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| MHCクラスI | |
|---|---|
 MHCクラスIの模式図 | |
| 識別子 | |
| シンボル | MHCクラスI |
| メンブラノーム | 63 |
MHCクラスI分子は、主要組織適合性複合体（MHC）分子の2つの主要なクラスの1つ（もう1つはMHCクラスII）であり、脊椎動物の体内のすべての有核細胞の細胞表面に存在します。[1] [2]また、血小板にも存在しますが、赤血球には存在しません。その機能は、細胞内のタンパク質のペプチド断片を細胞傷害性T細胞に提示することです。これにより、MHCクラスIタンパク質の助けを借りて提示された特定の非自己抗原に対する免疫系の即時反応が引き起こされます。MHCクラスI分子は細胞質タンパク質に由来するペプチドを提示するため、MHCクラスI提示の経路は、細胞質経路または内因性経路と呼ばれることがよくあります。[3]
ヒトでは、MHC クラス I に対応するHLAはHLA-A、HLA-B、およびHLA-Cです。
関数
クラス I MHC 分子は、主にプロテアソームによる細胞質タンパク質の分解から生成されるペプチドに結合します。その後、MHC I: ペプチド複合体は、小胞体を介して細胞の外部細胞膜に挿入されます。エピトープ ペプチドは、クラス I MHC 分子の細胞外部分に結合します。したがって、クラス I MHC の機能は、細胞内タンパク質を細胞傷害性 T 細胞(CTL) に提示することです。ただし、クラス I MHC は、クロスプレゼンテーションと呼ばれるプロセスで、外因性タンパク質から生成されたペプチドを提示することもできます。
正常な細胞は、クラス I MHC 上に正常な細胞タンパク質代謝からのペプチドを表示しますが、中枢および末梢の寛容機構により、CTL はそれらに反応して活性化されません。ウイルス感染後など、細胞が外来タンパク質を発現すると、クラス I MHC の一部がこれらのペプチドを細胞表面に表示します。その結果、MHC:ペプチド複合体に特異的な CTL が、提示細胞を認識して殺します。
あるいは、クラス I MHC 自体がナチュラルキラー細胞(NK)の阻害リガンドとして機能することもあります。一部のウイルス[4]や特定の腫瘍が CTL 応答を回避するために使用するメカニズムである表面クラス I MHC の正常レベルの低下は、NK 細胞の殺傷を活性化します。
PirBと視覚可塑性
MHCI結合受容体であるペア免疫グロブリン様受容体B（PirB）は、視覚可塑性の調節に関与している。[5] PirBは中枢神経系で発現し、発達の臨界期および成人期における眼優位性の 可塑性を低下させる。 [5] 変異マウスでPirBの機能が失われた場合、眼優位性の可塑性はすべての年齢でより顕著になった。[5] PirB機能喪失変異マウスはまた、臨界期の単眼遮断後に可塑性の増強を示した。[5]これらの結果は、PirBが視覚皮質におけるシナプス可塑性の調節に関与している可能性を示唆している。
構造
MHC クラス I 分子は、2 つのポリペプチド鎖、α およびβ 2 -ミクログロブリン(B2M)からなるヘテロ二量体です。2 つの鎖は、B2M と α 3ドメインの相互作用を介して非共有結合でリンクされています。α 鎖のみが多型であり、HLA 遺伝子によってコード化されていますが、B2M サブユニットは多型ではなく、ベータ 2 ミクログロブリン遺伝子によってコード化されています。α 3ドメインは細胞膜を貫通し、T 細胞のCD8コレセプターと相互作用します。α 3 -CD8 相互作用により、細胞傷害性 T 細胞の表面にあるT 細胞レセプター(TCR) が α 1 -α 2ヘテロ二量体リガンドに結合し、結合したペプチドの抗原性をチェックする間、MHC I 分子が所定の位置に保持されます。α 1ドメインと α 2ドメインは折りたたまれて、ペプチドが結合する溝を形成します。 MHCクラスI分子は主に8〜10アミノ酸長のペプチドに結合するが（Parham 87）、より長いペプチドの結合も報告されている。[6]
高親和性ペプチドとB2Mサブユニットは、通常、ペプチド、MHC I、およびB2M間の安定した三元複合体を維持するために必要ですが、生理学的温度以下では、安定したペプチド欠損MHC I/B2Mヘテロ二量体が観察されています。[7] [8]合成された安定したペプチド受容性MHC I分子は、MHC IとB2M間のジスルフィド結合を使用して生成され、「オープンMHC-I」と呼ばれています。[9]
合成
ペプチドは主に細胞質でプロテアソームによって生成される。プロテアソームは28のサブユニットからなる高分子で、その半分はタンパク質分解活性に影響を与える。プロテアソームは細胞内タンパク質を小さなペプチドに分解し、それが細胞質に放出される。プロテアソームはまた、異なるペプチド断片（スプライスペプチドと呼ばれる）を連結して、ゲノム内で連続していない、したがって直線的にテンプレート化されていない配列を生成する。スプライスペプチドセグメントの起源は、同じタンパク質（シススプライシング）または異なるタンパク質（トランススプライシング）である可能性がある。[10] [11]ペプチドは、ペプチド結合部位がERの内腔にあるMHCクラスI分子と出会うために、細胞質から小胞体（ER）に転座する必要がある。それらは膜近位Igフォールドを有する。
転座とペプチドの負荷
細胞質から ER の内腔へのペプチドの転座は、抗原処理に関連するトランスポーター(TAP) によって行われます。TAP はABC トランスポーターファミリーのメンバーであり、 TAP1とTAP2からなるヘテロ二量体の多膜貫通ポリペプチドです。2 つのサブユニットは、細胞質に面したペプチド結合部位と 2 つの ATP 結合部位を形成します。TAP は細胞質側でペプチドに結合し、ATP を消費しながら ER の内腔に転座します。次に、ER の内腔で MHC クラス I 分子にペプチドがロードされます。
ペプチドローディングプロセスには、TAP、タパシン、カルレティキュリン、カルネキシン、およびErp57（PDIA3 ）からなるペプチドローディング複合体[12]と呼ばれる大きな多量体複合体を形成するいくつかの他の分子が関与しています。カルネキシンは、β2m結合の前にクラスI MHC α鎖を安定化する働きをします。MHC分子の完全な組み立てに続いて、カルネキシンは解離します。結合したペプチドを欠くMHC分子は本質的に不安定であり、シャペロンのカルレティキュリンとErp57の結合を必要とします。さらに、タパシンはMHC分子に結合してそれをTAPタンパク質にリンクさせ、ペプチド編集と呼ばれる反復プロセスでペプチドの選択を促進します[13] [14] [15]。
ペプチドが MHC クラス I 分子にロードされると、複合体は解離し、分泌経路を通って ER を離れ、細胞表面に到達します。分泌経路を介した MHC クラス I 分子の輸送には、MHC 分子のいくつかの翻訳後修飾が関与します。翻訳後修飾の一部は ER で発生し、タンパク質のN グリカン領域の変化を伴い、その後ゴルジ体で N グリカンに広範な変化が起こります。N グリカンは細胞表面に到達する前に完全に成熟します。
ペプチド除去
小胞体（ER）の腔内でMHCクラスI分子に結合できなかったペプチドは、sec61チャネルを介してERから細胞質に除去され、[16] [17]そこでさらにサイズが調整され、TAPによってERに戻ってMHCクラスI分子に結合する可能性があります。
例えば、sec61とウシアルブミンとの相互作用が観察されている。[18]
ウイルスの影響
MHC クラス I 分子には、プロテアソームでユビキチン化された細胞質タンパク質が分解されて生成されたペプチドが詰め込まれています。ウイルスがウイルスタンパク質の細胞発現を誘導すると、これらの産物の一部は分解のためにタグ付けされ、結果として生じたペプチド断片は小胞体に入り、MHC I 分子に結合します。このように、MHC クラス I 依存性の抗原提示経路によって、ウイルスに感染した細胞は、感染の結果として異常なタンパク質が生成されていることを T 細胞に知らせます。
ウイルスに感染した細胞の運命は、ほとんどの場合、細胞性免疫によるアポトーシスの誘導であり、近隣の細胞への感染リスクが軽減されます。この免疫監視方法に対する進化的対応として、多くのウイルスは、細胞表面へのMHCクラスI分子の提示をダウンレギュレーションするか、そうでなければ阻止することができます。細胞傷害性Tリンパ球とは対照的に、ナチュラルキラー（NK）細胞は、細胞表面のMHC I分子を認識すると通常不活性化されます。したがって、MHC I分子がない場合、NK細胞は活性化され、細胞を異常として認識し、免疫破壊を回避しようとするウイルスに感染している可能性があることを示唆します。いくつかのヒト癌もMHC Iのダウンレギュレーションを示し、形質転換細胞に、感染または形質転換した細胞を破壊するように設計された通常の免疫監視を回避できるという同じ生存上の利点を与えます。[19]
遺伝子とアイソタイプ
- 非常に多形的
- 多形性が低い
進化の歴史
MHCクラスI遺伝子は、すべての顎脊椎動物の最も最近の共通祖先に由来し、現在までに研究されているすべての現生顎脊椎動物で発見されています。[2]顎脊椎動物で出現して以来、この遺伝子ファミリーは種分化が起こるにつれて多くの異なる進化の道をたどってきました。しかし、 MHCクラスI遺伝子の種間多型の事例が記録されており、進化的に関連するMHCクラスI遺伝子の特定の対立遺伝子が2つの種に残っています。これは、両方の種に感染する病原体による強力な病原体媒介バランス選択によるものと考えられます。 [ 20 ]誕生と死を繰り返す進化は、MHCクラスI遺伝子ファミリーのサイズに関するメカニズムの説明の1つです。
MHCクラスI遺伝子の誕生と死
誕生と死の進化論では、遺伝子重複イベントによってゲノムに遺伝子の複数のコピーが含まれるようになり、その後、別々の進化プロセスを経ることができると主張しています。これらのプロセスによって、遺伝子の 1 つのコピーが偽遺伝子化(死) されることもありますが、異なる機能を持つ 2 つの新しい遺伝子が生成されることもあります。 [21]ヒトの MHC クラス Ib 遺伝子座 (HLA-E、-F、-G) と MHC クラス I 偽遺伝子は、この誕生と死のプロセスで MHC クラス Ia 遺伝子座 (HLA-A、-B、-C) から発生したと考えられます。[22]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名表(MeSH)における組織適合性+抗原+クラス+I
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における MHC+クラス+I+遺伝子