損傷関連分子パターン

損傷関連分子パターン（DAMPs）^{[ 1 ]}は、外傷や病原体による感染によって損傷または死滅した細胞から放出される、自然免疫応答の構成要素である細胞内の分子です。^{[ 2 ]}これらは、生物に細胞の損傷や感染を警告するサインとして機能するため、危険信号やアラミンとしても知られています。DAMPsは、機械的外傷や病原体による細胞の損傷に応じて細胞外空間に放出される内因性の危険信号です。 ^{[ 3 ]} DAMPが細胞から放出されると、パターン認識受容体（PRR）に結合することによって非感染性の炎症反応を促進します。 ^{[ 4 ]}炎症は自然免疫応答の重要な側面であり、影響を受けた領域から有害な侵入者を除去し、治癒プロセスを開始することによって、生物への将来の損傷を軽減するために使用されます。^{[ 5 ]}例えば、サイトカインIL-1αは、細胞核内で発生するDAMPであり、細胞外空間に放出されるとPRR IL-1Rに結合し、IL-1αの放出を引き起こした外傷や病原体に対する炎症反応を開始します。^{[ 3 ]} DAMPによって引き起こされる非感染性の炎症反応とは対照的に、病原体関連分子パターン（PAMP）は、感染性病原体によって誘発される炎症反応を開始し、持続させます。^{[ 6 ]}多くのDAMPは、細胞内で明確な機能を持つ核または細胞質タンパク質であり、組織損傷後に細胞外に放出されます。^{[ 7 ]}この細胞内空間から細胞外空間への移動により、DAMPは還元環境から酸化環境へと移動し、機能的変性を引き起こし、その結果、機能が失われます。^{[ 7 ]}上記の核および細胞質DAMPs以外にも、ミトコンドリア、顆粒、細胞外マトリックス、小胞体、および細胞膜。^{[ 3 ]}

DAMPsとその受容体は次のように特徴づけられる：^{[ 3 ]}

1994年に発表された2つの論文は、先天性免疫反応のより深い理解を予見し、その後の適応免疫応答の性質の理解へと繋がった。最初の論文^{[ 8 ]}は、移植外科医が実施した前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験によるものであった。死体腎移植を受けた患者に組換えヒトスーパーオキシドジスムターゼ（rh-SOD）を投与したところ、患者と移植片の生存期間が延長し、急性および慢性拒絶反応の両方が改善された。彼らは、この効果は腎移植片の初期虚血/再灌流障害に対するSODの抗酸化作用に関連しており、それによって移植片の免疫原性が低下したと推測した。このように、フリーラジカルを介した再灌流障害は、先天性およびそれに続く適応免疫応答の過程に寄与することが示された。^{[ 9 ]}

2番目の研究^{[ 10 ]} は、免疫系が、他の組織から得られる正と負のシグナルの両方と協調して働く、現在では損傷関連分子パターン分子（DAMP）と呼ばれる一連の分子を介して「危険」を検出する可能性を示唆した。したがって、これらの論文は、植物と動物の病原体に対する抵抗性、および細胞の損傷または障害に対する反応にとって明らかに重要な、DAMPと酸化還元の役割に関する現代的な意味を先取りしていた。多くの免疫学者は以前からさまざまな「危険シグナル」が自然免疫応答を開始できることを指摘していたが、「DAMP」は2004年にSeongとMatzingerによって初めて記述された。^{[ 1 ]}

DAMPsは細胞の種類（上皮細胞または間葉細胞）や損傷した組織によって大きく異なりますが、すべてに共通する特徴は、生体内で自然免疫応答を刺激することです。^{[ 2 ]}

• タンパク質DAMPには、熱ショックタンパク質^{[ 11 ]}やHMGB1 [ ^{12 ]などの細胞内タンパク質、および組織損傷後に生成される細胞外マトリックス由来の物質（}ヒアルロン酸断片など）が含まれる^{[ 13 ] 。}
• 非タンパク質性DAMPsには、ATP ^{[ 14 ] [ 15 ]}、尿酸^{[ 16 ]} 、ヘパリン硫酸、DNA ^{[ 17 ]などが含まれる。}

DAMPsの放出を阻止し、DAMP受容体をブロックすることで、理論的には、怪我や感染による炎症を止め、患者の痛みを軽減できる。^{[ 39 ]}これは、これらの炎症経路を誘発する可能性があり、手術をより困難かつ危険なものにする手術中に特に重要である。DAMPsのブロックは、関節炎、癌、虚血再灌流、心筋梗塞、脳卒中などの疾患の治療にも理論的に応用できる。^{[ 39 ]}これらの理論的な治療選択肢には、以下が含まれる。

• DAMP放出の抑制 – アポトーシス誘導療法、プラチナ製剤、ピルビン酸エチル
• 細胞外でDAMPを中和または阻害する – 抗HMGB1、ラスブリカーゼ、sRAGEなど。
• DAMP受容体またはそのシグナル伝達の阻害 – RAGE小分子拮抗薬、TLR4拮抗薬、DAMP-Rに対する抗体

DAMPsは炎症性疾患のバイオマーカーおよび潜在的な治療標的として使用できます。たとえば、S100A8/A9の増加はヒトの初期変形性関節症における骨棘の進行 と関連しており、S100タンパク質が変形性関節症の進行度を診断するためのバイオマーカーとして使用できることを示唆しています。^{[ 40 ]}さらに、DAMPは癌の有用な予後因子となる可能性があります。これにより患者の分類が改善され、DAMPsによる診断によって患者に適切な治療が提供されることになります。DAMPシグナル伝達の調節は、炎症を軽減し疾患を治療するための潜在的な治療標的となる可能性があります。たとえば、中和HMGB1抗体または切断型HMGB1由来Aボックスタンパク質の投与は、コラーゲン誘発性関節炎げっ歯類モデルにおける関節炎を改善しました。HSP阻害剤を用いた臨床試験も報告されています。非小細胞肺癌に対しては、HSP27、HSP70、およびHSP90阻害剤が臨床試験で研究されている。さらに、DnaJ（HSP40）由来の合成ペプチドであるdnaJP1による治療は、重大な副作用なしに関節リウマチ患者に治癒効果を示した。総合すると、DAMPsは癌や自己免疫疾患を含む様々なヒト疾患の有用な治療標的となり得る。^{[ 3 ]}

DAMPsは腎損傷時に再上皮化を誘発し、上皮間葉転換に寄与し、さらに筋線維芽細胞の分化と増殖にも寄与する可能性がある。これらの発見は、DAMPsが免疫損傷だけでなく、腎再生と腎瘢痕化も促進することを示唆している。例えば、TLR2アゴニストDAMPsは腎前駆細胞を活性化し、損傷した尿細管の上皮欠損を再生する。TLR4アゴニストDAMPsは腎樹状細胞にIL-22を放出させ、急性腎障害における尿細管の再上皮化も促進する。最後に、DAMPsはNLRP3を誘導することで腎線維化も促進し、NLRP3はTGF-β受容体シグナル伝達も促進する。^{[ 41 ]}