シグマ-1受容体

シグマ受容体サブタイプ2つのうちの1つであるシグマ-1受容体（σ 1 R）は、小胞体（ER _）に存在するシャペロンタンパク質であり、IP3受容体を介してカルシウムシグナル伝達を調節します 。[ 5 ]ヒトで^は、σ 1_受容体はSIGMAR1遺伝子によってコードされています。^{[ 6 ] [ 7 ]}

σ ₁受容体は、さまざまな組織で発現する膜貫通タンパク質です。特に中枢神経系の特定の領域に集中しています。 ^{[ 8 ]}心血管機能、統合失調症、臨床的うつ病、コカイン乱用の影響、双極性障害、癌など、いくつかの現象に関与していることが示唆されています。^{[ 9 ] [ 10 ]}_{数百の合成化合物の σ 1}受容体への結合親和性については、多くのことが知られています。

σ ₁受容体の内因性リガンドはまだ決定的に特定されていませんが、トリプタミン作動性微量アミンと神経活性ステロイドが受容体を活性化することがわかっています。^{[ 11 ]}特にプロゲステロンですが、テストステロン、プレグネノロン硫酸、ジメチルトリプタミン(DMT)、デヒドロエピアンドロステロン硫酸(DHEA-S) も σ ₁受容体に結合します。^{[ 12 ]}

哺乳類のσ _{1受容体は、223個の}アミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。^{[ 13 ]}哺乳類に存在するにもかかわらず、他の哺乳類タンパク質との配列相同性は示さない。しかし、酵母のERG2遺伝子産物（エルゴステロール生合成経路に関与するC8-C7ステロールイソメラーゼ）と30%の配列同一性および69%の類似性を共有している。疎水性分析により、 σ _{1受容体内に3つの}疎水性領域が明らかになった。^{[ 14 ]}_{ヒトσ 1}受容体の結晶構造は2016年に初めて発表された。^{[ 15 ]}

シグマ-1受容体は、主に小胞体（ER）に局在する小型でユニークな膜貫通タンパク質です。これは、他の既知の哺乳類タンパク質とは構造的に異なります。高解像度結晶構造により、受容体はホモ三量体を形成し、各プロトマーは単一のN末端膜貫通ヘリックス、リガンド結合部位を含むクピン様βバレルドメイン、およびこのポケットの蓋として機能するC末端V字型2ヘリックス束から構成されていることが示されています。^{[ 16 ] [ 17 ]}リガンド結合ポケットは高度に保存されており、主に疎水性で、水性環境から遮蔽されています。Glu172やAsp126などの重要な残基は、リガンド相互作用の調整に重要な役割を果たします。^{[ 17 ]}この構造組織により、受容体はさまざまなリガンドに結合し、複数のエフェクタータンパク質と相互作用することができます。 βバレルドメインとヘリックスリッドの構造変化は、リガンドのアクセスと受容体の活性化を調節すると考えられている。^{[ 16 ] [ 17 ]}受容体の構造は、多数の細胞内シグナル伝達経路のシャペロンおよびモジュレーターとしての機能をサポートする。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

_{σ 1}受容体にはさまざまな特定の生理機能があるとされています。その中でも主なものは、Ca ²⁺放出の調節、心筋細胞の収縮性の調節、および電位依存性 K ⁺チャネルの阻害です。^{[ 19 ]} _{σ 1}受容体はさまざまなシグナル伝達経路と間接的に関連付けられていますが、これらの効果の理由はよく理解されていません。σ ₁受容体拮抗薬が GTP 感受性の高親和性結合を示すことから、σ ₁受容体と G タンパク質の関連性が示唆されています。 ^{[ 20 ]}しかし、G タンパク質共役仮説に反する証拠もいくつかあります。^{[ 21 ]} σ _{1受容体は電位依存性 K} ⁺チャネル (K _v 1.4 および K _v 1.5)と複合体を形成することが示されており、σ ₁受容体が補助サブユニットであるという考えにつながっています。^{[ 22 ]} σ _{1受容体は、}小胞体上でIP ₃受容体と共局在しているようで^{[ 23 ]}、神経変性疾患における小胞体ストレスの予防に関与している可能性がある。^{[ 24 ]}また、σ _{1受容体は、成熟}オリゴデンドロサイトの小胞体のガラクトセラミド濃縮領域に現れることが示されている。^{[ 25 ]} _{σ 1}受容体へのリガンド結合の広範な範囲と効果から、 σ ₁受容体は細胞内シグナル伝達増幅器であると考える人もいる。 ^{[ 26 ]}

最近、σ _{1 R は}オートファゴソームの形成^{[ 27 ]}および成熟^{[ 28 ]} に関与していることが示唆されています。オートファジーは、細胞内の多くの機能に影響を与える広範な恒常性、代謝、細胞質品質管理、および代謝プロセスです。^{[ 29 ]} σ ₁ R は、SARS-CoV-2の nsp6 タンパク質^{[ 30 ] [ 27 ]}によって標的とされ、ウイルスが自身の複製に必要な細胞内膜をめぐってコロナウイルスと競合するプロセスとして、オートファゴソームの形成を阻害します^{[ 27 ]}。これと、SARS-COV-2 感染患者におけるシグマ-1 受容体アゴニストおよび SSRI フルボキサミンの観察された有益な効果^{[ 31 ]}により、シグマ-1 受容体が SARS-COV-2 の治療の標的となる可能性があるという仮説が立てられました。^{[ 32 ]}

σ ₁受容体は、その独特な薬理学的プロファイルによって定義されます。1976 年に Martin は、N-アリルノルメタゾシン(SKF-10,047) の効果は μ および κ 受容体 (それぞれの選択的リガンドであるモルヒネおよびケタゾシンの頭文字から命名) での活性によるものではないと報告し、新しいタイプのオピオイド受容体σ (SKF-10,047 の頭文字から) が提案されました。^{[ 33 ]} しかし、典型的なオピオイド G タンパク質共役受容体構造を持たないため、最終的にオピオイド分類は削除され、この受容体は後に単に σ ₁受容体と呼ばれるようになりました。 σ 1アゴニストを用いた薬理学的研究では、ベル型^の用量反応曲線^がしばしば_見られる。[ 35 ]^{したがって、}実験を^設計し、リガンドの用量を選択する 際には^注意が^必要である^。

以下のリガンドはσ ₁受容体に対して高い親和性を持ち、サブタイプσ ₂に対して高い結合選択性を持つ：^{[ 36 ]}

SIGMAR1遺伝子の変異は、遠位脊髄性筋萎縮症2型と関連付けられています。^{[ 48 ]}

シグマ-1受容体とそのアルツハイマー病などの加齢に伴う神経変性疾患における役割には大きな関心が寄せられています。健康な加齢においては、シグマ-1受容体の密度が増加することが観察されています。しかし、アルツハイマー病などの疾患では、シグマ-1受容体の発現が減少しているようです。シグマ-1受容体と他の受容体を標的とすることで、神経変性疾患におけるニューロンの生存と機能を向上させることができると示唆されています。^{[ 35 ]}また、オートファジーの活性化は、シグマ-1受容体の活性化に関連する下流のメカニズムとして示唆されています。^{[ 49 ]}

σ ₁受容体ノックアウトマウスは、内因性DMTの効果を研究するために2003年に作製された。奇妙なことに、マウスは明らかな表現型を示さなかった。^{[ 56 ]}しかし、予想通り、σリガンド(+)-SKF-10,047に対する運動反応は欠如しており、ホルマリン誘発性疼痛に対する反応も低下していた。σファミリーの他の受容体（例えば、同様の結合特性を持つσ _{2 ）がσ 1}受容体の欠乏を補う能力に推測が集中している。^{[ 56 ]}

• シグマ-2受容体

57. デシガ-カンポス M、メロ-エルナンデス LA、トーレス-ゴメス H、ヴュンシュ B、シェプマン D、ゴンサレス-トルハノ ME、エスピノーサ-フアレス J、ロペス-ムニョス FJ、ナバレテ-バスケス G. の設計と合成N-(ベンジルピペリジニル)-4-フルオロベンズアミド: σ1 受容体拮抗作用を介して神経因性侵害受容を軽減するハロペリドール類似体。生命科学。 2020 3 15;245:117348。土井：10.1016/j.lfs.2020.117348。 Epub 2020 1 月 23 日。PMID 31981633。

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるシグマ-1+受容体
• UCSCゲノムブラウザにおけるSIGMAR1ヒト遺伝子の位置。
• SIGMAR1ヒト遺伝子の詳細は、UCSCゲノムブラウザに掲載されています。