還元アミノ化

還元的アミノ化（還元的アルキル化とも呼ばれる）は、カルボニル基を中間体イミンを介してアミンに変換するアミノ化の一形態である。カルボニル基は、最も一般的にはケトンまたはアルデヒドである。これはアミンを製造する一般的な方法であり、温和な条件下でワンポットで触媒的に行うことができるため、グリーンケミストリーで広く使用されている。生化学では、脱水素酵素が還元的アミノ化を使用してアミノ酸グルタミン酸を生成する。さらに、さまざまな金属触媒を使用した代替合成メカニズムの研究が進行中であり、これにより反応のエネルギー負担が少なくなり、より温和な反応条件が必要になる。イミン還元酵素などの生体触媒の研究により、医薬品合成の重要な要素であるキラルアミンの還元における選択性が向上した。^[1]

還元アミノ化は、還元剤の存在下でアルデヒドやケトンなどのカルボニルとアミンの間で起こる。^[2]反応条件は中性または弱酸性である。^[2]

アミンは最初にカルボニル基と反応してヘミアミナール種を形成し、続いてアルキルイミノ-デオキソ-二置換によって可逆的に水分子1分子を失い、イミン中間体を形成します。^[3]アルデヒド/ケトンとイミンの平衡は、脱水によってイミン形成の方向に移動します。^[2]この中間体イミンはその後単離され、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元されて、最終的なアミン生成物が生成されます。^[2]アミンとカルボニルが出発物質の同じ分子上にある場合、分子内還元アミノ化が起こり、環状アミン生成物が得られます。^[4]

還元アミノ化反応には直接法と間接法の2つの方法がある。^[2]

直接反応では、カルボニルとアミンの出発物質と還元剤が組み合わされ、還元が順次行われます。^[2]イミン中間体は最終的な生成物への還元の前に単離されないため、これらは多くの場合ワンポット反応です。^[2]代わりに、反応が進むにつれて、イミンはカルボニル出発物質よりも還元に有利になります。^[2]直接還元アミノ化の最も一般的な2つの方法は、触媒白金、パラジウム、またはニッケル触媒による水素化と、シアノボロヒドリド（NaBH ₃ CN）などの水素化物還元剤の使用です。^[2]

間接還元アミノ化は段階的還元とも呼ばれ、イミン中間体を単離する。^[2]別の段階で、単離されたイミン中間体が還元されてアミン生成物が形成される。^[2]

還元アミノ化反応を設計する際には考慮すべき点が数多くある。^[5]

1. カルボニル基も還元可能であるため、化学選択性の問題が発生する可能性があります。
2. カルボニルとアミンの反応は平衡状態にあり、システムから水が除去されない限り、カルボニル側が優先されます。
3. 反応中に還元可能な中間体が発生し、化学選択性に影響を与える可能性があります。
4. アミン基質、イミン中間体、またはアミン生成物が触媒を不活性化する可能性があります。
5. 非環式イミンには E/Z 異性体があります。このため、立体選択的還元によってエナンチオ純粋なキラル化合物を作成することは困難です。

最後の問題を解決するために、不斉還元アミノ化反応を使用して、キラルアミンのエナンチオ純粋な生成物を合成することができます。^[5]不斉還元アミノ化では、アキラルからキラルに変換できるカルボニルが使用されます。^[6]カルボニルは、H ₂およびキラル触媒の存在下でアミンと縮合してイミン中間体を形成し、その後還元されてアミンを形成します。^[6]しかし、この方法は、非選択的で過剰アルキル化されやすい第一級アミンの合成には依然として限界があります。^[6]

NaBH _{4 は}イミンとカルボニル基の両方を還元します。^[3]しかし、選択性は高くなく、反応中に存在する他の還元可能な官能基も還元する可能性があります。^[3]これを防ぐために、求電子性の弱いカルボニル基、求核性の低いアミン、立体障害のある反応中心を持つ試薬は使用しないでください。これらの特性はカルボニルを還元してイミンを形成するのに有利ではなく、代わりに他の官能基が還元される可能性が高くなります。^[3]

シアノ水素化ホウ素ナトリウムはヒドロキシル溶媒に可溶で、酸性溶液中では安定しており、pHに応じて選択性が異なります。^[2]低pH値では、アルデヒドとケトンを効率的に還元します。^[7] pHが上昇すると、還元速度が遅くなり、代わりにイミン中間体が還元されやすくなります。^[7]このため、NaBH ₃ CNは、中間体イミンを単離しないワンポット直接還元アミノ化反応に理想的な還元剤です。^[2]

_{NaBH 3} CNを還元剤として使用すると、処理中にHCNやNaCNなどの有毒な副産物を放出する可能性があります。^[2]

この反応は、アミンを第三級アミンにメチル化するエシュバイラー・クラーク反応、ロイカート・ワラッハ反応^[8]、またはマンニッヒ反応やペタシス反応などの他のアミンアルキル化法と関連しています。

古典的な命名された反応としては、ニッケル触媒上でのケトンとアンモニアの反応であるミニョナック反応（1921）^[9]があり、例えばアセトフェノンから出発して1-フェニルエチルアミンを合成する反応が挙げられる：^[10]

さらに、水素化触媒を用いて還元アミノ化を触媒するシステムも多数存在する。^[11]一般的に、触媒は化学量論反応よりも好まれ、反応をより効率的で、より原子経済的にし、廃棄物を少なくすることができる。^[12]これは、均一触媒システムまたは不均一システムのいずれかである可能性がある。^[11]これらのシステムは、効率的で、揮発性試薬が少なく、酸化還元経済的な代替方法を提供する。^{[11] [13]}また、この方法は、アルコール、アルデヒド、ケトンを還元してアミン生成物を形成するために使用できる。^[11]不均一触媒システムの1つの例は、Ni触媒システムを使用したアルコールの還元アミノ化である。^{[11] [14]}

ニッケルは豊富に存在し、比較的良好な触媒活性を有するため、還元アミノ化の触媒として一般的に使用されています。^{[11] [15]}均一系触媒システムの例としては、イリジウム触媒を用いたケトンの還元アミノ化があります。^[16]さらに、これまでアルデヒドやケトンよりも困難であったカルボン酸の還元アミノ化に、均一系イリジウム(III)触媒システムを使用することが効果的であることが示されています。 ^[12]均一系触媒は、ほとんどの不均一系に比べて環境にも経済的にも優しいため、好まれることが多いです。^[11]

産業界では、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンは、アンモニアと水素のガス混合物と適切な触媒を使用してケトンから直接生成されます。

還元アミノ化は、温和な条件で行うことができ、窒素含有化合物に対する選択性が高いため、ハロゲン化物とのS N 2型反応など、アルキル基質にアミンを導入する他の方法よりも一般的に使用されています。 ^{[17] [18]}還元アミノ化はワンポット反応で連続的に起こるため、中間体の精製が不要になり、廃棄物が削減されます。^[17]いくつかの多段階合成経路は、ワンポット還元アミノ化によって1段階に短縮されました。^[17]このため、グリーンケミストリーでアミンを製造するための非常に魅力的な方法となっています。

生化学において、脱水素酵素はα-ケト酸とアンモニアの還元アミノ化を触媒してα-アミノ酸を生成する。還元アミノ化は主にα-ケトグルタル酸から出発してアミノ酸グルタミン酸を合成するために使用され、一方生化学は主に他のアミノ酸に窒素を導入するためにアミノ基転移に依存している。 ^[19]酵素を触媒として使用すると、酵素活性部位が立体特異的であることが多く、特定のエナンチオマーを選択的に合成する能力があるため有利である。^[20]これは製薬業界、特に医薬品開発において有用である。なぜなら、エナンチオマーペアは体内で異なる反応性を示す可能性があるからである。^{[1] [21]}さらに、酵素生体触媒は反応性において非常に選択的であることが多いため、保護基を使用せずに他の官能基の存在下で使用することができる。^{[20] [22]}例えば、イミン還元酵素（IRED）と呼ばれる酵素のクラスは、直接不斉還元アミノ化を触媒してキラルアミンを形成するために使用することができます。^{[1] [22]}

批評家から絶賛されたドラマ「ブレイキング・バッド」では、主人公のウォルター・ホワイトが、フェニル-2-プロパノンとメチルアミンを頼りに、還元アミノ化反応を利用して高純度のメタンフェタミンを製造します。

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