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新生児離脱症候群（新生児禁断症候群（NAS）または新生児オピオイド離脱症候群（NOWS））は、合法か違法かを問わず、薬物の投与中止によって引き起こされる乳児の薬物離脱症候群です。耐性、依存、および離脱は、薬物の反復投与、または集中治療室での人工呼吸器使用中などの短期間の高用量使用の結果として発生する可能性があります。
新生児薬物離脱症候群（NAS）には、出生前型と出生後型の2種類があります。出生前型NASは、妊娠中の親が服用していた薬の中止によって引き起こされ、出生後型NASは、乳児に直接投与されていた薬の中止によって引き起こされます。[ 1 ] [ 2 ]
新生児薬物離脱症候群（NAS）と診断された人は、親が使用した薬の種類、薬の使用期間、子供に到達した薬の量、早産に関連する症状によって異なる兆候や症状を示す可能性があります。[ 3 ] [ 4 ]症状は、出生後24～48時間後から5～10日後まで現れることがあります。新生児（生後4週間未満の新生児）[ 5 ]がNASであると予想される場合、1週間入院して経過観察を受ける必要があるかもしれません。満期で生まれた赤ちゃんは、一般的に、斑点（血管の腫れによる網目状の青みがかった赤い皮膚）[ 6 ] 、易刺激性、震え、過度または甲高い泣き声、睡眠障害、筋緊張亢進、反射亢進、けいれん、あくび、鼻づまり、くしゃみ、哺乳不良、呼吸促迫、体重増加の遅れ、嘔吐、下痢、発汗、発熱または不安定な体温などの症状を示すことがあります。[ 3 ] [ 4 ]これらの症状は主に、4 つの生理学的および/または行動学的システムの調節不全から生じます。状態制御と注意は、易刺激性やアイコンタクトの回避に影響します。運動と筋緊張制御は、震えやけいれんに影響します。感覚処理は、過敏性または鈍感性に影響します。自律神経制御は、呼吸パターンと発熱に影響します。これらのそれぞれが、他のシステムの調節不全に影響する可能性があります。例えば、感覚処理システムの過敏症は、リラックスできないために摂食不良を引き起こし、結果として体重減少や体重増加不良につながる可能性がある。[ 7 ]
兆候と症状は、フィネガン新生児禁断症状スコアリングシステム（FNASS）によって3つのシステムに分類されます。
早産児（妊娠37週未満）は、正期産児（妊娠38～42週）に比べて症状が軽かったり、重症度が低かったりすることが多い。これは、妊娠中に薬剤に曝露される期間が短いためである。新生児薬物離脱症候群（NAS）の早産児は、正期産児よりもはるかに早く回復する傾向がある。[ 4 ]
新生児の症状には、妊娠週数（最後の月経の初日から始まる妊娠期間）、母親の薬物使用、遺伝、性別などの新生児および母親の要因が関与しています。[ 9 ]どの乳児も症状の現れ方はそれぞれ異なります。男性は女性に比べてより重篤な症状を示す傾向があり、 OPRM1およびCOMT遺伝子部位の過剰メチル化がある乳児もより重篤な症状を示します。症状は、同じ乳児および離脱期間中に現れたり消えたり、時間の経過とともに重症度が変動することもあります。未治療のNAS症状は、認知、社会性、感情、行動能力の変化など、人生の後半に現れる発達上の問題を引き起こす可能性があります。[ 7 ]長期的な影響は、新生児が曝露される物質によって異なりますが、成長、行動、認知機能、視覚の問題、運動の問題、言語、学業成績、中耳炎（中耳の感染または炎症）、および薬物の自己使用傾向に影響を与えることが最も一般的に示されています。アルコールへの曝露は成長不良につながる可能性があります。タバコへの曝露は肥満のリスクを高める可能性があります。アルコール、ニコチン、オピオイドへの曝露は注意欠陥につながることが示されています。ニコチンとアルコールへの曝露は学習と記憶に影響を与えます。コカインへの曝露は視覚と運動能力、注意、記憶に影響を与えます。大麻は深い問題解決能力と視覚記憶に悪影響を与えることが示されています。ニコチンへの曝露は読解力の低下につながります。アルコールとコカインは言語使用の減少につながります。オピオイドへの曝露は細かい部分を見る能力の低下や眼球運動の制御不能などの視覚障害につながります。ヘロインへの曝露は体重、身長、頭囲の低下、および認知機能の低下につながり、その結果、認知の知覚、量的、記憶領域が低下します。[ 10 ] [ 11 ]新生児にNAS離脱または離脱様症状を引き起こす可能性のある一般的な薬物には、次のものがあります。
神経行動障害には、出生前および出生後の曝露リスクがあります。妊娠中の曝露は、低出生体重、頭囲の減少、認知障害、感情調節障害、衝動性の高さ、および物質障害を発症するリスクの増加を引き起こす可能性があります。[ 13 ]これらの影響は、成人期初期まで続く可能性があります。[ 13 ]
コカインに曝露された新生児は、異常な神経行動変化を示します。これらは通常、生後48時間から72時間の間に見られます。コカインは血管収縮剤であり[ 14 ]、これが胎児と胎盤に害を及ぼす主なメカニズムです。この薬物は血液脳関門と胎盤を通過できるため、障害が生じます。2005年の無作為化症例対照前向き研究では、コカインに曝露された乳児は、震え、振戦、易刺激性、過剰な吸啜、極度の覚醒、異常な呼吸、自律神経不安定性を示しました。乳児が曝露された薬物の量に基づいて、コカイン曝露と多動性の間には正の用量反応関係があります。[ 15 ]
中枢神経抑制剤であるアルコールは、最も一般的に使用されている薬物の1つです。[ 16 ]新生児がアルコールに長期間さらされると、離脱症状が現れます。これらの症状は、振戦、筋緊張亢進、落ち着きのなさ、過剰な口の動き、泣き止まない泣き声、反射異常を特徴とします。胎児性アルコールスペクトラム障害として知られる直接的な影響もあります。
ニコチンに曝露された乳児は、より多くのNASの兆候を示す可能性がある。しかし、その影響が一時的な薬物効果によるものか、真の離脱症状によるものかは定かではない。[ 17 ]筋緊張と覚醒度が高まり、自己調節能力が低下する可能性がある。[ 18 ]
関与する薬物には、オピオイド、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、エタノール、ベンゾジアゼピン、抗けいれん薬、筋弛緩薬などがある。[ 19 ] [ 20 ] [ 1 ] [ 21 ]妊娠中のオピオイド使用の増加につながるオピオイド危機の拡大により、オピオイドはNASと最も関連が深い薬物となっている。NASは一般的にオピオイドおよび非オピオイド曝露を含むが、研究によると、このような症例は主に子宮内オピオイド曝露に起因することが示されており、新生児オピオイド離脱症候群（NOWS）がNASのサブセットとして使用されている。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]新生児禁断症候群は、胎児期にコカインに曝露された赤ちゃん（子宮内でコカインに曝露された赤ちゃん）では発生しない。なぜなら、そのような症状は、早産や他の薬物への胎児期曝露などの他の要因との関連で区別するのが難しいからである。[ 25 ]
NASの主な病態生理はまだ完全には解明されていませんが、神経伝達物質の異常なレベルやオピオイド受容体の不十分な発現によって引き起こされるNASの発症に関連している可能性のあるいくつかの潜在的なメカニズムと経路が調査されています。[ 19 ] NASを引き起こす可能性のある物質が異なるため、それぞれの物質はNASの症状につながる異なる原因をもたらす可能性があります。[ 24 ]このような違いの例としては、オピオイド離脱によりセロトニンとドーパミンが減少し、副腎皮質刺激ホルモン、ノルアドレナリン、アセチルコリンが増加すること、TCA離脱によりコリン作動性リバウンド現象が起こること、メタンフェタミン離脱によりドーパミン、セロトニン、その他のモノアミンが減少することなどが挙げられます。[ 24 ]
いくつかの研究では、社会的側面から遺伝的要因まで、複数の危険因子がNASの重症度と回復過程に影響を与える可能性があることが示されています。[ 19 ] [ 24 ]オピオイド受容体発現遺伝子（μ-オピオイド受容体OPRM1、δ- OPRD1、κ- OPRK1遺伝子）およびドーパミン代謝経路（COMT遺伝子）の変異は、より迅速な回復と関連しており、治療期間の短縮につながっています。[ 26 ] [ 19 ] [ 24 ]上記の遺伝子の発現に影響を与える可能性のある環境要因、例えばOPRM1遺伝子発現の低下をもたらすDNAメチル化なども、NASの重症度の増加と関連しています。[ 19 ]非遺伝的危険因子には、妊娠中の喫煙やメタドン使用などがあり、これらはNASの重症度の増加につながる可能性があります。[ 24 ]
米国小児科学会の2020年ガイドライン（ AAP 2020ガイドラインと呼ばれる）によると、新生児薬物離脱症候群（NAS）の診断は、臨床評価、新生児検査、および新生児症状の他の潜在的な原因がないことを確認するための除外診断によって決定されます。[ 27 ]新生児の評価に加えて、臨床医は母親の社会歴と病歴の完全な評価も実施する必要があります。 [ 27 ]
AAP 2020 ガイドラインで説明されている臨床評価は、主に、新生児 NAS のリスクがある新生児が示す離脱症状の有無と重症度を測定する標準化された評価の実施から成ります。 [ 27 ]この標準化された評価に関連する主なスコアリング システムは、修正Finnegan スコア、別名修正 Finnegan 新生児禁断症状スコアです。[ 27 ]このスコアリング システムは、新生児を評価し、泣き声、睡眠、モロー反射、振戦、筋緊張亢進、顎、膝、肘、つま先、鼻の擦過傷、ミオクローヌス、全身性痙攣、発汗、低体温、その他多くの特徴の重症度を観察します。[ 28 ] [ 29 ]この同じ評価は、新生児が選択した治療に対して示す反応を評価するために使用できます。[ 27 ]
AAP 2020 ガイドラインによると、新生児検査とは、乳児の尿、胎便、臍帯組織の検査を指します。[ 27 ]これらの検査はガイドラインで推奨されていますが、これらの検査を実施する際には、いくつかの考慮事項を理解する必要があります。尿毒性検査では、ほとんどの懸念される薬物の急速な代謝と排泄により、これらの検査では物質への曝露の短い期間しか捉えられないため、サンプルは出生直後に採取する必要があります。 [ 30 ]胎便および臍帯組織の検査は、物質への曝露をより長く観察できますが、母親がすでに頻繁な毒性検査でオピオイド使用障害(OUD) の治療を受けている場合は、追加の情報が得られないため、推奨されません。[ 27 ]
管理の目的は、負の結果を最小限に抑え、正常な発達を促進することです。[ 31 ]支持療法は管理の第一歩ですが、通常はこれだけでは不十分で、薬物療法で補完されます。2023 年現在、NAS の治療と予防に関する推奨事項を提供する主なガイドラインは 3 つあります。カナダ産婦人科医協会の 2023 年ガイドライン ( SOGC 2023 ガイドラインと呼ばれる)、米国小児科学会の 2020 年ガイドライン ( AAP 2020 ガイドラインと呼ばれる)、および米国産婦人科医会の 2017 年ガイドライン( ACOG 2017 ガイドラインと呼ばれる) です。[ 27 ] [ 32 ] [ 33 ]
SOGC 2023 ガイドラインによると、妊婦が物質使用障害と診断された場合、新生児の NAS のモニタリングに対応できる施設で出産することが推奨されています。[ 32 ]従来、適切なモニタリングの後、新生児が NAS と診断された場合、新生児集中治療室(NICU)で治療が行われることがよくありました。AAP 2020 ガイドラインによると、新生児が NAS のみの場合、NICU に入院させることは、騒がしく刺激が強すぎる環境によって症状が悪化したり、母親にトラウマとなる経験を与えたりする可能性があるため、もはや推奨されていません。[ 27 ]
ACOG 2017 ガイドラインによると、母親が妊娠中にオピオイドを使用したことがある場合、新生児はNAS の可能性について小児科医によるモニタリングを受ける必要があると推奨されています。 [ 33 ]これらのガイドラインではモニタリング期間については明記されていません。しかし、2020 年現在、AAP 2020 ガイドラインでは、モニタリングに推奨される期間についてより具体的なガイダンスが提供されています。AAP 2020 ガイドラインによると、妊娠中に母親の慢性的なオピオイド使用に曝露されたすべての乳児は、少なくとも 72 時間モニタリングする必要があります。ガイドラインでは、曝露の種類に応じてさらに詳細に説明しています。即効性オピオイドの場合は 3 日間、ブプレノルフィンおよび徐放性オピオイドの場合は 4 ～ 7 日間、メタドンの場合は 5 ～ 7 日間のモニタリングが必要です。[ 27 ]
新生児の症状を治療するための非薬物療法には、赤ちゃんを毛布でくるむこと、環境刺激を最小限に抑えること、睡眠と授乳のパターンをモニタリングすることなどが含まれます。 [ 34 ]母親の部屋に滞在する新生児は、通常、オピオイドの使用量が少なく、入院期間も短くなります。[ 35 ]母乳育児は、赤ちゃんの愛着と絆を促進し、薬物の必要性の減少と関連しています。これらのアプローチは、NASの重症度を軽減し、入院期間の短縮につながる可能性があります。[ 36 ]
新生児薬物離脱症候群（NAS）の乳児の治療には通常、非薬物療法が優先されますが、重度のオピオイド離脱症状が出ている場合は、薬物療法を検討する必要があります。[ 27 ]薬物療法は、発熱、けいれん、体重減少または脱水などの離脱症状を最小限に抑えるために使用されます。[ 31 ]重度のオピオイド離脱症状に対して薬物療法が必要と判断された場合、オピオイドが第一選択薬となり、その後徐々に減量されます。[ 27 ] [ 37 ] [ 38 ] AAP 2020 ガイドラインによると、ブプレノルフィンやメタドンなどの半減期の長いオピオイドを使用することが推奨されており、製剤のアルコール含有量が高い場合は注意が必要です。さらに、鎮痛作用のある脱臭アヘンチンキは治療に使用しないことが推奨されています。ナロキソンは成人のオピオイド離脱症状に対する推奨治療薬の一つですが、急速な離脱症状や発作を引き起こす可能性があるため、NASへの使用は推奨されていません。[ 27 ]
フェノバルビタールは体重回復を助け、支持療法の期間を短縮しますが、支持療法のみの場合と比較して入院期間を延長します。フェノバルビタールはジアゼパムやクロルプロマジンよりも効果的であるようです。[ 39 ]クロニジンは新たな併用療法です。[ 40 ]
新生児用モルヒネ溶液やメタドンなどのオピオイドは、オピオイド離脱の臨床症状の治療によく使用されますが、新生児の薬物曝露と入院期間を延長する可能性があります。[ 41 ]ある研究では、希釈したアヘンチンキで治療した乳児と比較して、メタドンで治療した乳児の方が離脱期間が短いことが示されました。モルヒネと比較すると、メタドンは小児における半減期が長いため、投与間隔を短くし、血清濃度を安定させて新生児の離脱症状を防ぐことができます。[ 42 ]
NASの発生率は、妊婦におけるオピオイド使用障害の発生率と相関している。このグループによるオピオイドおよびその他の違法薬物の乱用は、2000年代初頭から増加しており、その間、この問題の症例は過少報告されている可能性が高い。[ 37 ]
2012年に行われた研究では、米国44州の病院退院に関する情報が調査され、合計740万件の退院が対象となりました。その目的は、過去10年間の新生児薬物離脱症候群（NAS）の傾向を測定することでした。この研究では、オピオイドを使用する妊婦の数が、病院での出産1,000件あたり毎年1.2人から5.6人に増加していることがわかりました。[ 43 ]
2013年の研究では、28州における新生児禁断症候群の発生率を調査しました。研究者らは、この発生率が1999年から2013年の間に約300%増加した（病院での出産1,000件あたり1.5件から6.0件）ことを発見しました。これらの結果に加えて、州ごとのNAS発生率には大きな違いがあり、最低値はハワイの1,000件あたり0.7件、最高値はウェストバージニア州の1,000件あたり33.4件となっています。これらの違いは、違法オピオイド使用の蔓延、州ごとのオピオイド処方率の違い、およびNAS診断の使用の結果である可能性があり、これらすべてがNASの全国平均発生率を算出することを困難にしています。[ 44 ]
2017年の疾病管理センター（CDC）の報告書によると、新生児薬物離脱症候群（NAS）で生まれた赤ちゃんの数は、2010年から2017年にかけて全国で82%増加した。これは、病院での出産1,000件あたり7.3件のNAS発生率に相当する。この増加は、参加したほとんどの州で見られたが、州によってばらつきがあった。[ 45 ]
2023年、米国小児科学会（AAP）は、新生児薬物離脱症候群（NAS）の発生率が病院での出産1,000件あたり8.8件に増加したと推定した。この研究では、この発生率は地域によって異なり、以前の研究と一致していることも述べられている。[ 27 ]
2024年に、新生児オピオイド離脱症状の管理に関する2020年米国小児科学会ガイドラインの初期結果を評価した研究が行われた。[ 46 ]これらのガイドラインは、第一選択治療として非薬物療法を用いることを提案している。[ 27 ]この研究自体では、新生児集中治療室への入院と薬物療法の減少が見られた。[ 46 ]これらのガイドラインの実施後の発生傾向の変化を評価するには、さらなるデータが必要である。[ 47 ] [ 48 ]
新生児禁断症状は、カナダ全土で深刻化している健康問題です。オンタリオ州は国内で最も高い麻薬使用率を誇り、処方麻薬使用率も世界でもトップクラスです。[ 49 ]ノースベイなどの北部の都市は、この問題に大きく影響しています。ノースベイでは、薬物依存を抱えて生まれた、あるいは禁断症状を経験している新生児の数が、2012～2013年の22人から2014～2015年にはNASで生まれた48人へと、望ましくないペースで増加しています。[ 50 ]さらに、ノースベイ地域保健センターには、2016年1月だけで10人のNASの赤ちゃんが入院していました。[ 51 ]薬物依存を抱えて生まれた新生児の数は、ノースベイ市に特有かつ適切な方法で対処・管理されなければ、今後も増加し続けるでしょう。