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環状アデノシン一リン酸（cAMP、サイクリックAMP、または3',5'-環状アデノシン一リン酸）は、細胞内で発生するセカンドメッセンジャー、つまり細胞内シグナルであり、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。cAMPはアデノシン三リン酸（ATP）の誘導体であり 、多くの異なる生物において細胞内シグナル伝達に用いられ、cAMP依存性経路を介してシグナルを伝達します。
ヴァンダービルト大学のアール・サザーランドは、1971年に「ホルモンの作用機序、特にエピネフリンの作用機序に関する発見」により、ノーベル生理学・医学賞を受賞した。その発見は、セカンドメッセンジャー（環状アデノシン一リン酸、環状AMPなど）を介した作用機序に関するものであった。
cAMPの合成は、細胞表面の受容体に結合する栄養ホルモンによって刺激されます。培養細胞では、cAMPレベルは数分以内に最大レベルに達し、1時間かけて徐々に減少します。[ 1 ] 環状AMPは、細胞膜の内側に位置し、細胞内部のさまざまな場所に固定されているアデニル酸シクラーゼによってATPから合成されます。 [ 2 ]アデニル酸シクラーゼは、アデニル酸シクラーゼ刺激性G（Gs ）タンパク質共役受容体の活性化を介して、さまざまなシグナル伝達分子によって活性化されます。アデニル酸シクラーゼは、アデニル酸シクラーゼ阻害性G（Gi ）タンパク質共役受容体のアゴニストによって阻害されます。肝臓のアデニル酸シクラーゼはグルカゴンにより強く反応し、筋肉のアデニル酸シクラーゼはアドレナリンにより強く反応します。
cAMPがAMPに分解される過程は、ホスホジエステラーゼという酵素によって触媒される。
cAMPはセカンドメッセンジャーであり、細胞膜を通過できないグルカゴンやアドレナリンなどのホルモンの効果を細胞内に伝達するなど、細胞内シグナル伝達に用いられます。また、タンパク質キナーゼの活性化にも関与しています。さらに、cAMPはHCNチャネルなどのイオンチャネルや、Epac1やRAPGEF2などのいくつかの環状ヌクレオチド結合タンパク質に結合し、その機能を調節します。
cAMPは、グリコーゲン、糖、脂質代謝の調節を含むいくつかの生化学的プロセスにおけるキナーゼ機能と関連している。[ 3 ]
真核生物では、環状AMPはプロテインキナーゼA（PKA、またはcAMP依存性プロテインキナーゼ）を活性化することによって作用します。PKAは通常、2つの触媒ユニットと2つの調節ユニット（C2R2 ）からなる四量体ホロ酵素として不活性であり、調節ユニットが触媒ユニットの触媒中心をブロックしています。
環状AMPはプロテインキナーゼの調節ユニット上の特定の部位に結合し、調節サブユニットと触媒サブユニットの解離を引き起こすことで、触媒サブユニットが基質タンパク質をリン酸化できるようにする。
活性サブユニットは、ATPからタンパク質基質の特定のセリンまたはトレオニン残基へのリン酸基の転移を触媒します。リン酸化されたタンパク質は、細胞のイオンチャネルに直接作用したり、活性化または阻害された酵素になったりします。プロテインキナーゼAは、DNAのプロモーター領域に結合する特定のタンパク質をリン酸化して転写を増加させることもできます。すべてのプロテインキナーゼがcAMPに反応するわけではありません。プロテインキナーゼCを含むいくつかのクラスのプロテインキナーゼは、cAMPに依存しません。
さらなる効果は主にcAMP依存性プロテインキナーゼに依存し、その効果は細胞の種類によって異なる。
しかし、cAMPにはPKA非依存的な小さな機能もいくつかあり、例えばカルシウムチャネルの活性化は、成長ホルモン放出ホルモンが成長ホルモンの放出を引き起こす小さな経路を提供する。
しかし、cAMP の効果の大部分が PKA によって制御されているという見解は時代遅れです。1998 年に、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF) 活性を持つ cAMP 感受性タンパク質のファミリーが発見されました。これらは cAMP によって活性化される交換タンパク質 (Epac) と呼ばれ、このファミリーはEpac1とEpac2から構成されています。[ 4 ]活性化のメカニズムは PKA と同様です。GEF ドメインは通常、cAMP 結合ドメインを含む N 末端領域によってマスクされています。cAMP が結合すると、ドメインが解離して、活性化された GEF ドメインが露出し、Epac がRap1などの小さな Ras 様 GTPase タンパク質を活性化できるようになります。
ディクチオステリウム・ディスコイデウム種では、cAMPは細胞外で分泌シグナルとして作用する。細胞の走化性凝集は、数センチメートルもの距離にわたって細胞間を伝播する周期的なcAMP波によって組織化される。この波は、細胞外cAMPの調節された産生と分泌、および縄張りの中心で波を開始する自発的な生物学的振動子の結果である。[ 5 ]
細菌では、cAMPのレベルは培養培地によって変化する。特に、炭素源がグルコースの場合、cAMPレベルは低くなる。これは、細胞内へのグルコース輸送の副産物として、cAMP産生酵素であるアデニル酸シクラーゼが阻害されることによる。転写因子であるcAMP受容体タンパク質（CRP）は、CAP（カタボライト遺伝子活性化タンパク質）とも呼ばれ、cAMPと複合体を形成して活性化され、DNAに結合する。CRP-cAMP複合体は、グルコースに依存せずにエネルギーを供給できる酵素をコードする遺伝子を含む、多数の遺伝子の発現を増加させる。
例えば、cAMPはlacオペロンの正の制御に関与している。グルコース濃度が低い環境では、cAMPが蓄積し、転写活性化タンパク質であるCRP（cAMP受容体タンパク質）のアロステリック部位に結合する。このタンパク質は活性型構造をとり、lacプロモーターの上流にある特定の部位に結合する。これにより、RNAポリメラーゼが隣接するプロモーターに結合しやすくなり、lacオペロンの転写が開始され、lacオペロンの転写速度が増加する。グルコース濃度が高い環境では、cAMP濃度が低下し、CRPはlacオペロンから解離する。
サイクリックAMPはセカンドメッセンジャーであり、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たすため、様々な疾患に関与していると考えられていますが、その役割は以下に挙げるものに限定されません。
いくつかの研究では、cAMP経路の調節異常とcAMP制御遺伝子の異常な活性化が一部の癌の増殖と関連していることが示唆されている。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
研究によると、cAMPは過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル（HCN）と呼ばれるイオンチャネルの調節を介して前頭前皮質の高次思考機能に影響を与えることが示唆されています。HCNチャネルはcAMPに曝されると開きます。HCNチャネルが開くと、ニューロン内の電気活動が阻害され、細胞の反応性が低下します。これはワーキングメモリ課題における前頭前皮質の機能を妨げます。cAMPの阻害は空間ワーキングメモリを改善することが観察されています。[ 9 ] [ 10 ]
cAMPは三叉神経頸部系の活性化に関与し、神経性炎症を引き起こし、片頭痛の原因となる。[ 11 ]
cAMPの機能障害は、いくつかの細菌性外毒素の作用機序の一つとして指摘されている。
これらは2つの異なるカテゴリーに分類できます。[ 12 ]
フォルスコリンは、細胞生理学の研究においてcAMPレベルを上昇させるための生化学のツールとして一般的に使用されています。[ 16 ]