セラミド

セラミドはワックス状の 脂質分子のファミリーです。セラミドはスフィンゴシンと脂肪酸がアミド結合で結合して構成されています。セラミドは脂質二重層の主要脂質の1つであるスフィンゴミエリンを構成する成分脂質であるため、真核細胞の細胞膜内に高濃度で存在します。^[1]細胞膜に存在する セラミドやその他のスフィンゴ脂質は純粋に構造要素をサポートしているというこれまでの仮説に反して、セラミドはさまざまな細胞シグナル伝達に関与しています。例としては、細胞の分化、増殖、プログラム細胞死（PCD）の調節が挙げられます。

セラミドという言葉は、ラテン語のcera (ワックス) とamideに由来しています。セラミドは、新生児の皮膚を覆うワックス 状またはチーズ状の白い物質である胎脂の成分です。

セラミド生成には 3 つの主要な経路があります。まず、スフィンゴミエリナーゼ経路は酵素を使用して細胞膜内のスフィンゴミエリンを分解し、セラミドを放出します。次に、de novo経路は、それほど複雑でない分子からセラミドを生成します。3 番目は、「サルベージ」経路で、スフィンゴシンに分解されたスフィンゴ脂質が再アシル化によって再利用され、セラミドを形成します。

スフィンゴミエリンの加水分解は、スフィンゴミエリナーゼという酵素によって触媒される。スフィンゴミエリンは細胞の細胞膜に存在する4つの一般的なリン脂質の1つであるため、このセラミド生成法は、細胞膜がプログラム細胞死につながる細胞外シグナルの標的となることを意味する。電離放射線が一部の細胞でアポトーシスを引き起こすと、放射線が細胞膜のスフィンゴミエリナーゼを活性化し、最終的にセラミド生成につながることを示唆する研究がある。^[2]

セラミドの de novo 合成は、パルミチン酸とセリンの縮合により3-ケト-ジヒドロスフィンゴシンが形成されることから始まります。この反応は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼという酵素によって触媒され、この経路の律速段階となります。次に、3-ケト-ジヒドロスフィンゴシンはジヒドロスフィンゴシンに還元され、続いて (ジヒドロ) セラミド合成酵素によってアシル化されてジヒドロセラミドが生成されます。セラミドを生成する最終反応は、ジヒドロセラミド不飽和化酵素によって触媒されます。セラミドの de novo 合成は小胞体で起こります。その後、セラミドは小胞輸送またはセラミド転送タンパク質 CERT によってゴルジ体へ輸送されます。ゴルジ体に入ると、セラミドはスフィンゴミエリンや複合スフィンゴ糖脂質などの他のスフィンゴ脂質にさらに代謝されます。^[3]

スフィンゴ脂質とスフィンゴ糖脂質の構成的分解は、酸性の細胞内区画、後期エンドソームおよびリソソームで起こり、最終目的はスフィンゴシンを生成することです。スフィンゴ糖脂質の場合、酸性の最適 pH で作用するエキソヒドロラーゼが、オリゴ糖鎖の末端から単糖単位を段階的に放出し、分子のスフィンゴシン部分だけが残ります。これがセラミドの生成に寄与する可能性があります。セラミドは酸性セラミダーゼによってさらに加水分解され、スフィンゴシンと遊離脂肪酸が形成されます。これらはセラミドとは異なり、リソソームから出ることができます。リソソームから放出された長鎖スフィンゴイド塩基は、セラミドやスフィンゴシン-1-リン酸の合成経路に再び入ります。サルベージ経路は、セラミド合成酵素の作用により、長鎖スフィンゴイド塩基を再利用してセラミドを形成する。したがって、セラミド合成酵素ファミリーのメンバーは、リソソームから放出された遊離スフィンゴシンを小胞体表面または小胞体関連膜に捕捉すると考えられる。サルベージ経路は、スフィンゴ脂質生合成の50%から90%に寄与すると推定されている。^[4]

生理活性脂質として、セラミドはアポトーシス、細胞増殖停止、分化、細胞老化、細胞移動、接着など、さまざまな生理機能に関与していると考えられています。^{[3]セラミドとその下流代謝物は、}がん、神経変性、糖尿病、微生物病、肥満、炎症など、さまざまな病態にも関与していることが示唆されています。^{[5] [6]}

いくつかの異なるセラミド、すなわち C16:0、C18:0、および C24:1 は主要な心血管イベント(MACE) を強力に予測しますが、C24:0 は逆の関係にあります。 ^{[7] [8]} C16-C18 は肝臓に有害です。^[7] セラミドレベルは肝臓の炎症および酸化ストレスと正の相関関係にあり、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD) の発症および進行は肝細胞中のセラミドの上昇と関連しています。^[8]飽和脂肪の食事摂取は血清セラミドを増加させ、インスリン抵抗性を増加させることが示されている。^[7]初期の研究では筋肉のインスリン抵抗性の増加が示されましたが、その後の研究では肝臓と脂肪組織のインスリン抵抗性の増加も示されました。^[8] セラミドの合成を制限するか、セラミドの分解を促進する介入は健康の改善につながります (たとえば、インスリン抵抗性の低下や脂肪肝疾患の軽減)。 ^[7]

セラミドは、飽和脂肪によるTLR4受容体の活性化の結果として合成されると、骨格筋のインスリン抵抗性を誘発する。 ^[9] 不飽和脂肪にはこの作用はない。^{[9]セラミドは、} Akt/PKBシグナル伝達を阻害することで、多くの組織でインスリン抵抗性を誘発する。^{[10]セラミドによる}LDLコレステロールの凝集は、動脈壁でのLDL滞留を引き起こし、動脈硬化につながる。^{[11]セラミドは、}タンパク質ホスファターゼ2（PP2A）を活性化することで、内皮機能障害を引き起こす。 ^[12]ミトコンドリアでは、セラミドは電子伝達系を抑制し、活性酸素種の生成を誘発する。^[13]

セラミドの最も研究されている役割の 1 つは、プロアポトーシス分子としての機能に関するものです。アポトーシス、つまり I 型プログラム細胞死は、正常な細胞恒常性の維持に不可欠であり、多くの形態の細胞ストレスに対する重要な生理学的反応です。セラミドの蓄積は、電離放射線、^{[2] [14]} 紫外線、^[15] TNF-α、^[16]化学療法剤など、さまざまなアポトーシス因子による細胞の処理後に確認されています。これは、これらすべての因子の生物学的反応におけるセラミドの役割を示唆しています。がん細胞におけるアポトーシス誘導効果のため、セラミドは「腫瘍抑制脂質」と呼ばれています。いくつかの研究では、細胞死のイベントにおけるセラミドの特定の役割をさらに定義しようと試みられており、いくつかの証拠は、セラミドがミトコンドリアの上流でアポトーシスを誘導する機能を示唆しています。しかし、アポトーシスにおけるセラミドの役割に関する研究は矛盾しており、さまざまな性質があるため、この脂質がアポトーシスを制御するメカニズムは依然として不明である。^[17]

角質層は表皮の最外層です。^{[18] [19] [20]}角質層は、脂質マトリックス内に存在する、最終分化および脱核した角質細胞で構成されています。コレステロールと遊離脂肪酸とともに、セラミドは脂質モルタルを形成し、水分の蒸発による損失を防ぐ水不浸透性バリアを形成します。一般的に、表皮脂質マトリックスは、セラミド（重量で約 50%）、コレステロール（重量で約 25%）、遊離脂肪酸（重量で約 15%）の等モル混合物で構成され、少量の他の脂質も存在します。^{[21] [22]} 脂質バリアは、微生物の侵入からも保護します。^[20]

表皮セラミドは多様な構造を持ち、AS および NS セラミド、ADS および NDS ジヒドロセラミド、AH、EOH、および NH 6-ヒドロキシセラミド、AP および NP フィトセラミド、および EOH および EOS アシルセラミドに大まかに分類できます (図を参照)。

^[18]セラミド構造の多様性は、さまざまな体の部位における角質層のユニークな特性において間違いなく重要な役割を果たしています。たとえば、顔の角質層は薄くて柔軟性があり、さまざまな表情に対応できます。対照的に、足のかかとを覆う角質層は厚く硬く、外傷から保護します。これらの構造変化に合わせて、表皮脂質には体の部位特有の変化があり、さまざまな表皮セラミド構造の相対的な豊富さの変化も含まれます。^[18]

セラミド存在量の身体部位特異的な変化と同様に、炎症性皮膚疾患の患者では表皮セラミド発現にもよく特徴付けられた変化があります。増殖性疾患である乾癬では、ASおよびNSセラミドの増加と、EOS、AP、NPセラミドの減少が報告されており、これが皮膚の水分不浸透性バリアの欠陥に寄与している可能性があります。^{[23] [24] [22]}アトピー性皮膚炎および乾癬患者のセラミド発現を研究した他の研究者は、セラミドクラスに焦点を当てるのではなく、セラミドスフィンゴイド塩基長と脂肪酸鎖長が、炎症を起こした皮膚で特定のセラミド構造がアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされる可能性に最も強く影響することを報告しています。^[18]皮膚、髪、爪のセラミドレベルは、環境の変化（乾燥した空気や汚染された空気など）、強力な硫酸塩の使用、過度の熱（ヒートスタイリングを含む）、紫外線への曝露、生物学的老化により低下する可能性があります。^[25]

肥満マウスにおけるミリオシンによるセラミド合成阻害は、SOCS-3発現の減少によるレプチンシグナル伝達の改善とインスリン抵抗性の低下の両方につながる可能性がある。^{[26]セラミドレベルの上昇は、インスリンが}インスリンシグナル伝達経路を活性化する能力を阻害することにより 、および/またはJNKの活性化を介して インスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。^[27]

現在、セラミドがシグナル分子としてどのように作用するかは明らかではありません。

一つの仮説は、細胞膜で生成されたセラミドが膜の剛性を高め、脂質ラフトと呼ばれる小さな脂質プラットフォームを安定化させ、シグナル伝達分子のプラットフォームとして機能できるようにするというものです。さらに、膜の片方のリーフレットのラフトは二重層のもう一方のリーフレットに局所的な変化を引き起こすことができるため、細胞外からのシグナルと細胞内で生成されるシグナルをつなぐ役割を果たす可能性があります。

セラミドはミトコンドリア外膜を横切る組織化された大きなチャネルを形成することも示されており、これによりタンパク質が膜間空間から排出される。^{[33] [34] [35]}

ACSF3による代謝性疾患であるマロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）では、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）障害の結果として、複合脂質の組成が大幅に変化します。 ^{[36] [37]}例えば、スフィンゴミエリンの濃度が著しく増加する一方で、セラミドの濃度は比例して減少します。^[36]

セラミドは、湿疹などの皮膚疾患の治療を補助するために使用される局所皮膚薬の成分として見つかることがあります。^[38] また、石鹸、シャンプー、スキンクリーム、日焼け止めなどの化粧品にも使用されています。^[39]さらに、セラミドは癌の治療における潜在的な治療薬として研究されています。^[40]

セラミドは細菌にはほとんど存在しません。^[41]しかし、 スフィンゴモナダ科の細菌にはセラミドが含まれています。

セラミドホスホエタノールアミン (CPE) は、セラミドとホスホエタノールアミンのヘッド グループからなるスフィンゴ脂質です。CPE は、ショウジョウバエなどの一部の無脊椎動物の主要なスフィンゴ脂質クラスです。対照的に、哺乳類細胞には少量の CPE しか含まれていません。

Scholia にはセラミドの化学クラスプロファイルがあります。

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のセラミド