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グルタミン酸受容体はシナプス受容体と非シナプス受容体であり、主にニューロン細胞とグリア細胞の膜上に位置しています。[1]グルタミン酸（グルタミン酸の共役塩基）は人体に豊富ですが、特に神経系に多く、特に人の脳に多く存在し、人体の最も重要な神経伝達物質であり、脳の主な興奮性神経伝達物質であるとともに、脳の主な抑制性神経伝達物質であるGABAの前駆体でもあります。[2]グルタミン酸受容体は、神経細胞のグルタミン酸媒介シナプス後興奮に関与しており、神経伝達、記憶形成、学習、および制御に重要です。
グルタミン酸受容体は、多くの神経疾患に関係しています。中枢神経系における興奮毒性と蔓延におけるグルタミン酸受容体の中心的な役割は、多くの神経変性疾患に関連している、または関連していると推測されており、さらに他のいくつかの疾患は、グルタミン酸受容体遺伝子の変異または受容体自己抗原/抗体の活性に関連しています。
関数
グルタミン酸
グルタミン酸は体内で最も顕著な神経伝達物質であり、神経組織の50％以上に存在し、主要な興奮性神経伝達物質です。[2] [3]グルタミン酸が神経伝達物質であることが最初に発見されたのは、1960年代初頭の昆虫研究においてでした。
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系の主な抑制性神経伝達物質であるGABA（γ-アミノ酪酸）を脳で合成するためにも使用されます。GABAは神経系全体の神経興奮性を調節する役割を果たしており、人間の筋緊張の調節にも直接関与しています。 [2] [4]
グルタミン酸受容体
哺乳類のグルタミン酸受容体は、その薬理に基づいて分類されています。[5]しかし、他の生物のグルタミン酸受容体は異なる薬理作用を有するため、これらの分類は成り立ちません。グルタミン酸受容体の主な機能の1つは、記憶と学習に不可欠であると考えられている脳の特性であるシナプス可塑性の調節であると思われます。代謝型およびイオンチャネル型グルタミン酸受容体は両方ともシナプス可塑性に影響を及ぼすことが示されています。[6]シナプス後細胞上のイオンチャネル型グルタミン酸受容体の数の増加または減少は、それぞれその細胞の長期増強または長期抑制につながる可能性があります。[7] [8] [9]さらに、代謝型グルタミン酸受容体は、セカンドメッセンジャーシステムを介してシナプス後タンパク質合成を調節することにより、シナプス可塑性を調整する可能性があります。[10]研究によると、グルタミン酸受容体はニューロンだけでなくCNSグリア細胞にも存在します。 [ 11]これらのグルタミン酸受容体は、脳の発達におけるグリア前駆細胞の増殖と分化の間、および成熟したグリア細胞の両方において、グリア細胞における遺伝子発現を調節する役割を果たすことが示唆されている。[12]
グルタミン酸受容体は、中枢神経系における神経伝達物質グルタミン酸の影響を促進する働きをする。これらの受容体は、興奮性シナプス伝達、シナプス可塑性、および神経細胞の発達において極めて重要である。これらは、学習、記憶、および神経伝達などの機能にとって極めて重要である。[13] NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸）、およびカイニン酸受容体などのグルタミン酸受容体のさまざまなサブタイプは、シナプス伝達および可塑性において異なる役割を果たしている。[13] [14]
1. NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体：これらの受容体はシナプス可塑性、学習、記憶に関与しています。これらの受容体は、活性化にグルタミン酸と共作動薬グリシンの両方を必要とするという点で独特であり、また、電圧依存性であるため、シナプス後膜が脱分極したときにのみ開きます。NMDA受容体はカルシウムイオンを透過し、シナプス強度の変化につながる細胞内シグナル伝達経路を誘発する可能性があります。[14]
2. AMPA (α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸) 受容体: これらの受容体は、脳内の高速興奮性シナプス伝達の大部分を媒介します。これらの受容体はナトリウムイオンとカリウムイオンを透過し、興奮性シナプス後電位 (EPSP) の基礎となるシナプス後膜の急速な脱分極を担っています。AMPA 受容体は、特に長期増強 (LTP) の初期段階でシナプス可塑性にも関与しています。
3. カイニン酸受容体: これらの受容体はシナプス前とシナプス後の両方のシグナル伝達に関与し、シナプス伝達と可塑性の調節に役割を果たしていると考えられています。これらは神経伝達物質カイニン酸によって活性化され、ナトリウムイオンとカリウムイオンの両方を透過します。カイニン酸受容体は脳のさまざまな領域で発現し、感覚処理、運動制御、学習と記憶などのプロセスに関与しています。
グルタミン酸受容体の各サブタイプは独自の機能を持ち、神経伝達と可塑性において重要な役割を果たします。[14]
種類
イオンチャネル型グルタミン酸受容体(iGluR) は、グルタミン酸が受容体に結合すると活性化するイオンチャネル孔を形成します。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR) はシグナル伝達カスケードを介して細胞に影響を及ぼし、主に活性化 (mGlur 1/5 ) または主に抑制 (mGlur 2/3および mGlur 4/6/7/8 )します。イオンチャネル型受容体は情報をより迅速に伝達する傾向がありますが、代謝型受容体はより長時間の刺激と関連しています。代謝型受容体の活性化によって誘発されるシグナル伝達カスケードは、比較的短いまたは小さなシナプス信号であっても大きくて持続的な効果をもたらす可能性があることを意味します。つまり、システムは高い「ゲイン」を持つことができます。NMDA受容体の活性化は特に複雑で、チャネルの開口にはグルタミン酸の結合だけでなく、別の部位でのグリシンまたはセリンの結合も同時に必要であり、また、細孔内のZn 2+またはMg 2+の結合により、ある程度の電圧依存性も示します。 [15]さらに、NMDA受容体を通るCa 2+電流は膜電位を調節するだけでなく、重要なセカンドメッセンジャーシステムとして機能します。NMDARの特殊なダイナミクスにより、神経同時検出器として機能することができ、NMDAR Ca 2+電流はシナプス可塑性（LTPおよびLTD ）と一般的な学習と記憶に重要です。[15]
グルタミン酸受容体には多くの特定のサブタイプがありますが、主なサブタイプはグルタミン酸よりも選択的に結合する化学物質で表すのが通例です。ただし、サブタイプが特定され、化学親和性が測定されるにつれて、研究は継続しています。グルタミン酸受容体の研究では、受容体サブタイプに関連付けられているいくつかの化合物が日常的に使用されています。
グルタミン酸受容体の多様性のため、そのサブユニットは多数の遺伝子ファミリーによってコード化されている。哺乳類間の配列類似性は、多くのmGluR遺伝子とすべてのiGluR遺伝子が共通の進化的起源を持つことを示している。[16]チンパンジーとヒトの間でGluR遺伝子の読み枠とスプライス部位は完全に保存されており、ヒトがヒトとチンパンジーの共通祖先から分岐した後、大きな構造変化はなかったことを示唆している。しかし、ヒト特有の2つの「固定」アミノ酸置換、GRIN3AのD71GとGRIN3BのR727Hは、ヒトの脳機能と特に関連している可能性がある。[17]
イオン性
哺乳類イオンチャネル型グルタミン酸受容体サブユニットとその遺伝子: [18] [19]
代謝向性
哺乳類の代謝型グルタミン酸受容体はすべて mGluR# と名付けられ、さらに 3 つのグループに分類されます。
他の（哺乳類以外の）生物では、グルタミン酸受容体の分類とサブユニット構成は異なります。
構造、メカニズム、機能
グルタミン酸受容体は主に中枢神経系に存在します。これらの受容体はシナプス後細胞の樹状突起上に存在し、シナプス前細胞からシナプス間隙に放出されたグルタミン酸に結合します。また、アストロサイトとオリゴデンドロサイトの両方に存在します。[12] NMDAを除くイオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体は培養グリア細胞上に存在し、グルタミン酸に反応して開き、細胞にセカンドメッセンジャーを活性化させて遺伝子発現を調節し、神経活性化合物を放出させます。[11]さらに、脳切片では、体内で発達中および成熟したアストロサイトとオリゴデンドロサイトの両方でグルタミン酸受容体が普遍的に発現していることが示されています。このため、グリアグルタミン酸受容体はグリア細胞の発達に不可欠であると考えられています。[12]
イオン性
イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、定義上、グルタミン酸の結合に反応してK +、 Na +、場合によっては Ca 2+の流れを可能にするリガンド依存性非選択性カチオンチャネルです。( C. elegansおよびDrosophilaでは、無脊椎動物に特有のサブユニットがカチオンではなく負の塩化物イオンの流れを可能にします。) 結合すると、アゴニストは受容体の中央孔、イオンチャネルの直接作用を刺激し、イオンの流れを可能にして興奮性シナプス後電流 (EPSC) を引き起こします。この電流は脱分極性であり、十分な数のグルタミン酸受容体が活性化されると、シナプス後ニューロンで活動電位を誘発する可能性があります。すべての受容体が興奮性シナプス後電流を生成しますが、電流の速度と持続時間はタイプごとに異なります。NMDA 受容体には Mg 2+イオンに対する内部結合部位があり、電圧依存性ブロックを作成しますが、これは正電流の外向きの流れによって解除されます。[21]ブロックは外向きの電流の流れによって解除されなければならないため、NMDA受容体はAMPA受容体によって生成されるEPSCに依存して開きます。NMDA受容体はCa2 +に対して透過性があり、[22]神経系における重要な陽イオンであり、 [23 ]遺伝子調節に関連しています。[24] NMDA受容体を通るCa2 +の流れは、シグナル伝達カスケードを伝達し、遺伝子発現を調節することによって、シナプス有効性の長期増強（LTP）と長期抑制（LTD）の両方を引き起こすと考えられています。
代謝向性
Gタンパク質共役受容体のサブファミリーCに属する代謝型グルタミン酸受容体は、3つのグループに分けられ、合計8つのサブタイプがあります（哺乳類では、ほとんどの生物では必ずしもそうではありません）。mGluRは、細胞外領域、膜貫通領域、細胞内領域の3つの異なる領域で構成されています。[25]細胞外領域は、グルタミン酸を結合するハエトリグサ（VFT）モジュール、[26]およびVFTモジュールからのリガンド結合によって誘発される構造変化を膜貫通領域に伝達する役割を果たすと考えられているシステインに富むドメインで構成されています。 [25]膜貫通領域は7つの膜貫通ドメインで構成され、細胞外領域とGタンパク質共役が起こる細胞内領域を接続します。[26] mGluRの細胞外領域にグルタミン酸が結合すると、細胞内領域に結合したGタンパク質がリン酸化され、細胞内の複数の生化学的経路とイオンチャネルに影響を及ぼします。[27]このため、mGluRはシナプス後細胞の興奮性を増大させたり減少させたりすることができ、それによって広範囲の生理学的効果を引き起こします。
中枢神経系の外側
グルタミン酸受容体は、うま味刺激の受容と伝達に関与していると考えられている。代謝型グルタミン酸受容体と同じGPCRクラスに属するT1Rファミリーの味覚受容体が関与している。さらに、mGluRと神経細胞のイオンチャネル型グルタミン酸受容体は味蕾で発見されており、うま味に寄与している可能性がある。[28]多数のイオンチャネル型グルタミン酸受容体サブユニットが心臓組織で発現しているが、それらの特定の機能はまだ不明である。ウエスタンブロットとノーザンブロットにより、心臓組織にiGluRが存在することが確認された。免疫組織化学により、iGluRは心臓神経終末、神経節、伝導線維、および一部の心筋細胞に局在していることが判明した。[29]グルタミン酸受容体は（前述のように）膵島細胞でも発現している。[30] AMPA iGluRは膵臓におけるインスリンとグルカゴンの分泌を調節し、グルタミン酸受容体拮抗薬による糖尿病治療の可能性を開いた。[31] [32]皮膚の小さな無髄感覚神経終末もNMDA受容体と非NMDA受容体を発現している。ラットに受容体遮断薬を皮下注射すると、ホルマリン誘発性炎症による皮膚の鎮痛に成功し、皮膚の末梢グルタミン酸受容体を標的とした疼痛治療の可能性が高まった。[33]
一般的な臨床的影響
具体的な病状と症状については以下で説明します。
グルタミン酸受容体およびそのサブユニット遺伝子と自己免疫および抗体の相互作用
さまざまな神経疾患は、グルタミン酸受容体またはそのサブユニット遺伝子に関連する抗体または自己抗原の活性を伴います（例：ラスムッセン脳炎のGluR3 、[34]および非家族性オリーブ橋小脳変性症のGluR2）。[35] 1994年に、GluR3がラスムッセン脳炎の自己抗原として作用することが示され、自己免疫活性がこの疾患の根底にあるのではないかとの推測につながりました。[36]このような発見は、グルタミン酸受容体と自己免疫相互作用の関連は可能であり、一部の変性疾患で重要である可能性があることを「示唆」していますが、[35]このような抗体が疾患の発現にどのような役割を果たすのかはまだ完全にはわかっていません。[37]
興奮毒性
グルタミン酸受容体の過剰刺激は興奮毒性と呼ばれるプロセスを通じて神経変性と神経損傷を引き起こします。過剰なグルタミン酸、または同じグルタミン酸受容体に作用する興奮毒素はグルタミン酸受容体（特にNMDAR）を過剰に活性化し、高レベルのカルシウムイオン（Ca 2+）がシナプス後細胞に流入します。[38]
高Ca 2+濃度は、プロテアーゼ、リパーゼ、一酸化窒素合成酵素、および細胞構造を損傷して細胞死に至ることが多い多くの酵素を含む細胞分解プロセスのカスケードを活性化します。[39]グルタミン酸受容体に作用する興奮性毒素の摂取または曝露は、興奮毒性を誘発し、中枢神経系に毒性効果を引き起こす可能性があります。[40]これは、正のフィードバック細胞死のサイクルに寄与するため、細胞にとって問題となります。
グルタミン酸受容体の過剰刺激によって引き起こされるグルタミン酸興奮毒性も、細胞内酸化ストレスに寄与する。近位グリア細胞はシスチン/グルタミン酸アンチポーター（xCT）を使用してシスチンを細胞内に、グルタミン酸を細胞外に輸送する。細胞外グルタミン酸濃度が過剰になるとxCTが逆転し、グリア細胞は抗酸化物質であるグルタチオン（GSH）を合成するのに十分なシスチンを持たなくなる。[41] GSHが不足すると、活性酸素種（ROS）が増加してグリア細胞が損傷して死滅し、細胞外グルタミン酸を再取り込みして処理することができなくなる。[42]これは、グルタミン酸興奮毒性のもう1つの正のフィードバックである。さらに、Ca 2+濃度の上昇により一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化され、一酸化窒素（NO）が過剰に合成される。高濃度NOはミトコンドリアにダメージを与え、さらなるエネルギー枯渇につながり、NOは活性酸素種であるためニューロンに酸化ストレスを加えます。[43]
神経変性
外傷性脳損傷または脳虚血（例：脳梗塞または脳出血）の場合、興奮毒性によって引き起こされる急性神経変性は、2つのプロセスを通じて近位ニューロンに広がる可能性があります。低酸素症と低血糖は生体エネルギー障害を引き起こし、ミトコンドリアはATPエネルギーの生成を停止します。Na + / K +-ATPaseは、細胞膜を横切るナトリウム/カリウムイオン濃度勾配を維持できなくなります。Na + /K +勾配を使用するグルタミン酸トランスポーター（EAAT）は、影響を受けたニューロンとアストロサイトでグルタミン酸輸送（流出）を逆転させ、脱分極は下流のシナプスグルタミン酸放出を増加させます。[44]さらに、溶解またはアポトーシスによる細胞死は、破裂した細胞の外に細胞質グルタミン酸を放出します。[45]これらの2つの形態のグルタミン酸放出は、興奮毒性細胞死の継続的なカスケードを引き起こし、細胞外グルタミン酸濃度をさらに増加させます。
グルタミン酸受容体の興奮毒性における重要性は、多くの神経変性疾患とも関連している。興奮毒性物質への曝露、老齢、先天性素因、脳外傷などの状態は、グルタミン酸受容体の活性化とそれに続く興奮毒性神経変性を引き起こす可能性がある。この中枢神経系への損傷は、多くの疾患に関連する症状を伝播する。[46]
グルタミン酸受容体との関連が実証されている疾患
ヒトの多くの疾患は、グルタミン酸受容体遺伝子の遺伝子変異、またはグルタミン酸受容体またはその遺伝子と自己抗原/抗体の相互作用との関連が証明されています。グルタミン酸受容体とその調節障害（特に過剰なグルタミン酸レベルをもたらすもの）は興奮毒性（上記参照）の原因の1つでもあり、それ自体が脳内の神経細胞死または劣化が時間の経過とともに起こるいくつかの特定の神経変性疾患に関与または関連していることが示唆されています。 [42] [46]
グルタミン酸による過剰なシナプス受容体刺激は、多くの病状に直接関係しています。マグネシウムはグルタミン酸受容体の多くの拮抗薬の1つであり、マグネシウム欠乏は多くのグルタミン酸受容体関連病状と関係があることが実証されています。[47]
グルタミン酸受容体は、虚血/脳卒中、発作、パーキンソン病、ハンチントン病、疼痛、[48]依存症[49]に影響を及ぼし、 ADHD [50]と自閉症[51]の両方と関連していることがわかっています。
ほとんどの場合、これらは現在も研究が続けられている分野です。
痛い
痛覚過敏は脊髄NMDA受容体に直接関係している。臨床現場で投与されたNMDA拮抗薬は重大な副作用を引き起こすが、脊髄内投与に関する研究がさらに進められている。[40]脊髄NMDA受容体は痛みの領域を脳の痛み処理中枢である視床に結び付けるため、これらのグルタミン酸受容体は治療の主な標的である。痛みに対処するための提案された方法の1つは、視覚化技術を通じて無意識に痛みに対処することである。[52] [信頼できない情報源? ]
注意欠陥多動性障害（ADHD）
2006年、グルタミン酸受容体サブユニット遺伝子GRIN2B （記憶と学習の重要な機能を担う）がADHDと関連付けられました。[53]これは、グルタミン酸調節と多動性（2001年）との関連を示した以前の研究に続くもので、[54]その後、複数のADHDゲノムスキャンで指摘された、染色体5（5p12）にマッピングされたグルタミン酸トランスポータープロセスのSLC1A3 溶質キャリア遺伝子をコードする部分との関連を示しました。[55]
ADHDの子供 1013 人とADHD でない対照群 4105 人を比較した研究で、さらに 4 つの異なる代謝型グルタミン酸受容体遺伝子の変異が特定され、その後の 2500 人以上の患者を対象とした研究でも再現されました。欠失と重複は GRM1、GRM5、GRM7、GRM8 に影響を及ぼしました。この研究では、「代謝型グルタミン酸受容体遺伝子に影響するCNV は、すべてのコホートで増加していました (P = 2.1 × 10−9)」、「グルタミン酸受容体と相互作用する 200 を超える遺伝子[…]が集合的に CNV の影響を受けました」、「(影響を受けた遺伝子の) ネットワークの主要なハブには、TNIK50、GNAQ51、CALM が含まれます」、「ADHD の子供はこれらの遺伝子に変化がある可能性が高いという事実は、GRM 経路が ADHD で重要であるという以前の証拠を補強するものです」と結論付けられました。[50]
2012年1月のSciBXの記事では、「ペンシルベニア大学とMITのチームはそれぞれ独立して、ADHDと自閉症の原因としてmGluRに着目した。この研究結果は、 ADHD患者にとってmGluRが苦痛をもたらすことを示唆している」とコメントしている。[56]
自閉症
自閉症の病因には過剰なグルタミン酸作動性メカニズムが含まれる可能性がある。小規模な研究では、メマンチンが自閉症児の言語機能と社会的行動を大幅に改善することが示された。[57] [58]自閉症スペクトラム障害の成人に対するメマンチンの効果に関する研究が進行中である。[59]
グルタミン酸受容体と自閉症の関連は、構造タンパク質 ProSAP1 SHANK2および潜在的にProSAP2 SHANK3 を介しても特定されました。研究著者は、この研究は「自閉症においてグルタミン酸系が果たす重要な役割を示している」と結論付け、「ProSAP1/Shank2 −/−変異体と ProSAP2/Shank3αβ −/−マウスのデータを比較することで、シナプスグルタミン酸受容体の発現のさまざまな異常が社会的相互作用とコミュニケーションの変化を引き起こす可能性があることが示されました。したがって、自閉症スペクトラム障害に対する適切な治療法は、基礎にあるシナプトパシー表現型に慎重に適合させる必要があると提案します。」[51]
糖尿病
糖尿病は、中枢神経系の外に存在するグルタミン酸受容体の影響を受けるだけでなく、中枢神経系のグルタミン酸受容体にも影響を及ぼすという点で特異なケースです。
内分泌疾患である糖尿病は、認知障害や海馬の長期電位の欠陥を引き起こし、シナプス可塑性を阻害する。海馬の長期電位の欠陥は、異常なグルタミン酸受容体、具体的には病気の初期段階で機能不全のNMDAグルタミン酸受容体によるものである。[60]
高血糖とインスリンを利用してこれらの受容体を調節し、認知機能を回復させる 可能性について研究が行われています。インスリンとグルカゴンのレベルを調節する膵島もグルタミン酸受容体を発現しています。 [30]グルタミン酸受容体拮抗薬による糖尿病の治療は可能ですが、研究はあまり行われていません。これは、GluRで飽和している中枢神経系に悪影響を与えずに末梢GluRを変更するのが難しいことが原因である可能性があります。
ハンチントン病
2004年に、ヒトGluR6の特定の遺伝子型がハンチントン病の発症年齢にわずかな影響を及ぼすことが発見されました。[61]
NMDA受容体またはAMPA受容体に関してパーキンソン病を引き起こす同様のメカニズムに加えて、ハンチントン病も代謝およびミトコンドリアの欠損を示し、線条体のニューロンがNMDA受容体の過剰活性化にさらされると考えられています。[40]葉酸の使用は、神経細胞のグルタミン酸に対する脆弱性を高めるホモシステインに対する阻害を示すため、ハンチントン病の可能な治療として提案されています。[62]これにより、グルタミン酸がグルタミン酸受容体に及ぼす影響が減少し、細胞反応がより安全なレベルに低下し、興奮毒性に達しない可能性があります。
虚血
虚血の間、脳は細胞外グルタミン酸の濃度が異常に高くなることが観察されている。[63]これは、グルタミン酸濃度のバランスを保つグルタミン酸輸送レベルを駆動する ATP の供給不足に関連している。[64]これは通常、グルタミン酸受容体の過剰な活性化につながり、神経損傷につながる可能性がある。この過剰曝露の後、シナプス後末端はグルタミン酸を長期間保持する傾向があり、その結果、脱分極が困難になる。[64] NMDA 受容体および AMPA 受容体の 拮抗薬は大きな効果があるようで、神経虚血の発症後、より早く投与されるほど、より多くの助けとなる。[65]
多発性硬化症
多発性硬化症（MS）のモデルとして動物に実験的自己免疫性脳脊髄炎を誘発することで、いくつかのグルタミン酸受容体が潜在的な治療への応用経路として標的とされた。[66]この研究では、一群の薬剤がNMDA、AMPA、およびカイニン酸グルタミン酸受容体と相互作用して、神経血管透過性、炎症性メディエーターの合成、および中枢神経系髄鞘形成を含む常在グリア細胞機能を制御することがわかった。中枢神経系のオリゴデンドロサイトは軸索を髄鞘化する。MSにおける髄鞘形成機能不全は、これらの細胞の興奮毒性に一部起因する。これらのグルタミン酸受容体と相互作用する薬剤を調節することで、グルタミン酸結合を調節し、Ca 2+流入レベルを低下させることが可能になる可能性がある。実験では、オリゴデンドロサイトの生存率が向上し、再髄鞘形成が増加したことが示された。さらに、中枢神経系の炎症、アポトーシス、および軸索損傷が減少した。[66]
パーキンソン病（パーキンソニズム）
パーキンソン病などの遅発性神経疾患は、グルタミン酸結合性NMDAおよびAMPAグルタミン酸受容体に部分的に起因している可能性がある。[40]グルタミン酸輸送阻害剤を用いた in vitro脊髄培養は運動ニューロンの変性を引き起こしたが、これはGYKI 52466などの一部のAMPA受容体拮抗薬によって打ち消された。[40]研究では、代謝型グルタミン酸受容体mGlu4が線条体のグルタミン酸を選択的に調節することにより、基底核に関連する運動障害に直接関与していることも示唆されている。[67]
ラスムッセン脳炎
1994年、GluR3がラスムッセン脳炎の自己抗原として作用することが示され、自己免疫活性がこの疾患の根底にあるのではないかとの推測が生まれました。 [36]
統合失調症
統合失調症では、NMDAグルタミン酸受容体のNR2AサブユニットのmRNAの発現が、大脳皮質の抑制性介在ニューロンのサブセットで減少していることが判明しました。[68]これは、抑制性神経伝達物質であるGABAの上方制御によって示唆されています。統合失調症では、通常それを発現するGABAニューロンの49〜73％で、mRNAにおけるNDMA受容体のNR2Aサブユニットの発現が実験的に検出されませんでした。これらは主に、カルシウム緩衝タンパク質のパルブアルブミン（PV）を発現しているGABA細胞で見られ、PVは高速スパイク発火特性を示し、錐体ニューロンの周細胞質（バスケット細胞）および軸索-軸索（シャンデリア細胞）区画を標的とします。[68]この研究では、統合失調症患者ではNR2A mRNAを発現するPVニューロンの密度が50%も減少していることが判明した。
さらに、小胞グルタミン酸トランスポーターvGluT1に対する抗体で免疫組織化学的に標識したグルタミン酸作動性終末の密度も、NR2A発現PVニューロンの減少と平行して減少を示した。これらの観察結果を合わせると、PV含有抑制性ニューロンのグルタミン酸神経支配は統合失調症では欠陥があるように見えることが示唆される。 [68] NR2A mRNAの発現は、錐体ニューロンの樹状突起を標的とする別のカルシウム緩衝剤であるカルビンジンを含む抑制性ニューロンでも変化していることがわかっており、[69]また、統合失調症患者ではGABAニューロンのGluR5カイニン酸受容体のmRNAの発現も変化していることがわかっている。[70]
現在、グルタミン酸受容体拮抗薬を統合失調症の潜在的な治療薬として研究が進められている。臨床試験では、弱い非選択的NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンがクロザピン療法の補助薬として使用された。難治性統合失調症患者は陰性症状と陽性症状の両方で関連した改善を示し、抗精神病薬としてのグルタミン酸受容体拮抗薬の潜在的な用途を強調した。[71]さらに、非競合的NMDA受容体拮抗薬の投与がラットモデルで試験されている。科学者は、特定の拮抗薬がGABA作動性介在ニューロンに作用し、皮質抑制を強化し、統合失調症に関連する過剰なグルタミン酸伝達を防ぐことができると提案している。これらと他の非定型抗精神病薬を併用すると、錐体細胞の過剰な興奮性が抑制され、統合失調症の症状が軽減される。[72]
発作
グルタミン酸受容体はてんかんの発症に関与していることが発見されている。NMDA型および代謝型はてんかん性けいれんを誘発することがわかっている。げっ歯類モデルを用いた研究で、これらのグルタミン酸受容体に拮抗薬を投与するとてんかん症状を抑えるのに役立つことがわかった。[73]グルタミン酸はリガンド依存性イオンチャネルのリガンドであるため、この神経伝達物質が結合するとゲートが開き、ナトリウムおよびカルシウムの伝導性が高まる。これらのイオンは発作の原因に不可欠な役割を果たしている。グループ1代謝型グルタミン酸受容体（mGlu1およびmGlu5）は発作の主な原因であるため、これらの受容体に拮抗薬を投与するとけいれんを予防するのに役立つ。[74]
グルタミン酸受容体との関連が疑われるその他の疾患
興奮毒性との関連が疑われる神経変性疾患
グルタミン酸受容体の刺激を介して（少なくとも部分的に）関連があると疑われる神経変性疾患：[38] [75]
- エイズ認知症複合体
- アルツハイマー病
- 筋萎縮性側索硬化症
- 複合疾患（ビタミンB12欠乏症）
- うつ病/不安
- 薬物中毒、耐性、依存
- 本態性振戦
- 緑内障
- 肝性脳症
- ヒドロキシ酪酸尿症
- 高ホモシステイン血症およびホモシステイン尿症
- 高プロリン血症
- 鉛脳症
- レーバー病
- MELAS症候群
- メルフ
- ミトコンドリア異常（およびその他の遺伝性または後天性の生化学的疾患）
- 神経障害性疼痛症候群（例：カウザルギーまたは疼痛性末梢神経障害）
- 非ケトン性高グリシン血症
- オリーブ橋小脳萎縮症（一部の劣性遺伝形式）
- レット症候群
- 亜硫酸酸化酵素欠損症
- ウェルニッケ脳症
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のグルタミン酸+受容体
- 「代謝型グルタミン酸受容体」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016 年 3 月 3 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 10 月 25 日に取得。