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| CART プレプロペプチド | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | カート | ||||||
| NCBI遺伝子 | 9607 | ||||||
| HGNC | 24323 | ||||||
| オミム | 602606 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004291 | ||||||
| ユニプロット | Q16568 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第5章 13.2節 | ||||||
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| カート | |||||||||
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 コカインおよびアンフェタミン調節転写産物 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | カート | ||||||||
| パム | PF06373 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1hy9 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（CART）は、ヒトではCARTPT遺伝子によってコードされる神経ペプチド タンパク質である。[1] [2] CARTは報酬、摂食、ストレスにおいて役割を果たしているようであり、[3]内因性精神刺激薬としての機能特性を有する。[4]
関数
CARTは、動物にコカインやアンフェタミンと同様の行動を引き起こす神経ペプチドですが、同時に投与されると逆にコカインの効果を阻害します。このペプチドは脳の腹側被蓋野（VTA）を含むいくつかの領域に存在します。CARTをラットのVTAに注入すると、運動活動の増加が見られました。これは、コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬によって引き起こされる「中枢刺激」の兆候の1つです。[5]同じラットは、注入された場所に戻る傾向もありました。これは条件付け場所嗜好と呼ばれ、コカインの注入後にも見られます。
CARTペプチド、特にCART(55–102)は、エネルギー恒常性の調節に重要な機能を持ち、いくつかの視床下部食欲回路と相互作用するようです。CARTの発現は、レプチン、[6]、コレシストキニン、グレリン[7]など、食欲調節に関与するいくつかの末梢ペプチドホルモンによって制御されており、CARTとコレシストキニンは食欲調節に相乗効果を発揮します。[8]
CARTは側坐核でのドーパミンの反復放出に反応して放出され、この領域のニューロンの活動を調節する可能性がある。[9] CARTの産生はCREBによってアップレギュレーションされる。[10] CREBは薬物依存症の発症に関与していると考えられているタンパク質であり、CARTは覚醒剤乱用治療における重要な治療標的となる可能性がある。[11] [12] [13]
組織分布
CARTは食欲抑制ペプチドであり、中枢神経系と末梢神経系の両方で広く発現しており、特に視床下部に集中しています。[14] CARTは神経系以外でも、下垂体内分泌細胞、副腎髄質細胞、膵島ソマトスタチン細胞、ラット幽門ガストリン細胞で発現しています。[15] CART発現に関連する他の構造と経路には、中脳辺縁系経路（腹側被蓋野と側坐核を結び付ける）と扁桃体があります。
CART は、網膜の主要な求心性ニューロンである網膜神経節細胞(RGC)のサブセットにも見られます。具体的には、網膜の内網状層 (IPL) の ON サブラミナと OFF サブラミナの両方に層状に分布する RGC のサブポピュレーションである ON/OFF 方向選択神経節細胞 (ooDSGC) に標識を付けます。また、内核層のアマクリン細胞のサブセットにも見られます。[16]これらの細胞タイプにおけるこのタンパク質の位置については、今のところ何も提案されていません。
臨床的意義
ラットの側脳室と扁桃体におけるCART(54–102)の作用に関する研究は、ラットのエタノール離脱によって誘発される不安様行動においてCARTが役割を果たしていることを示唆している。 [17] CARTノックアウトマウスに関する研究は、CARTが精神刺激薬の運動、条件付け場所嗜好、およびコカイン自己投与効果を調節することを示している。これは、ラットにおける精神刺激薬の効果に対するCARTの正の神経調節作用を示唆している。[18]コカイン過剰摂取被害者の腹側被蓋野ではCARTが変化しており、CART遺伝子の変異はアルコール依存症に関連している。[19]コカインの報酬効果を阻害することにより、CARTはコカイン中毒の治療に使用できる可能性がある。[20]
CARTペプチドは食物摂取（食欲抑制）の抑制剤であり、2つの重要な食物摂取調節因子であるレプチンおよび神経ペプチドYと密接に関連している。うつ病動物の視床下部におけるCARTの活動低下は、過食および体重増加に関連している。 [21] [22] CARTは、自然な報酬プロセスを調節するオピオイド中脳辺縁系ドーパミン回路において重要な役割を果たしていると考えられている。[23] CARTは、認知などの高次脳機能においても重要な役割を果たしているようである。[24]
歴史
CARTは、コカインまたはアンフェタミン投与後の脳の変化を調べることで発見されました。CART mRNAはコカイン投与とともに増加しました。目標の1つは、内因性の食欲抑制物質を見つけることでした。CARTはラットの食物摂取を30％も抑制しました。天然に存在するCARTペプチドがCARTに対する抗体を注入することによって阻害されると、摂食が増加しました。これにより、CARTが満腹感に役割を果たしている可能性があるという示唆が生まれましたが、唯一のペプチドではありません。1980年代後半、研究者は、摂食障害やコカイン乱用を治療するのに役立つ可能性のある薬を見つけるために、構造的にコカインに似ており、機能的にCARTに似た物質の合成を開始しました。化学的には、これらの物質はフェニルトロパンに属します。[25]
CART受容体
CARTの推定受容体標的は2011年まで特定されなかったが[26] 、試験管内研究では、 CARTがGi/Goに結合した特定のGタンパク質共役受容体に結合し、細胞内でのERK放出が増加することが強く示唆された。 [26] [27] [28] [29] 2020年に、CARTはGPR160のリガンドとして特定された。[30]この発見は後に、GPR160を内因的に発現するヒト癌細胞株でも、PGR160を導入した細胞株でも、GPR160はCARTの放射性標識バージョンに特異的に結合しないという発見によって疑問視された。[31]さらに、CARTはヒト細胞でGPR160を介したシグナル伝達を誘導しない。[32]
CARTのいくつかの断片が薬物動態を明らかにするためにテストされてきたが[ 33] [34]、天然のスプライシング産物であるCART(55–102)とCART(62–102)は依然として最も活性が高く、より小さな断片の活性が低下することは、CARTの3つのジスルフィド結合すべてを保持するコンパクトな構造が好ましいことを示していると考えられている[35] 。
参照
参考文献
- ^ Douglass J、Daoud S (1996年3月)。「CARTをコードするヒトcDNAとゲノムDNAの特性評価：コカインとアンフェタミンによって調節される転写産物」。遺伝子。169 (2):241–5。doi :10.1016 / 0378-1119(96)88651-3。PMID 8647455 。
- ^ Kristensen P, Judge ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS, et al. (1998年5月). 「視床下部CARTはレプチンによって制御される新しい食欲抑制ペプチドである」. Nature . 393 (6680): 72–6. Bibcode :1998Natur.393...72K. doi :10.1038/29993. PMID 9590691. S2CID 4427258.
- ^ Zhang M, Han L, Xu Y (2011年11月). 「中枢神経系におけるコカインおよびアンフェタミン調節転写産物の役割」. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol . 39 (6): 586–92. doi :10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID 22077697. S2CID 25134612.
- ^ Kuhar MJ、Adams S、Dominguez G、Jaworski J、Balkan B (2002 年 2 月)。「CART ペプチド」。Neuropeptides . 36 ( 1): 1–8. doi :10.1054/npep.2002.0887. PMID 12147208. S2CID 7079530.
- ^ Kimmel HL、Gong W、Vechia SD、Hunter RG、Kuhar MJ (2000 年 8 月)。「ラットの腹側被蓋野内へのコカインおよびアンフェタミン調節転写ペプチド 55-102 の注入は運動活動を誘発し、条件付けされた場所嗜好を促進する」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。294 (2): 784–92。PMID 10900261 。
- ^ Murphy KG (2005年7月). 「食欲制御におけるコカインおよびアンフェタミン調節転写産物（CART）の役割の分析」. Brief Funct Genomic Proteomic . 4 (2): 95–111. doi : 10.1093/bfgp/4.2.95 . PMID 16102267.
- ^ de Lartigue G、Dimaline R、Varro A、Dockray GJ (2007 年 3 月)。「コカインおよびアンフェタミンによって調節される転写産物: ラット迷走神経求心性ニューロンにおけるコレシストキニンによる発現刺激とグレリンによる抑制」。Journal of Neuroscience。27 ( 11 ): 2876–82。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.5508-06.2007。PMC 6672594。PMID 17360909。
- ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Pirník Z, Kiss A, et al. (2008). 「痩せたマウスにおける食物摂取調節に対するCART（コカインおよびアンフェタミン調節転写産物）ペプチドとコレシストキニンの相乗効果」BMC Neuroscience . 9 :101. doi : 10.1186/1471-2202-9-101 . PMC 2587474. PMID 18939974 .
- ^ Hubert GW、Jones DC、 Moffett MC、Rogge G、Kuhar MJ (2008 年 1 月)。「ドーパミンおよび精神刺激薬の調節因子としての CART ペプチドと中脳辺縁系ドーパミン作動系との相互作用」。生化学 薬理学。75 (1): 57–62。doi :10.1016/ j.bcp.2007.07.028。PMC 3804336。PMID 17854774。
- ^ Rogge GA、Jones DC、Green T、Nestler E、Kuhar MJ (2009 年1 月) 。「ラットの側坐核における CREB による CART ペプチド発現の調節」。Brain Research。1251 : 42–52。doi : 10.1016 /j.brainres.2008.11.011。PMC 2734444。PMID 19046951。
- ^ Fagergren P, Hurd Y (2007 年 9 月). 「ラット サルとヒトの脳における CART mRNA 発現: コカイン乱用との関連性」.生理学と行動. 92 (1–2): 218–25. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.027. PMID 17631364. S2CID 11245593.
- ^ Vicentic A, Jones DC (2007年2月). 「食欲と薬物中毒におけるCART（コカインおよびアンフェタミン調節転写）システム」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 320 (2): 499–506. doi :10.1124/jpet.105.091512. PMID 16840648. S2CID 14212763.
- ^ Rogge G、Jones D、 Hubert GW、Lin Y、 Kuhar MJ (2008 年 10 月)。「CART ペプチド: 体重、報酬、その他の機能の調節因子」。Nature Reviews 。神経科学。9 (10): 747–58。doi :10.1038/nrn2493。PMC 4418456。PMID 18802445。
- ^ Keller PA, Compan V, Bockaert J, Giacobino JP, Charnay Y, Bouras C, et al. (2006 年 6 月). 「コカインおよびアンフェタミン調節転写産物 (CART) 結合部位の特性と局在」.ペプチド. 27 (6): 1328–34. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.016. PMID 16309793. S2CID 27440114.
- ^ Wierup N、Kuhar M、Nilsson BO、Mulder H、Ekblad E、Sundler F (2004 年 2 月)。「コカインおよびアンフェタミン調節転写産物 (CART) は、ラットの発達中にいくつかの膵島細胞型で発現する」。J . Histochem. Cytochem . 52 (2): 169–77. doi : 10.1177/002215540405200204 . PMID 14729868。
- ^ Kay JN、De la Huerta I、Kim IJ、Zhang Y、Yamagata M、Chu MW、他 (2011 年 5 月)。「明確な方向性を持つ網膜神経節細胞は、分子の同一性、構造、および中心投影が異なる」。The Journal of Neuroscience。31 ( 21): 7753–62。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0907-11.2011。PMC 3108146。PMID 21613488。
- ^ Dandekar MP、Singru PS、Kokare DM、Lechan RM、Thim L、Clausen JT、他 (2008 年 4 月)。「エタノール離脱によって誘発される不安誘発反応における扁桃体中心核のコカインおよびアンフェタミン調節転写ペプチドの重要性」。Neuropsychopharmacology。33 ( 5 ) : 1127–36。doi : 10.1038/ sj.npp.1301516。PMID 17637604。
- ^ Couceyro PR、Evans C、McKinzie A、Mitchell D、Dube M、Hagshenas L、他 (2005 年 12 月)。「コカインおよびアンフェタミン調節転写 (CART) ペプチドは精神刺激薬の運動および動機づけ特性を調節する」。J . Pharmacol. Exp. Ther . 315 (3) : 1091–100。doi : 10.1124 /jpet.105.091678。PMID 16099925。S2CID 15989891 。
- ^ Kuhar MJ、Jaworski JN、Hubert GW、Philpot KB、Dominguez G (2005)。「コカインとアンフェタミンによって調節される転写ペプチドは薬物乱用において役割を果たし、潜在的な治療ターゲットである」。AAPS J . 7 (1): E259–65. doi :10.1208/aapsj070125. PMC 2751515 . PMID 16146347。
- ^ Yu C, Zhou X, Fu Q, Peng Q, Oh KW, Hu Z (2017). 「コカイン報酬におけるCARTの役割に関する新たな知見：CaMKIIと抑制性Gタンパク質共役受容体シグナル伝達の関与」。Frontiers in Cellular Neuroscience . 11 : 244. doi : 10.3389/fncel.2017.00244 . PMC 5559471. PMID 28860971 .
- ^ Nakhate KT、Kokare DM、Singru PS、Subhedar NK (2011 年 6 月)。「ラットの社会的孤立時の摂食行動の中枢制御: 内因性 CART システムの役割の証拠」。Int J Obes (ロンドン)。35 (6) : 773–84。doi :10.1038/ijo.2010.231。PMID 21060312。S2CID 23362880。
- ^ Dandekar MP、Singru PS、Kokare DM、Subhedar NK (2009 年 4 月)。「コカインおよびアンフェタミン調節転写ペプチドはうつ病の発現に役割を果たしている: 社会的孤立と嗅球切除モデルは統一原理を明らかにする」。 神経精神薬理学。34 (5): 1288–300。doi : 10.1038/ npp.2008.201。PMID 19005467。
- ^ Upadhya MA、Nakhate KT、Kokare DM、Singh U、Singru PS、Subhedar NK (2012 年 3 月)。「側坐核シェルの CART ペプチドはドーパミンの下流に作用し、モルヒネの報酬および強化作用を媒介する」。神経 薬理学。62 (4): 1823–33。doi : 10.1016 /j.neuropharm.2011.12.004。PMID 22186082。S2CID 10500678 。
- ^ Bharne AP、Borkar CD、Bodakuntla S、 Lahiri M、Subhedar NK 、 Kokare DM (2016)。「CART の認知促進作用は海馬の ERK を介して媒介される」。 海馬。26 ( 10): 1313–27。doi :10.1002/hipo.22608。PMID 27258934。S2CID 4876304 。
- ^ 「コカイン研究で依存症の新薬が明らかに、脳はどうやって空腹感を制御するのか」 ScienceDaily LLC. 1997年10月27日. 2009年2月11日閲覧。
- ^ ab Lin Y、Hall RA、Kuhar MJ (2011 年 10 月)。「分化 PC12 細胞における G タンパク質介在シグナル伝達の CART ペプチド刺激: CART 受容体拮抗薬としての PACAP 6-38 の同定」。Neuropeptides . 45 ( 5): 351–8. doi :10.1016/j.npep.2011.07.006. PMC 3170513 . PMID 21855138。
- ^ Lakatos A、Prinster S、Vicentic A、Hall RA、Kuhar MJ (2005)。「コカインおよびアンフェタミン調節転写産物 (CART) ペプチドは、推定 G タンパク質結合受容体を介して AtT20 細胞の細胞外シグナル調節キナーゼ (ERK) 経路を活性化する」。Neuroscience Letters。384 ( 1–2 ) : 198–202。doi :10.1016/j.neulet.2005.04.072。PMID 15908120。S2CID 16175568 。
- ^ Vicentic A、Lakatos A、 Kuhar MJ (2005 年 12 月)。「 CART (コカインおよびアンフェタミン調節転写産物) ペプチド受容体: AtT20 細胞における特異的結合」。European Journal of Pharmacology。528 ( 1–3): 188–9。doi :10.1016/j.ejphar.2005.11.041。PMID 16330022 。
- ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Sloncová E, Elbert T, et al. (2007年3月). 「褐色細胞腫細胞PC12におけるコカインおよびアンフェタミン調節転写（CART）ペプチドの特異的結合」. European Journal of Pharmacology . 559 (2–3): 109–14. doi :10.1016/j.ejphar.2006.12.014. PMID 17292884.
- ^ Yosten GL、Harada CM、Haddock C、Giancotti LA、Kolar GR、Patel R、et al. (2020年5月)。「GPR160の脱孤児化によりげっ歯類の神経障害性疼痛における重要な役割が明らかに」。The Journal of Clinical Investigation。130 ( 5 ): 2587–2592。doi :10.1172/JCI133270。PMC 7190928。PMID 31999650。
- ^ Freitas-Lima LC、Pačesová A、Staňurová J、Šácha P、Marek A、Hubálek M、et al. (2023年6月)。「GPR160は、食欲抑制作用のあるコカインおよびアンフェタミンによって調節される転写ペプチドの受容体ではない」。European Journal of Pharmacology。949 ： 175713。doi ：10.1016 /j.ejphar.2023.175713。PMID 37054941。
- ^ Ye C, Zhou Q, Lin S, Yang W, Cai X, Mai Y, et al. (2024年3月). 「前立腺がんにおけるGPR160の高発現はCARTpを介したシグナル伝達経路とは無関係である」. Acta Pharmaceutica Sinica. B. 14 ( 3): 1467–1471. doi :10.1016/j.apsb.2023.11.025. PMC 10935005. PMID 38487007 .
- ^ Bannon AW、Seda J、Carmouche M、Francis JM、Jarosinski MA、Douglass J (2001 年 12 月)。「マウスにおけるコカインおよびアンフェタミン調節転写 (CART) ペプチドの複数の行動効果: CART 42-89 と CART 49-89 は効力と活性が異なる」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。299 ( 3): 1021–6。PMID 11714891 。
- ^ Dylag T、Kotlinska J、Rafalski P、Pachuta A、Silberring J (2006 年 8 月)。「CART ペプチド断片の活性」。ペプチド。27 ( 8): 1926–33。doi : 10.1016 /j.peptides.2005.10.025。PMID 16730858。S2CID 2659119 。
- ^ Maixnerová J、Hlavácek J、Blokesová D、Kowalczyk W、Elbert T、Sanda M、他 (2007 年 10 月)。「CART (コカインおよびアンフェタミン調節転写産物) ペプチド断片の構造活性相関」。 ペプチド。28 ( 10 ): 1945–53。doi :10.1016/ j.peptides.2007.07.022。PMID 17766010。S2CID 40284900 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名表(MeSH)にあるコカインおよびアンフェタミン調節転写タンパク質