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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.044.475 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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| メッシュ | 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| 炭素12水素15窒素 | |
| モル質量 | 173.259 グラムモル−1 |
| 融点 | 40℃（104°F; 313K）[2] |
| 沸点 | 128～132℃（262～270℉; 401～405K）12トル[1] |
| わずかに溶ける | |
| 危険 | |
| NFPA 704 (ファイアダイヤモンド) | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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MPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）は有機化合物です。テトラヒドロピリジンに分類されます。モノアミン神経毒MPP +の前駆体として注目されており、脳の黒質のドーパミン作動性ニューロンを破壊することでパーキンソン病の永続的な症状を引き起こします。さまざまな動物の疾患モデルの研究に使用されています。[3] [4]
MPTP 自体には精神活性作用はありませんが、この化合物は、モルヒネやペチジン(メペリジン)に似た作用を持つ合成オピオイド薬MPPPの製造中に偶然生成される可能性があります。MPTP のパーキンソン病誘発作用は、汚染された MPPP の結果としての偶発的な注射によって初めて発見されました。
毒性
MPTP を注射するとパーキンソン病が急速に発症するため、MPTP に汚染された MPPP を使用するとこれらの症状が現れることになります。
MPTP自体は毒性はないが、親油性化合物であるため、血液脳関門を通過することができる。脳内に入ったMPTPは、グリア細胞、特にアストロサイトの酵素モノアミン酸化酵素B（MAO-B）によって毒性のある陽イオン 1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP +）[5]に代謝される。MPP +は、主に脳の黒質緻密部と呼ばれる部分にあるドーパミン産生ニューロンを死滅させる。MPP +は、ミトコンドリア代謝の構成要素である電子伝達系の複合体Iを阻害し、細胞死を引き起こし、さらに細胞破壊に寄与する毒性分子であるフリーラジカルの蓄積を引き起こす。
MPTP 自体は直接有害ではないため、急性 MPTP 中毒の毒性作用は、セレギリンなどのモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)の投与によって軽減できます。MAOI は、MAO-B の作用を阻害することで MPTP から MPP +への代謝を防ぎ、毒性を最小限に抑え、神経死を防ぎます。
ドーパミン作動性ニューロンは、DAニューロンがDATを介してドーパミン再取り込みを示し、DATもMPP +に対して高い親和性を示すため、MPP +に対して選択的に脆弱です。[6]ドーパミントランスポーターはシナプス空間で過剰なドーパミンを除去し、細胞内に戻します。この特性はVTAニューロンとSNcニューロンの両方で発揮されますが、VTAニューロンはカルビンジンの発現によりMPP +障害に対して保護的です。カルビンジンは細胞内のCa 2+の利用可能性を調節しますが、SNcニューロンでは高カルシウム依存性の自律的ペースメーカー活動のため、これは当てはまりません。
ドーパミン作動性ニューロンの著しい減少は、複雑な運動の皮質制御に深刻な影響を及ぼします。複雑な運動の方向は、黒質から被殻および尾状核へと伝わり、そこから脳の残りの部分に信号が中継されます。この経路はドーパミンを使用するニューロンによって制御されますが、MPTP はこれを選択的に破壊し、時間の経過とともにパーキンソン症候群を引き起こします。
MPTPは、ヒトを含む霊長類にパーキンソン症候群を引き起こす。げっ歯類は感受性がはるかに低い。ラットはMPTPの副作用に対してほぼ免疫がある。マウスは黒質の細胞死のみ（使用されたマウスの系統によって程度は異なる）に罹患し、パーキンソン症状は示さないと考えられていた。[7]しかし、最近の研究のほとんどが、MPTPがマウスにパーキンソン症候群のような症候群（特に慢性症候群）を引き起こす可能性があることを示している。[8] [9]げっ歯類の脳毛細血管中のMAO-Bレベルが低いことが原因であると考えられている。[7]
違法薬物使用者の発見
MPTP の神経毒性は、1976 年に米国メリーランド州の 23 歳の化学大学院生バリー キッドストンがMPTP を主要不純物として MPPP を合成し、その結果を自己注射したことで示唆されました。3 日以内に彼はパーキンソン病の症状を示し始めました。国立精神衛生研究所は彼の研究室で MPTP と他のペチジン 類似体の痕跡を発見しました。彼らはラットでこれらの物質をテストしましたが、げっ歯類はこの種の神経毒に耐性があるため、何も観察されませんでした。キッドストンのパーキンソン病はレボドパで治療されましたが、彼は 18 か月後にコカインの過剰摂取で死亡しました。剖検では、レビー小体と黒質のドーパミン作動性ニューロンの破壊が発見されました。[10] [11]
1983年、米国カリフォルニア州サンタクララ郡で、MPTPに汚染されたMPPPを使用した後、4人がパーキンソン症候群と診断され、120人もの人がパーキンソン病の症状と診断されたと報告された。[12]神経学者のJ・ウィリアム・ラングストンはNIHと共同でMPTPを原因として突き止め、霊長類への影響を研究した。スウェーデンのルンド大学病院で3人の患者に胎児組織の神経移植を行った後、3人のうち2人の運動症状はうまく治療され、3人目は部分的に回復した。[13] [14]
ラングストンは1995年に出版した著書『凍った中毒者の事件』でこの事件を記録した。 [15]この本は後にPBSのNOVA制作の2つの番組で取り上げられ、英国ではBBCの科学シリーズ『ホライゾン』で再放送された。[16]
パーキンソン病研究におけるMPTPの貢献
ラングストンら(1984) は、リスザルに MPTP を注射するとパーキンソン症候群が起こり、その後、カルビドパやエンタカポンとともにパーキンソン病の治療薬として選択されるレボドパによって症状が軽減されることを発見しました。MPTP 誘発性パーキンソン病の症状と脳構造は、パーキンソン病の生理学と実験室内での治療の可能性を研究するために、MPTP を使用して病気をシミュレートできるほど、ほとんど区別がつきません。マウスの研究では、MPTP に対する感受性は加齢とともに増加することが示されています。[17]
MPTP に関する知識と、実験モデルでパーキンソン病の症状を確実に再現するその使用法は、胎児組織移植、視床下 電気刺激、幹細胞研究を通じてニューロン損失を外科的に置き換える可能性を科学者が調査するきっかけとなり、これらはすべて暫定的な初期成功を示しました。
パーキンソン病は、摂取または外因性の反復曝露による微量のMPP +様化合物によって引き起こされる可能性があり、これらの物質は疫学的研究では有意に検出されるには微量すぎると仮定されている。[18]
2000年に、パーキンソン病の別の動物モデルが発見されました。殺虫剤ロテノン がラットの黒質のドーパミン作動性ニューロンを殺し、パーキンソン病を引き起こすことが示されました。MPP +と同様に、ロテノンも電子伝達系の複合体Iを阻害します。[19]
合成と用途
MPTPは、1947年にZieringらによって、フェニルマグネシウムブロミドと1-メチル-4-ピペリジノンの反応によって、潜在的な鎮痛剤として初めて合成されました。 [20]さまざまな病気の治療薬としてテストされましたが、サルにパーキンソン病のような症状が見られたことからテストは中止されました。この物質の1つのテストでは、6人の被験者のうち2人が死亡しました。[21]
MPTPは産業界では化学中間体として使われており、毒性代謝物MPP +の塩化物であるシパークアトは除草剤として使われてきました。[21]シパークアトは現在は使われていませんが、関連物質であるパラコートは一部の国で今でも除草剤として使われています。
類似品
MPTPの類似体には2′-NH 2 -MPTP（2′-アミノ-MPTP）と2′-CH 3 -MPTP（2′-メチル-MPTP）がある。[22] [23] [24]
ハロペリドール由来のモノアミン神経毒HPTPとHPP +は構造的にMPTPと関連している。[25]
大衆文化において
- ウィリアム・ギブソン著の小説『ニューロマンサー』では、MPTP は別の登場人物にパーキンソン病を誘発する手段として使用されています。
- MPTP 誘発性パーキンソン病は、LAW & ORDER のエピソード「Stiff」で取り上げられています。
- ロジャー・ウィリアムズの小説『プライム・インテリジェンスの変身』では、主人公が、生前彼女の鎮痛剤を盗んだアンチヒロインの元看護師に神経変性拷問の手段として MPTP を施します。
参照
参考文献
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- ^ 「1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン」. ChemIDplus.
- ^ Duty, Susan; Jenner, Peter (2011) .「パーキンソン病の動物モデル：新しい治療法の源と病気の原因への手がかり」。British Journal of Pharmacology。164 ( 4) : 1357–1391。doi : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01426.x。PMC 3229766。PMID 21486284。
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外部リンク
- ラングストン、 J . ウィリアム; バラード、フィリップ; テトルド、ジェームズ W.; アーウィン、イアン (1983 年 2 月 25 日)。「メペリジン類似体合成産物によるヒトの慢性パーキンソン病」。サイエンス 。219 ( 4587 ): 979–980。Bibcode : 1983Sci ...219..979L。doi : 10.1126/science.6823561。JSTOR 1690734。PMID 6823561。S2CID 31966839 。
- 「パーキンソン病の驚くべき手がかり」。タイム誌。2001年6月24日。2005年3月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- 「麻薬常用者の脳がパーキンソン病患者を助ける仕組み」Wired 2007 年 9 月 21 日
- Erowid MPTP Vault - 神経毒としてのMPTPに関する情報が含まれています
- PBS NOVA エピソード「凍った中毒者の事件」https://openvault.wgbh.org/catalog/V_474CF2C8A20B4173988486AC4C605A3C
- 「MPTP ストーリー」、J. ウィリアム ラングストン著。nih.gov。