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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | 18-MC; ゾルニカント; MM-110; MM110 |
投与経路 | オーラル |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３ |
| モル質量 | 368.477 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
18-メトキシコロナリジン（18-MC;開発コード名MM-110）、別名ゾルニカント（INN）は、 1996年にアルバニー医科大学の薬理学者スタンレー・D・グリックとバーモント大学の化学者ウプル・K・バンダラージおよびマーティン・E・キューネを中心とした研究チームによって発明されたイボガインの誘導体である。動物実験では、モルヒネ、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、スクロースの自己投与を減らすのに効果があることが証明されている。[1] [2]また、肥満ラットに食欲抑制効果をもたらすことも示されており、これは薬物中毒に対する抗中毒効果の根底にある報酬系に対する同じ作用によるものと考えられる。[3]
18-MCは、2021年4月にNASDAQに新規上場したカナダの製薬会社MindMedに買収される前は、カリフォルニアを拠点とする医薬品開発会社Savant HWPによってヒトでの試験の初期段階にあった。[4] [5]研究チームは2002年にヒトでの試験のための資金調達を開始したが、必要とされる推定500万ドルを確保できなかった。[6] 2010年にイリノイ州シャンペーンの化学メーカーであるObiter Researchは、アルバニー医科大学およびバーモント大学と特許ライセンスを締結し、18-MCおよび他の同族体の合成および販売の権利を認めた。2012年に国立薬物乱用研究所は、ヒトでの試験のためにSavant HWPに650万ドルの助成金を与えた。[5] 2017年にブラジルのエバンドロ・シャガス研究所でリーシュマニア症 の治療薬として第II相試験に入ったが、[7]薬物依存症の治療薬としての使用は承認されていない。オピオイド離脱症状のある患者を対象としたMM-110治療の第2a相試験は、2022年第2四半期に開始される予定です。[8]
薬理学
18-MCはα3β4ニコチン拮抗薬であり、イボガインと は対照的に、α4β2サブタイプ、NMDAチャネル、セロトニントランスポーターには親和性がなく、[9]ナトリウムチャネルおよびσ受容体に対する親和性は大幅に低下していますが、 μオピオイド受容体に対しては適度な親和性を保持しており、μオピオイド受容体ではアゴニストとして作用します。[10] κオピオイド受容体にも親和性があります。 [11]脳内の作用部位には、内側手綱核、脚間核、[12] [13] [14]背外側被蓋および基底外側扁桃体が含まれます。[15] (±)-18-MCはα9α10 nAChRを競合的に阻害し、α3β4およびα4β2 nAChRよりも高い効力で阻害し、CaV2.2を直接阻害する。[16]
化学
デリバティブ
18-MCの誘導体が数多く開発されており、そのうちのいくつかは18-MC自体よりも優れており、メトキシエチル同族体ME-18-MCは18-MCと同様の効能を持ちながらより強力であり、メチルアミノ類似体18-MACは18-MCとほぼ同じ効能を持ちながらより効果的である。これらの化合物は選択的α3β4ニコチン性アセチルコリン拮抗薬としても作用し、NMDA受容体にはほとんどまたは全く影響を与えないことも判明した。[ 17] [18]
参照
参考文献
- ^ Glick SD、Kuehne ME、Maisonneuve IM、Bandarage UK、Molinari HH (1996 年 5 月)。「18-メトキシコロナリジン、非毒性イボガアルカロイド同族体: モルヒネおよびコカインの自己投与およびラットの中脳辺縁系ドーパミン放出に対する影響」。Brain Research。719 ( 1–2 ) : 29–35。doi :10.1016/0006-8993 ( 96)00056-X。PMID 8782860。S2CID 6178161 。
- ^ Glick SD、Sell EM、 Maisonneuve IM（2008年12月）。「メタンフェタミンおよびスクロースの自己投与に対する18-MCのα3β4ニコチン拮抗作用を媒介する脳領域」。European Journal of Pharmacology。599 （ 1–3 ）：91–5。doi ：10.1016 /j.ejphar.2008.09.038。PMC 2600595。PMID 18930043。
- ^ Taraschenko OD、Rubbinaccio HY、Maisonneuve IM、Glick SD (2008 年 12 月)。「18-メトキシコロナリジン: ラットの肥満に対する新しい治療法の可能性?」Psychopharmacology . 201 (3): 339–50. doi :10.1007/s00213-008-1290-9. PMC 3787601 . PMID 18751969.
- ^ マインドメッド、天然幻覚剤イボガインをベースにしたオピオイド依存症治療薬候補を取得 newswire.ca 2019年9月16日。
- ^ ab アルバニー・メッドの科学者、依存症治療薬の成功に近づく timesunion.com 2014年6月27日。
- ^ 依存症治療は正当性を目指す。米国医師会雑誌。2002; 288: 3096-3101。
- ^ 「皮膚リーシュマニア症患者における18-メトキシコロナリジンの有効性、安全性および忍容性を評価する第2相試験」。ClinicalTrials.gov 。2020年2月19日閲覧。
- ^ 「オピオイド使用障害：満たされていない治療ニーズに対するゾルニカントの可能性」MindMed.co. 2022年5月20日。 2022年5月23日閲覧。
- ^ Maisonneuve IM 、 Glick SD（2003年6月）。「イボガアルカロイド同族体の抗中毒作用：新しい治療法のための新しいメカニズム」。薬理学、生化学、行動。75 （ 3 ）：607–18。doi ：10.1016 / S0091-3057（03）00119-9。PMID 12895678。S2CID 26758480 。
- ^ Antonio T, Childers SR, Rothman RB, Dersch CM, King C, Kuehne M, et al. (2013). 「イボガアルカロイドのμ-オピオイド受容体結合Gタンパク質活性化に対する影響」. PLOS ONE . 8 (10): e77262. Bibcode :2013PLoSO...877262A. doi : 10.1371/journal.pone.0077262 . PMC 3818563. PMID 24204784 .
- ^ Glick SD、Maisonneuve IM、Hough LB、Kuehne ME、Bandarage UK。(±)-18-メトキシコロナリジン：潜在的な抗中毒効果を持つ新しいイボガアルカロイド同族体。CNS Drug Reviews 1999;5(1):27-42。
- ^ Glick SD、Ramirez RL、Livi JM、Maisonneuve IM (2006 年 5 月)。「18-メトキシコロナリジンは内側手綱核および/または脚間核に作用し、ラットのモルヒネ自己投与を減少させる」。European Journal of Pharmacology。537 ( 1–3): 94–8。doi :10.1016/j.ejphar.2006.03.045。PMID 16626688 。
- ^ Taraschenko OD、Shulan JM、Maisonneuve IM、Glick SD (2007 年 7 月)。「18-MC は内側手綱核と脚間核に作用し、側坐核におけるモルヒネに対するドーパミン感作を弱める」。Synapse . 61 (7): 547–60. doi :10.1002/syn.20396. PMID 17447255. S2CID 2252348。
- ^ Taraschenko OD、Rubbinaccio HY、Shulan JM、Glick SD、Maisonneuve IM (2007 年 7 月)。「ラットの脚間核におけるモルヒネ誘発性アセチルコリン放出の変化と運動行動の変化との関係」。神経 薬理学。53 ( 1): 18–26。doi :10.1016/ j.neuropharm.2007.04.010。PMC 2025684。PMID 17544456。
- ^ Glick SD、Sell EM、 Maisonneuve IM（2008年12月）。「メタンフェタミンおよびスクロースの自己投与に対する18-MCのα3β4ニコチン拮抗作用を媒介する脳領域」。European Journal of Pharmacology。599 （ 1–3 ）：91–5。doi ：10.1016 /j.ejphar.2008.09.038。PMC 2600595。PMID 18930043。
- ^ Arias HR、Tae HS、Micheli L、Yousuf A、Ghelardini C、Adams DJ、Di Cesare Mannelli L（2020年9月）。「コロナリジン同族体はマウスの神経障害性疼痛を軽減し、α9α10ニコチン性アセチルコリン受容体とCaV2.2チャネルを阻害する」。 神経薬理学。175 ： 108194。doi ：10.1016/j.neuropharm.2020.108194。hdl ：2158/ 1213504。PMID 32540451。S2CID 219705597 。
- ^ Kuehne ME、He L、Jokiel PA、Pace CJ、Fleck MW、Maisonneuve IM、他 (2003 年 6 月)。「18-メトキシコロナリジン同族体の合成と生物学的評価。潜在的な抗中毒剤」。Journal of Medicinal Chemistry。46 ( 13): 2716–30。doi :10.1021/jm020562o。PMID 12801235 。
- ^ Pace CJ、Glick SD、Maisonneuve IM 、 He LW、Jokiel PA、Kuehne ME、Fleck MW (2004 年 5 月)。「新規イボガアルカロイド同族体はニコチン受容体を遮断し、薬物の自己投与を減らす」。European Journal of Pharmacology。492 ( 2–3): 159–67。doi :10.1016/j.ejphar.2004.03.062。PMID 15178360 。