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| 臨床データ | |
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| 発音 | / l ə ˈ b ɛ t ə l ɔː l / |
| 商号 | ノーモダイン、トランデート、その他 |
| その他の名前 | イビドミド; AH-5158; SCH-19927 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a685034 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 25% (11–86%) [1] [2] [3] |
| タンパク質結合 | 50% [1] [3] |
| 代謝 | 主にグルクロン酸抱合による抱合[1] [2] [3] |
| 代謝物 | •グルクロン酸 抱合体[2] |
| 消失半減期 | 経口：6～8 時間[1] [2] [3] IV: 5.52 時間[2] |
| 作用持続時間 | 8～12 時間[1] |
| 排泄 | 尿 （24時間以内に55～60％が抱合体または変化なし） [1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.048.401 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３ |
| モル質量 | 328.412 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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| （確認する） | |
ラベタロールは高血圧の治療や狭心症の長期管理に使用される薬剤です。[4] [5]これには本態性高血圧、高血圧性緊急症、妊娠高血圧が含まれます。[5]本態性高血圧では、他の多くの血圧治療薬よりも一般的に好まれません。[4]経口または静脈注射で投与できます。[4]
一般的な副作用としては、起立性低血圧、めまい、疲労感、吐き気などがあります。[4]重篤な副作用としては、低血圧、肝臓障害、心不全、気管支けいれんなどがあります。[4]妊娠後期に使用しても安全であり、授乳中に問題を引き起こすことはないと予想されます。[5] [6] βアドレナリン受容体とαアドレナリン受容体の活性化を阻害することで作用します。[4]
ラベタロールは1966年に特許を取得し、1977年に医療用として使用されるようになりました。[7]ジェネリック医薬品として入手可能です。[5] 2022年には、米国で215番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。[8] [9]
医療用途
ラベタロールは、高血圧性緊急症、術後高血圧、褐色細胞腫関連高血圧、およびβ遮断薬離脱後のリバウンド高血圧の管理に効果的である。[10]
特に妊娠高血圧症候群（子癇前症を伴うことが多い）の治療に適応がある。[11]
重度の高血圧の治療の代替としても使用されます。[10]
ラベタロールは、アンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン、エフェドリン、プソイドエフェドリンなどの交感神経刺激薬によって引き起こされる急性心血管 毒性（過剰摂取など）の治療に有効である。[12] [13]他のベータ遮断薬も使用される。[12] [13]しかし、非選択的交感神経刺激薬を遮断するために選択的ベータ遮断薬を投与すると「拮抗しないα刺激」という物議を醸しながらも起こり得る現象により、ラベタロールやカルベジロールなどのα1遮断薬とβ遮断薬の併用がこのような目的にはより好ましい可能性がある。[12] [13]選択的ベータ遮断薬による拮抗しないα刺激の割合は0.4%と報告されているが[12]、ラベタロールのようなα遮断薬とβ遮断薬の併用では拮抗しないα刺激の症例は報告されていない。[13]
特別な集団
妊娠：実験動物での研究では胎児への害は示されなかった。しかし、妊婦を対象とした同等の十分に管理された研究は実施されていない。[1]
授乳中：母乳には少量のラベタロール（最初の投与量の0.004%）が含まれていることが示されています。処方者は授乳中の母親にラベタロールを使用する際には注意する必要があります。[1]
小児：この集団における安全性や有用性を確立した研究はない。[1]
高齢者：高齢者はラベタロールを服用するとめまいを起こす可能性が高くなります。高齢者にはラベタロールを慎重に投与し、この副作用について助言を受ける必要があります。[1]
副作用
一般
- 神経学的：頭痛（2％）、めまい（11％）[1]
- 消化器：吐き気（6％）、消化不良（3％）[1]
- コリン作動性：鼻づまり（3％）、射精障害（2％）[1]
- 呼吸器：呼吸困難（2％）[1]
- その他：疲労感（5％）、めまい（2％）、起立性低血圧[1]
起立性低血圧は、静脈内投与製剤ではより重篤かつより一般的に発生し（58% vs 1% [1]）、経口投与製剤では高用量が使用できない理由となることが多い。[14]
レア
禁忌
ラベタロールは、明らかな心不全、1度以上の心ブロック、重度の徐脈、心原性ショック、重度の低血圧、喘息を含む閉塞性気道疾患の既往歴のある人、および薬剤に対して過敏症のある人には禁忌です。 [16]
薬理学
作用機序
ラベタロールはベータ遮断薬、すなわちβアドレナリン受容体の拮抗薬である。特にβ 1およびβ 2アドレナリン受容体の非選択的拮抗薬である。[ 17]ラベタロールは固有の交感神経刺激作用を有する。[17]また、 α 1アドレナリン受容体の拮抗薬でもあるため、α遮断薬でもある。ラベタロールによるアドレナリン受容体の拮抗作用は、他のカテコールアミンと競合的であり[18]、受容体に対するその作用は強力かつ可逆的である。[16]ラベタロールはαおよびβアドレナリン受容体を遮断することで作用し、心拍数や心拍出量に大きな変化を与えることなく末梢血管抵抗を減少させる。
ラベタロールは、β 1アドレナリン受容体とβ 2アドレナリン受容体をほぼ同等に遮断する。 [19] α遮断に対するβ遮断の量は、ラベタロールを経口投与するか静脈内（IV）投与するかによって異なる。経口投与の場合、α遮断に対するβ遮断の比率は1：3である。[20] [21]静脈内投与の場合、α遮断に対するβ遮断の比率は1：7である。[19] [16]したがって、ラベタロールは、α遮断効果をある程度備えたβ遮断薬であると考えられる。[16] [18] [22]比較すると、ラベタロールはプロプラノロールよりも弱いβアドレナリン受容体遮断薬であり、フェントラミンと比較してαアドレナリン受容体に対する親和性が弱い。[19] [18]
ラベタロールのαアドレナリンおよびβアドレナリン二重拮抗作用は、短期および長期の状況で異なる生理学的効果を発揮します。短期の急性の状況では、ラベタロールは全身血管抵抗を低下させることで血圧を低下させますが、拍出量、心拍数、心拍出量にはほとんど影響を与えません。 [23]長期使用では、ラベタロールは運動中の心拍数を低下させながら、拍出量の増加によって心拍出量を維持することができます。[24]
ラベタロールは、顕著な内因性交感神経刺激活性（ISA）を有する。[2] [22]特に、血管平滑筋にあるβ2アドレナリン受容体の部分作動薬である。ラベタロールは、このβ2アドレナリン受容体の部分作動とα1アドレナリン受容体の遮断を組み合わせることで、血管平滑筋を弛緩させる。[ 22 ] [25]全体として、この血管拡張効果は血圧を低下させることができる。[26]当初はISAを欠くと報告されていたが、その後、わずかな程度の活性が特徴付けられた。[2]
局所麻酔薬やナトリウムチャネル阻害性 抗不整脈薬と同様に、ラベタロールにも膜安定化作用がある。[2] [22] [27]ナトリウム流入を減少させることで、ラベタロールは活動電位の発火を減少させ、局所麻酔作用を有する。 [28]
生理的作用
ラベタロールを急性投与（静脈内投与）した場合の生理学的効果は、受容体遮断効果だけでは予測できません。つまり、β 1アドレナリン受容体を遮断すると心拍数が減少するはずですが、ラベタロールはそうではありません。ラベタロールを急性投与すると、α 1アドレナリン受容体、β 1アドレナリン受容体、β 2アドレナリン受容体遮断メカニズムにもかかわらず、末梢血管抵抗と全身血圧が低下しますが、心拍数、心拍出量、拍出量にはほとんど影響しません。[23] [24]これらの効果は、主に人が直立姿勢のときに見られます。[26]
ラベタロールの長期使用は、他のβ遮断薬とは異なる効果ももたらします。プロプラノロールなどの他のβ遮断薬は、運動中の心拍出量を持続的に低下させます。ラベタロールを初めて投与すると、末梢血管抵抗が低下します。ラベタロールを継続的に使用すると、末梢血管抵抗がさらに低下します。しかし、運動中は、拍出量を増加させる代償メカニズムにより、心拍出量は同じままです。したがって、ラベタロールは、拍出量の増加によって心拍出量を維持しながら、運動中の心拍数を低下させることができます。[24]
薬物動態
分布
ラベタロールは、親油性が低いため、血液脳関門や血液胎盤関門を通過する可能性が低いベータ遮断薬として分類されることが多い。[17] [29] [30]これにより、中枢神経系への影響が少なくなり、神経精神医学的副作用のリスクが低くなる可能性があります。[17]しかし逆説的に、ラベタロールは実際には高い親油性を示しています。[31] [3] [32] [33] [34] [2]いずれにせよ、ラット、ウサギ、イヌなどの動物では、ラベタロールは、おそらく親油性が低いこと以外の理由で、ごくわずかしか脳に移行しないことがわかりました。[1] [2] [35]一方、この薬はヒトの血液胎盤関門を通過することが示されている。[1]
化学
アドレナリン作動薬の最小要件は、置換ベンゼン環から1つまたは2つの炭素で隔てられた第一級または第二級アミンである。[36]この構成は、強力なアゴニスト活性をもたらす。アミンに結合した置換基のサイズが大きくなると、特にt-ブチル基に関して、分子は典型的には受容体親和性を持つが固有の活性を持たないことがわかり、したがって拮抗薬となる。[36] 1-メチル-3-フェニルプロピル置換アミンを持つラベタロールは、t-ブチル基に比べてサイズが大きいため、主に拮抗薬として作用する。ラベタロールの全体構造は非常に極性である。これは、標準的なベータ遮断薬構造のイソプロピル基を、メタ位のカルボキサミド基を含むアラルキル基に置換し、パラ位にヒドロキシル基を追加することによって作成された。[19]
ラベタロールは2つのキラル炭素を持ち、その結果4つの立体異性体として存在する。[37]これらの異性体のうち2つ、( S , S )-および( R , S )-形態は不活性である。3番目の( S , R )-異性体は、強力なα1-アドレナリン受容体遮断薬である。4番目の異性体である( R , R )-異性体はジレバロールとしても知られ、非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬と選択的α1-遮断薬の混合薬である。 [ 19]ラベタロールは、α-およびβ-アドレナリン受容体遮断活性の両方を達成するために、通常ラセミ混合物として投与される。[38]
国際純正・応用化学連合（IUPAC）命名法では、2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]ベンズアミド一塩酸塩と化学的に指定されている。[38] [39]
ラベタロールの実験的log Pは2.7～3.1であり、予測log Pは1.73～3.1の範囲である。[31] [3] [32] [33]そのため、比較的高い親油性を有する。[31] [3] [32] [33] [34]
歴史
ラベタロールは、αアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体の両方の遮断特性を組み合わせた最初の薬剤です。単一の受容体サブタイプを遮断したときに発生する代償反射の問題、つまりβアドレナリン受容体を遮断した後の血管収縮や、αアドレナリン受容体を遮断した後の頻脈を潜在的に解決するために開発されました。単一の受容体サブタイプを遮断することによる反射は血圧の低下を防ぐように作用したため、αアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体の両方を弱く遮断すると、血圧を下げるために一緒に働く可能性があると仮定されました。[19] [24]
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy 「Trandate」（PDF）。Prometheus Laboratories Inc. 2010年11月。 2015年11月3日閲覧。
- ^ abcdefghij MacCarthy EP、Bloomfield SS ( 1983)。「ラベタロール：その薬理学、薬物動態、臨床使用および副作用のレビュー」。Pharmacotherapy。3 ( 4): 193–219。doi : 10.1002 /j.1875-9114.1983.tb03252.x。PMID 6310529 。
- ^ abcdefg 「ラベタロール：用途、相互作用、作用機序」。DrugBank Online。1984年8月1日。 2024年8月1日閲覧。
- ^ abcdef 「専門家のためのラベタロール塩酸塩モノグラフ」。Drugs.com。アメリカ医療システム薬剤師会。 2019年3月3日閲覧。
- ^ abcd 英国国立処方集：BNF 76（76版）。製薬出版社。2018年。pp.147-148。ISBN 9780857113382。
- ^ 「妊娠中のラベタロールの使用」。Drugs.com 。 2019年3月11日閲覧。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 463。ISBN 9783527607495。
- ^ “2022年のトップ300”. ClinCalc . 2024年8月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年8月30日閲覧。
- ^ 「ラベタロールの薬物使用統計、米国、2013年 - 2022年」。ClinCalc 。 2024年8月30日閲覧。
- ^ ab Watson K、Watson B、Summers K、Michocki R (2013)。「第21章：高血圧危機」。Koda-Kimble MA、Alldredge BK（編）Koda-KimbleとYoungの応用治療：薬物の臨床使用。フィラデルフィア：Lippincott Williams＆Wilkins。pp. 520–535。ISBN 978-1-60913-713-7。
- ^ Arulkumaran N、 Lightstone L (2013年12 月)。「重度の子癇前症と高血圧危機」。ベストプラクティスとリサーチ。臨床産科および婦人科。27 (6): 877–884。doi :10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003。PMID 23962474 。
- ^ abcd Richards JR、Albertson TE、Derlet RW、Lange RA、Olson KR、Horowitz BZ (2015 年 5 月)。「アンフェタミン、関連誘導体、類似体による毒性の治療: 系統的臨床レビュー」。薬物アルコール依存。150 : 1–13。doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2015.01.040。PMID 25724076 。
- ^ abcd Richards JR、Hollander JE、Ramoska EA、Fareed FN、Sand IC、Izquierdo Gómez MM、他 (2017 年 5 月)。「β 遮断薬、コカイン、および非拮抗 α 刺激現象」。J Cardiovasc Pharmacol Ther . 22 (3): 239–249. doi :10.1177/1074248416681644. PMID 28399647。
- ^ 「Labetalol hydrochloride」（PDF）。Hospira。2015年5月。 2016年3月4日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2015年11月3日閲覧。
- ^ 塩原徹、狩野裕 (2007). 「扁平苔癬および皮膚苔癬」。ボローニャJLにて（編）。皮膚科。セントルイス：モスビー。 p. 161.ISBN 978-1-4160-2999-1。
- ^ abcd 「ラベタロール[添付文書]。ニューヨーク州スプリングバレー：パーファーマシューティカル、2011年」（PDF） 。 2015年12月10日時点のオリジナル（PDF）よりアーカイブ。 2015年11月3日閲覧。
- ^ abcd Cojocariu SA、MaŠtaleru A、Sascău RA、Stătescu C、Mitu F、Leon-Constantin MM (2021 年 2 月)。 「親油性ベータ遮断薬の精神神経学的影響」。メディシナ (カウナス)。57 (2): 155.土井: 10.3390/medicina57020155。PMC 7914867。PMID 33572109。
- ^ abc ロバートソン D、ビアジョーニ I (2012).カツング BG (編)。アドレナリン受容体拮抗薬 IN: 基礎および臨床薬理学(第 12 版)。サンフランシスコ: マグロウ ヒル ランゲ メディカル。 151–168ページ。ISBN 978-0-07-176401-8。
- ^ abcdef Louis W、McNeill JJ、Drummer OH (1988)。「ラベタロールとその他の血管拡張薬/ベータ遮断薬」。Doyle AE (編)。高血圧ハンドブック。アムステルダム、オランダ：Elsevier Sciences Publishing Co. pp. 246–273。ISBN 978-0-444-90469-0。
- ^ Katzung BF (2006).基礎および臨床薬理学. ニューヨーク: McGraw-Hill Medical. p. 170. ISBN 978-0-07-145153-6。
- ^ Richards DA、Tuckman J、Prichard BN (1976 年 10 月)。「ラベタロールのアルファおよびベータアドレナリン受容体遮断作用の評価」。British Journal of Clinical Pharmacology。3 ( 5): 849–855。doi :10.1111 / j.1365-2125.1976.tb00637.x。PMC 1428931。PMID 9968。
- ^ abcd Westfall DP (2004). Craig CR (ed.).アドレナリン受容体拮抗薬 IN: 臨床応用を伴う現代薬理学(第 6 版). ボルチモア、MD: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 109–117. ISBN 978-0781737623。
- ^ ab MacCarthy EP、Bloomfield SS （ 1983年8月）。「ラベタロール：その薬理学、薬物動態、臨床使用および副作用のレビュー」。Pharmacotherapy。3 （ 4 ）：193–219。doi ： 10.1002 /j.1875-9114.1983.tb03252.x。PMID 6310529。S2CID 20410587。
- ^ abcd Louis WJ、McNeil JJ、Drummer OH (1984年1 月)。「複合α-β遮断薬の薬理学。I」。薬物。28 (Suppl 2): 16–34。doi : 10.2165 / 00003495-198400282-00003。PMID 6151889。S2CID 46974416 。
- ^ Lund-Johansen P (1988 年 1 月 1 日). 「血管拡張作用を持つベータ遮断化合物の血行動態効果: ラベタロール、プリジジロール、ジレバロールのレビュー」. Journal of Cardiovascular Pharmacology . 11 (Suppl 2): S12–S17. doi : 10.1097/00005344-198800000-00004 . PMID 2464093.
- ^ ab Lund-Johansen P (1984 年 1 月 1 日). 「α-β 遮断薬併用の薬理学。II. ラベタロールの血行動態効果」. Drugs . 28 (Suppl 2): 35–50. doi :10.2165/00003495-198400282-00004. PMID 6151890. S2CID 46986875.
- ^ Mottram AR、Erickson T (2009)。Field J (編)。緊急心血管ケアにおける毒物学 IN: 緊急心血管ケアと CPR の教科書。フィラデルフィア、ペンシルバニア州: Lippincott Williams & Wilkins。pp. 443–452B。ISBN 978-0-7817-8899-1。
- ^ Narender R、Aggarawal G、Rohilla JK 編 (2009 年 1 月 1 日)。Elsevier 大学院医学入学試験 (PGMEE) 総合ガイド。第 2 巻。Elsevier India。pp. 449– 。ISBN 978-81-312-1620-0。
- ^ Donnelly R, Macphee GJ (1991年8月). 「ジレバロールとラベタロールの臨床薬物動態と動態的関係」. Clin Pharmacokinet . 21 (2): 95–109. doi :10.2165/00003088-199121020-00002. PMID 1884570.
- ^ Peacock WF、Hilleman DE、Levy PD、Rhoney DH、Varon J (2012 年 7 月)。「高血圧危機の管理におけるニカルジピンとラベタロールの系統的比較」Am J Emerg Med . 30 (6): 981–993. doi :10.1016/j.ajem.2011.06.040. PMID 21908132。
- ^ abc "Labetalol". PubChem . 2024年8月1日閲覧。
- ^ abc "C19H24N2O3". ChemSpider . 2022年7月21日. 2024年8月1日閲覧。
- ^ abc 「Human Metabolome Database: ラベタロールのメタボカードを表示 (HMDB0014736)」。Human Metabolome Database。2012年9月6日。 2024年8月1日閲覧。
- ^ ab Woods PB、Robinson ML (1981 年 3 月)。「β アドレナリン受容体遮断薬の脂質溶解度の比較調査」。J Pharm Pharmacol。33 ( 3 ): 172–173。doi : 10.1111 /j.2042-7158.1981.tb13743.x。PMID 6116760 。
- ^ Ganten D、Mulrow PJ（2012年12月6日）。抗高血圧治療薬の薬理学。Springer Science & Business Media。pp. 147– 。ISBN 978-3-642-74209-5。
- ^ ab Mehta A (2007). 「アドレナリン作動薬とコリン作動薬の生合成、代謝、構造活性相関」末梢神経系の医薬品化学。PharmaXChange.info。2010年11月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2010年10月16日閲覧。
- ^ Riva E、Mennini T、 Latini R (1991 年 12 月)。「ラベタロールとその RR-SR (50:50) 立体異性体のアルファおよびベータアドレナリン受容体遮断作用」。British Journal of Pharmacology。104 ( 4): 823–828。doi : 10.1111 /j.1476-5381.1991.tb12513.x。PMC 1908821。PMID 1687367 。
- ^ ab Robertson D、Biaggioni、I. アドレナリン受容体拮抗薬。執筆者: Katzung BG、マスターズ SB、Trevor AJ、編。基礎薬理学と臨床薬理学。第12版カリフォルニア州サンフランシスコ：マグロウ・ヒル・ランゲ・メディカル。 2012: 151–168。ISBN 978-0-07-176401-8。
- ^ "ラベタロール | C19H24N2O3". PubChem . 米国国立医学図書館. 2015年11月4日閲覧。
