 [37]などの他のレビー小体構成要素をユビキチン化し、プロテアソーム分解に向けることで、SH-SY5Yニューロンの死を減少させる。パーキンはまた、チューブリンとシナプトタグミンXI（SYT11 ）のユビキチン化を介して軸索輸送と小胞融合に影響を与え、シナプス機能の調節的役割を果たします。[9]
最後に、パーキンはPD模倣6-OHDAによって誘発される細胞毒性からドーパミン作動性ニューロンを保護し、これはニューロンのp53発現の抑制と下流のアポトーシスカスケードの活性化を介して媒介される。[26]いくつかのPD関連パーキン変異はRING1に局在し、p53プロモーターに結合してダウンレギュレーションする能力を損ない、p53発現の増強につながる可能性がある。[38]パーキン変異PD患者はまた、p53免疫反応性が4倍に上昇しており[26]、パーキンを介した抗アポトーシスの失敗がPDの病因に関与している可能性があることを示唆している。
腫瘍形成
パーキンの強力な抗腫瘍能力と一致して、さまざまな腫瘍で負の変異と欠失が報告されています。たとえば、PARK2の コピー数は神経膠芽腫サンプルの85％で減少しましたが、肺がんは6q25-q27遺伝子座のPARK2のヘテロ接合性欠失と関連していました。 [39]パーキン欠損は、腫瘍発生率を増加させることなく、赤外線照射マウスの無病生存率をさらに低下させました。これは、パーキン欠損が腫瘍形成を開始するのではなく、腫瘍促進イベントに対する感受性を高めることを示唆しています。[10]同様に、 PARK2の染色体切断は乳がんにおけるアファディン足場タンパク質の発現を抑制し、それによって上皮の完全性が損なわれ、転移の可能性が高まり、全体的な予後が悪化します。[40]コピー数の減少またはDNAの過剰メチル化によるPARK2のハプロ不全発現は、自然発症大腸癌でも検出され、マウスモデルにおいて腸腺腫の発達の全段階を加速させた。[41]したがって、パーキンは腫瘍形成を直接誘発することなく、腫瘍の進行を強力に調節する。
インタラクション
パーキン（リガーゼ）は以下と相互作用することが示されています。
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外部リンク
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- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるパーキン + タンパク質
