神経毒性

神経毒性は、生物学的、化学的、または物理的因子が中枢神経系および/または末梢神経系の構造または機能に悪影響を及ぼす毒性の一形態である。^[1]神経毒性は、物質、具体的には神経毒または神経毒性物質への曝露によって神経系の正常な活動が変化することで、神経組織に永久的または可逆的な損傷を引き起こす場合に発生する。^[1]これにより、最終的には、脳や神経系の他の部分で信号を伝達および処理する細胞であるニューロンが破壊されたり、死滅したりする可能性があります。神経毒性は、臓器移植、放射線治療、特定の薬物療法、娯楽目的の薬物使用、重金属への曝露、特定の毒蛇の種による咬傷、殺虫剤、^{[2] [3]}特定の工業用洗浄溶剤、^[4]燃料^[5]および特定の天然物質によって引き起こされる可能性がある。症状は曝露後すぐに現れることもあれば、遅れて現れることもある。症状としては、手足の衰弱やしびれ、記憶、視力、知能の喪失、制御不能な強迫行動や衝動行動、妄想、頭痛、認知および行動の問題、性機能障害などがあります。家庭内でカビに慢性的にさらされると神経毒性を引き起こす可能性があり、数か月から数年にわたって現れないこともあります。^[6]上記の症状はすべて、カビのマイコトキシンの蓄積と一致しています。^[7]

神経毒性という用語は神経毒の関与を意味しますが、神経毒性という用語は、特定の神経毒が特定されていないものの、物理的な脳損傷を引き起こすことが知られている状態を説明するために、より緩く使用される場合があります。^{[引用が必要]}

神経認知障害の存在だけでは、通常は神経毒性の十分な証拠とはみなされません。多くの物質は、ニューロンの死をもたらさずに神経認知機能を低下させる可能性があるためです。これは物質の直接的な作用による可能性があり、障害と神経認知障害は一時的なもので、物質が体内から排除されると解消されます。場合によっては、レベルまたは曝露時間が重要であり、一部の物質は特定の用量または期間でのみ神経毒性になります。長期の薬物使用の結果として神経毒性を引き起こす最も一般的な天然の脳毒素には、アミロイドベータ（Aβ）、グルタミン酸、ドーパミン、および酸素ラジカルがあります。高濃度で存在すると、神経毒性と死（アポトーシス）につながる可能性があります。細胞死によって生じる症状には、運動制御の喪失、認知機能の低下、自律神経系の機能不全などがあります。さらに、神経毒性はアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の主な原因であることがわかっています。 ^[要出典]

アミロイドβ（Aβ）は、高濃度で存在すると、脳内で神経毒性と細胞死を引き起こすことがわかった。Aβは、タンパク質鎖が誤った場所で切断されたときに生じる突然変異によって生じ、使用できない異なる長さの鎖が生じる。したがって、分解されるまで脳内に残されるが、十分に蓄積されると、ニューロンに有毒なプラークを形成する。Aβは、中枢神経系でいくつかの経路を使用して細胞死を引き起こす。その一例が、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAchR）を介した経路である。これは、ニコチン刺激に反応して細胞のオン/オフを切り替える細胞表面に沿って一般的に見られる受容体である。Aβは、別のシグナル伝達受容体であるMAPキナーゼとともに、脳内のニコチン濃度を操作して細胞死を引き起こすことがわかった。Aβが制御する脳内の別の化学物質はJNKである。この化学物質は、通常、脳内で記憶制御として機能する細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）経路を停止させる。その結果、この記憶促進経路が停止し、脳は重要な記憶機能を失います。記憶喪失は、ADを含む神経変性疾患の症状です。Aβが細胞死を引き起こすもう1つの方法は、 AKTのリン酸化です。これは、リン酸基がタンパク質のいくつかの部位に結合することで発生します。このリン酸化により、AKTは細胞死を引き起こすことが知られているタンパク質であるBADと相互作用できるようになります。したがって、Aβが増加するとAKT/BAD複合体が増加し、通常は細胞死を止める働きをする抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の作用が停止し、ニューロンの崩壊が加速してADが進行します。^[要出典]

グルタミン酸は脳内に存在する化学物質で、高濃度になるとニューロンに有毒な脅威となる。この濃度平衡は極めてデリケートで、通常は細胞外でミリモルレベルで存在する。平衡が乱れると、グルタミン酸トランスポーターの変異の結果としてグルタミン酸が蓄積する。グルタミン酸トランスポーターはポンプのように機能し、シナプスからグルタミン酸を除去する。これにより、血中のグルタミン酸濃度は脳内の数倍高くなる。次に、体はグルタミン酸を血流から脳のニューロンに送り込むことで、2つの濃度の平衡を維持しなければならない。変異が発生すると、グルタミン酸トランスポーターはグルタミン酸を細胞に戻すことができず、より高濃度のグルタミン酸がグルタミン酸受容体に蓄積する。これによりイオンチャネルが開き、カルシウムが細胞内に入り込み、興奮毒性を引き起こす。グルタミン酸は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA）をオンにすることで細胞死を引き起こす。これらの受容体は細胞内へのカルシウムイオン（Ca ²⁺ ）の放出を増加させます。その結果、Ca ^{2+濃度の上昇が直接}ミトコンドリアへのストレスを増加させ、一酸化窒素合成酵素の活性化を介して過剰な酸化リン酸化と活性酸素種（ROS）の生成を引き起こし、最終的に細胞死につながります。Aβはニューロンのグルタミン酸に対する脆弱性を高めることで、この神経毒性経路を助長することもわかりました。^[要出典]

脳内での酸素ラジカルの形成は、一酸化窒素合成酵素（NOS）経路によって行われます。この反応は、脳細胞内のCa ²⁺濃度の上昇に反応して起こります。Ca ^{2+とNOSの相互作用により、補因子}テトラヒドロビオプテリン（BH4）が形成され、これが細胞膜から細胞質に動きます。最終段階で、NOSは脱リン酸化されて一酸化窒素（NO）を生成し、これが脳内に蓄積して酸化ストレスが増加します。活性酸素には、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルなどいくつかありますが、いずれも神経毒性を引き起こします。当然のことながら、体は防御機構を利用して、活性種の致命的な影響を軽減します。そのために、特定の酵素を使用して活性酸素を単純な酸素と水の小さな無害な分子に分解します。ただし、この活性酸素の分解は完全に効率的ではなく、一部の反応性残留物は脳内に残って蓄積し、神経毒性と細胞死の一因となります。脳は酸化能力が低いため、他の臓器よりも酸化ストレスの影響を受けやすいです。ニューロンは有糸分裂後細胞として特徴付けられ、つまり長年にわたり蓄積された損傷を抱えて生きているため、ROS の蓄積は致命的です。したがって、ROS レベルが上昇するとニューロンが老化し、神経変性プロセスが加速し、最終的には AD が進行します。

ドーパミンの内因性自己毒素代謝物である3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（DOPAL）は、ドーパミン作動性ニューロンにおけるプログラム細胞死（アポトーシス）の強力な誘導因子である。^{[8] DOPALは}パーキンソン病の病理において重要な役割を果たしている可能性がある。^{[9] [10]}

特定の薬物、最も有名なのは殺虫剤とその代謝産物であるMPP+（1-メチル-4-フェニルピリジン-1-イウム）であり、黒質のドーパミン作動性ニューロンを破壊することでパーキンソン病を引き起こす可能性があります。^{[11 ] MPP+は}ミトコンドリアの電子伝達系と相互作用して活性酸素種を生成し、これが全身の酸化損傷を引き起こし、最終的には細胞死を引き起こします。^{[12] [13]} MPP+はモノアミン酸化酵素BによってMPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）の代謝産物として生成され、その毒性は、それを細胞質に運ぶ細胞の能動輸送体のために、ドーパミン作動性ニューロンに対して特に顕著です。^[13] MPP+の神経毒性は、化学専攻の大学院生が合成したペチジンにMPTPが混入し、その学生が汚染された薬剤を注射したところ数週間以内に明らかなパーキンソン病を発症したことから初めて調査されました。 ^{[12] [11]}毒性のメカニズムの発見はパーキンソン病の研究において重要な進歩であり、現在この化合物は研究動物でパーキンソン病を誘発するために使用されています。^{[11] [14]}

予後は、曝露の長さと程度、および神経損傷の重症度によって異なります。場合によっては、神経毒または神経毒性物質への曝露が致命的となることがあります。他のケースでは、患者は生き残るかもしれませんが、完全に回復することはありません。他の状況では、多くの人が治療後に完全に回復します。^[15]

神経毒性( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / )という単語は、neuro- + tox- + -icityの結合形を使用しており、「神経組織中毒」となります。

Scholia には神経毒性のプロファイルがあります (Q3338704)。

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