Proton-pump inhibitor

Proton-pump inhibitors (PPIs) are a class of medications that cause a profound and prolonged reduction of stomach acid production. They do so by irreversibly inhibiting the stomach's H⁺/K⁺ ATPaseproton pump.^[1] The body eventually synthesizes new proton pumps to replace the irreversibly inhibited ones—a process driven by normal cellular turnover, which gradually restores acid production.^[2]

Proton-pump inhibitors have largely superseded the H₂-receptor antagonists, a group of medications with similar effects but a different mode of action, and heavy use of antacids.^[3]Potassium-competitive acid blockers (PCABs) have entered the market since the 2010s.^[4][5]

PPIs are among the most widely sold medications in the world. The class of proton-pump inhibitor medications is on the World Health Organization's List of Essential Medicines,^[6]omeprazole being the specific listed example.^[6]

These medications are used in the treatment of many conditions, such as:

• Dyspepsia^[7][8]
• Peptic ulcer disease including after endoscopic treatment for bleeding^[9]
• As part of Helicobacter pylori eradication therapy^[10]
• Gastroesophageal reflux disease (GERD or GORD) including symptomatic endoscopy-negative reflux disease^[11] and associated laryngopharyngeal reflux causing laryngitis^[12] and chronic cough^[13]
• Barrett's esophagus^[14]
• Eosinophilic esophagitis^[15]
• Stress gastritis and ulcer prevention in critical care^[16]
• Gastrinomas
• Zollinger–Ellison syndrome (often 2–3× the regular dose is required)^[17]

専門機関は、胃食道逆流症を長期的に治療する場合、望ましい治療効果を得るために、PPIの最低有効量を服用することを推奨しています。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}米国では、食品医薬品局（FDA）が、プリロセックOTCなどの市販のPPIは、1年間で14日間の治療コースを3回を超えて使用すべきではないと勧告しています。^{[ 21 ] [ 22 ]}

広く使用されているにもかかわらず、これらの疾患の一部における使用を裏付けるエビデンスの質は様々です。PPIの有効性はすべての症例で実証されているわけではありません。たとえば、バレット食道における食道腺癌の発生率を低下させますが^{[ 14 ]} 、影響を受ける長さは変化しません^{[ 23 ]} 。さらに、英国の研究では、PPIは持続的な咽喉症状の治療には効果がないことが示唆されています^{[ 24 ] [ 25 ]。}

一般的に、プロトンポンプ阻害薬は忍容性が高く、短期的な副作用の発生率は比較的低い。副作用の範囲と発生頻度はすべてのPPIで類似しているが、オメプラゾールではより頻繁に報告されている。これは、オメプラゾールがより長く使用されており、臨床経験が豊富であることに起因する可能性がある。

一般的な副作用には、頭痛、吐き気、下痢、腹痛、疲労、めまいなどがあります。^{[ 28 ]}まれな副作用には、発疹、かゆみ、鼓腸、便秘、不安、うつ病などがあります。また、まれに、PPIの使用は、重篤な反応である横紋筋融解症を含むミオパチーの発生と関連している可能性があります。^{[ 29 ]}

PPIの長期使用には、治療のメリットとリスクのバランスを評価する必要がある^{。[30][31][32][33} ] 2017^{年3月現在、いくつかの主要な報告}では、PPIの長期使用に関連するさまざまな有害事象が報告されているが、レビューでは、これらの研究のエビデンスの全体的な質を「低い」または「非常に低い」と評価している。^{[ 32 ]}研究デザインと効果量の推定値が小さいため、PPI療法と提案されている多くの関連性との因果関係を確立するには不十分なエビデンスであると説明している。 ^{[ 33 ]}

2017年3月現在、PPIが適切に使用される場合は利益がリスクを上回りますが、不適切に使用されると、わずかなリスクが重要になります。^{[ 32 ] [ 34 ]}彼らは、PPIは適応が証明されている人には最低有効量で使用すべきだが、初期の経験的治療に反応しない人には用量増加や慢性治療の継続は推奨しないと述べています。^{[ 33 ]}

_{鉄とビタミンB12}に関しては、データは弱く、いくつかの交絡因子が特定されています。^{[ 31 ]} PPI療法を受けている人ではマグネシウムレベルが低いことがわかっていますが、 H2受容体拮抗_薬に切り替えると改善されます。^{[ 31 ] [ 35 ] [ 22 ]}

プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞のプロトンポンプであるH ⁺ /K ⁺ ATPase（水素/カリウムアデノシン三リン酸分解酵素 ）を不可逆的に阻害することによって作用する。^{[ 72 ]}

プロトンポンプは、壁細胞の細胞質からH ⁺イオンを細胞膜（ポンプが存在する場所）を越えて胃腔に分泌し、胃酸を生成します。^{[ 72 ]} PPIは経口摂取すると、近位小腸で吸収されて血流に入ります。^{[ 73 ]} PPIはプロドラッグであり、非常に酸性の環境で活性化される弱塩基です。^{[ 72 ]}薬剤の保護コーティングまたはカプセル包装により、胃の酸性環境を最初に通過する際に早期に活性化されることを回避します。^{[ 73 ]}血流からPPIは壁細胞に入り、その細管（ひだ）で非常に酸性の環境で活性化されます。^{[ 72 ]}活性化されると、PPIは壁細胞膜の管腔側のH ⁺ /K ⁺ ATPaseのシステイン残基に共有結合し、酸分泌を阻害します。 ^{[ 72 ]}結合は共有結合であるため、その効果の持続時間は血中濃度から予想されるよりも長くなります。^{[ 72 ]}

酸生成の最終段階を標的とし、阻害が不可逆的であることから、 H2受容体拮抗^薬よりもはるかに効果が高く、胃酸分泌を最大99%減少させる薬剤群が開発されました。 ^[ ₇₄ ^]

H. pylori除菌において、PPI は胃の pH を上昇させることで、細菌が酸と抗生物質の両方に耐性のある球菌形態から変化することを助ける。PPI は除菌においていくつかの弱い追加効果も示す。^{[ 75 ]}

オメプラゾールの吸収速度は、同時摂取した食物によって低下します。^{[ 76 ]}また、ランソプラゾールとエソメプラゾールの吸収も食物によって低下し、遅延します。しかし、これらの薬物動態学的影響は有効性に重大な影響を与えないことが報告されています。^{[ 77 ] [ 78 ]}

健康なヒトでは、PPI の半減期は約 1 時間 (テナトプラゾールの場合は 9 時間) ですが、H,K-ATPase への不可逆的な結合のため、酸阻害の持続時間は 48 時間です。^{[ 79 ]}テナトプラゾールを除くすべての PPI は、肝臓で CYP 酵素 (主に CYP2C19 および 3A4) によって急速に代謝されます。^{[ 79 ]}阻害複合体の解離は、おそらく内因性抗酸化物質であるグルタチオンの影響によるもので、これによりオメプラゾール硫化物が放出され、酵素が再活性化されます。^{[ 80 ] [ 81 ]}

PPIは1980年代に開発され、オメプラゾールは1988年に発売されました。これらの薬剤のほとんどはオメプラゾールに関連するベンズイミダゾール誘導体ですが、テナトプラゾールなどのイミダゾピリジン誘導体も開発されています。^{[ 74 ]}レバプラザンなどのカリウム競合阻害剤は、プロトンポンプのカリウム結合部位を可逆的にブロックし、より速く作用しますが、ほとんどの国では入手できません。^{[ 82 ]}

• 「プロトンポンプ阻害薬」。MedlinePlus医学百科事典。