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β細胞はインスリンの合成と分泌に深く関わっています。そのため、小胞体（ER）ストレスとそれに続く変性タンパク質応答（UPR）に特に敏感です 。ERストレスが重度または長期にわたると、β細胞の死につながる可能性があり、[1] I型糖尿病とII型糖尿病の両方の発症に寄与する可能性があります。[2]
ベータ細胞の ER ストレスは肥満と 2 型糖尿病、炎症と 1 型糖尿病を結び付けます。
末梢細胞のERストレスは、2型糖尿病の前兆であるインスリン抵抗性とも関連していることが分かっています[3]。
ERストレスの活性化
ER ストレスはさまざまな要因によって活性化される可能性があります。実験条件では、過剰な脂質( 2 型糖尿病に先立つ一般的な症状である肥満の後に起こる可能性があります) と炎症誘発性サイトカイン( 1 型糖尿病の一般的な原因である炎症の後に起こる可能性があります) がベータ細胞の ER ストレスを活性化する可能性があります。
脂質媒介性ERストレスの原因としては、タンパク質処理の欠陥[4]や輸送の欠陥[5]、不適切なカルシウム調節[6]などが考えられます。一方、サイトカインはカルシウムポンプSerca2b（別名Atp2a2）を減少させることでERストレスを活性化し、ERカルシウム貯蔵量の枯渇につながる可能性があります。[7]
ERストレスと炎症
ERストレスの解決に関与する3つの経路は、すべて炎症にも関連しています。[8] 2つの経路は非常に関連しており、どちらもお互いを活性化することが示されている[8]
ERストレスの解決
脂質によるERストレスの活性化は、主にER機能を回復させる典型的な折り畳みタンパク質応答（UPR）をもたらすが、サイトカイン活性化ERストレスは、 β細胞のアポトーシスを優先的に活性化する非典型的なUPRにつながる。[9]
UPR は、タンパク質折り畳みシャペロンであるGRP78（別名 BiP）がタンパク質折り畳みを助けるためにリクルートされると活性化されます。β 細胞では、インスリン産生が不適切に折り畳まれたタンパク質の主な原因です。[1] GRP78 は通常、 ATF6、IRE1 、および PERKの内腔ドメインに結合しており 、これらが UPR のそれぞれの経路を開始するのを妨げています。GRP78 がタンパク質折り畳みを助けるためにリクルートされると、結合していない ATF6、IRE1、および PERK が UPR を開始することができます。[10] UPR はサイトカインによっても活性化されます[8]
ERストレスはC/EBP相同タンパク質（CHOP）を介してアポトーシスを活性化する[11]
測定
ERストレスは、UPRが活性化されたときにIRE1によってXBP1が切断される速度を測定する定量的リアルタイムRT-PCRを使用して測定できます。 [12] XBP1 mRNAの切断は、ERストレスを解決する遺伝子の転写因子の翻訳につながります。[10] XBP1の切断速度を測定すると、ERストレスをリアルタイムで定量的に測定できます。
参考文献
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