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天然物とは、生物によって生成される天然化合物または物質、つまり自然界に存在する物質である。[2] [3]最も広い意味では、天然物には生命によって生成されるあらゆる物質が含まれる。[4] [5]天然物は化学合成（半合成と全合成の両方）によっても製造でき、挑戦的な合成ターゲットを提供することで有機化学の分野の発展に中心的な役割を果たしてきた。天然物という用語は、商業目的では、人工成分を添加せずに天然源から製造された化粧品、栄養補助食品、食品を指すようにも拡張されている。 [6]
有機化学の分野では、天然物の定義は通常、一次代謝または二次代謝の経路によって生成される天然源から単離された有機化合物に限定されています。[7]医薬品化学 の分野では、定義は二次代謝物にさらに限定されることがよくあります。[8] [9]二次代謝物（または特殊代謝物）は生存に必須ではありませんが、それを生成する生物に進化上の利点を提供します。[10]多くの二次代謝物は細胞毒性があり、進化を通じて選択され最適化され、獲物、捕食者、競合生物に対する「化学戦争」剤として使用されてきました。[11]二次代謝物または特殊代謝物は特定の種に固有であることが多いのに対し、一次代謝物は複数の界にまたがって一般的に見られます。二次代謝物は化学的に複雑であることが特徴で、それが化学者にとって非常に興味深い理由です。
天然資源は、創薬におけるリード化合物として商業開発される可能性のある生理活性成分に関する基礎研究につながる可能性があります。[12]天然物は数多くの医薬品にインスピレーションを与えてきましたが、 21世紀には製薬会社による天然資源からの医薬品開発への注目が低下しています。その理由の一部には、アクセスと供給の信頼性の低さ、知的財産、コスト、利益に関する懸念、季節や環境による組成の変動、絶滅率の上昇による資源の喪失などがあります。[12]それにもかかわらず、天然物とその誘導体は、2017年から2019年の間に承認された新薬の約10％を占めています。[13]
クラス
天然産物の最も広い定義は、生命によって生成されるものであり、[4] [14]生物由来の材料（木材、絹など）、バイオベースの材料（バイオプラスチック、コーンスターチなど）、体液（牛乳、植物の滲出液など）、その他の天然素材（土壌、石炭など）などが含まれます。
天然物は、その生物学的機能、生合成経路、または供給源に応じて分類することができます。供給源に応じて、既知の天然物分子の数は300,000 [15] [16]から400,000の範囲です。[17]
関数
1891年のアルブレヒト・コッセルの最初の提案に従って、 [18]天然物は一次代謝物と二次代謝物の2つの主要なクラスに分けられることが多い。[19] [20]一次代謝物は、それを生産する生物の生存に不可欠な内因的機能を有する。対照的に、二次代謝物は主に他の生物に影響を与える外因的機能を有する。二次代謝物は生存に必須ではないが、環境内での生物の競争力を高める。例えば、モルヒネやニコチンなどのアルカロイドは草食動物に対する防御化学物質として作用し、フラボノイドは花粉媒介者を引き寄せ、メントールなどのテルペンは昆虫を撃退する役割を果たす。生化学的経路やシグナル伝達経路を調節する能力があるため、一部の二次代謝物には有用な薬効がある。[21]
特に有機化学の分野では、天然物は一次代謝物と二次代謝物として定義されることが多い。[8] [9]医薬化学や生薬学 の分野では、天然物を二次代謝物に限定するより限定的な定義が一般的に使用されている。[14]
一次代謝物
コッセルの定義によれば、一次代謝物は生命活動に必要な基本的な代謝経路の必須成分である。これらは栄養同化、エネルギー生産、成長と発達などの基本的な細胞機能と関連している。これらの代謝物は多くの門に広く分布しており、複数の界にまたがることも多い。一次代謝物には、炭水化物、脂質、アミノ酸、核酸といった生命活動の基本的な構成要素が含まれる。[22]
エネルギー生産に関与する一次代謝物には、呼吸や光合成のプロセスに不可欠な酵素が含まれます。これらの酵素はアミノ酸で構成されており、適切に機能するためには非ペプチド補因子が必要な場合が多いです。 [23]細胞や生物の基本構造も一次代謝物から構築されており、細胞膜（リン脂質など）、細胞壁（ペプチドグリカン、キチンなど）、細胞骨格（タンパク質）などの成分が含まれています。[24]
一次代謝産物である酵素補因子には、ビタミン B群のいくつかのメンバーが含まれます。たとえば、ビタミン B1 (チアミン二リン酸) は、 1-デオキシ-D-キシルロース 5-リン酸から合成され、ピルビン酸脱水素酵素、2-オキソグルタル酸脱水素酵素、トランスケトラーゼなど、すべて炭水化物代謝に関与する酵素の補酵素として機能します。ビタミン B2 (リボフラビン) は、リブロース 5-リン酸とグアノシン三リン酸に由来し、さまざまな酸化還元反応に不可欠なFMNとFADの前駆体です。ビタミン B3 (ニコチン酸またはナイアシン) は、トリプトファンから合成され、クレブス回路、酸化的リン酸化、およびその他の酸化還元プロセスでの電子伝達に必要な補酵素NAD +とNADP +の必須成分です。ビタミン B5（パントテン酸）は、α,β-ジヒドロキシイソバレレート（バリンの前駆体）とアスパラギン酸から誘導され、炭水化物とアミノ酸の代謝、および脂肪酸の生合成に重要な役割を果たす補酵素 Aの成分です。ビタミン B6 （ピリドキソール、ピリドキサール、ピリドキサミン、エリトロース 4-リン酸に由来）は、ピリドキサール 5'-リン酸として機能し、アミノ酸代謝に関与する酵素、特にトランスアミナーゼの補因子として作用します。ビタミン B12 （コバラミン）は、ポルフィリンに似たコリン環構造を持ち、脂肪酸の異化とメチオニン合成の補酵素として機能します。[25] : Ch. 2
その他の一次代謝ビタミンとしては、動物では植物由来のカロテノイドからメバロン酸経路を経て合成されるレチノール（ビタミンA）[25] : 304–305 や、動物では肝臓でブドウ糖から合成されるが、ヒトでは合成されない アスコルビン酸（ビタミンC）[25] : 492–493 などがある。
遺伝情報を保存し伝達するDNAとRNAは、一次代謝物、具体的には核酸と炭水化物から合成されます。 [23]
ファーストメッセンジャーは、代謝と細胞分化を制御するシグナル分子です。これらには、ペプチド、生体アミン、ステロイドホルモン、オーキシン、ジベレリンで構成されるホルモンや成長因子が含まれます。これらのファーストメッセンジャーは、タンパク質ベースの細胞受容体と相互作用し、セカンドメッセンジャーの活性化を引き起こし、細胞外シグナルを細胞内の標的に中継します。セカンドメッセンジャーには、環状ヌクレオチドやジアシルグリセロールなどの一次代謝物が含まれることがよくあります。[26]
二次代謝物
二次代謝物は一次代謝物とは対照的に不要であり、生存に絶対に必要なものではありません。さらに、二次代謝物は典型的には狭い種分布を持っています。[27]
二次代謝産物には幅広い機能がある。これには、同種の他の個体との社会的シグナル分子として機能するフェロモン、共生生物を引き寄せて活性化するコミュニケーション分子、栄養素を可溶化して輸送する物質（シデロフォアなど）、競争相手、獲物、捕食者に対して使用される競争兵器（忌避剤、毒液、毒素など）が含まれる。 [28]その他の多くの二次代謝産物については、その機能が不明である。1つの仮説は、二次代謝産物がそれらを産生する生物に競争上の優位性を与えるというものである。[29]別の見方では、免疫系に類似して、これらの二次代謝産物には特定の機能はないが、これらの多様な化学構造を産生する機構が整備されていることが重要であり、そのためいくつかの二次代謝産物が産生され、選択されるというものである。[30]
二次代謝物の一般的な構造クラスには、アルカロイド、フェニルプロパノイド、ポリケチド、テルペノイドが含まれます。[7]
生合成
天然物の主なクラスに至る生合成経路を以下に説明する。[14] [25] : Ch. 2
炭水化物
炭水化物は、生物のエネルギー貯蔵、構造的支持、およびさまざまな生物学的プロセスに不可欠な有機分子です。炭水化物は、植物の光合成または動物の糖新生によって生成され、より大きな多糖類に変換されます。[25] : Ch. 8
炭水化物はほとんどの生命体にとって主要なエネルギー源として機能します。さらに、より単純な糖から派生した多糖類は、細菌[31]や植物[32]の細胞壁を形成する重要な構造成分です。[33 ]
光合成の際、植物は最初に3-ホスホグリセルアルデヒド、3炭素トリオースを生成します。[25] : Ch. 8 これはカルビン回路によってグルコース（6炭素糖）またはさまざまなペントース（5炭素糖）に変換されます。動物では、乳酸やグリセロールなどの3炭素前駆体がピルビン酸に変換され、肝臓で炭水化物に合成されます。[34]
脂肪酸とポリケチド
脂肪酸とポリケチドは、糖由来の基本構成要素から始まる酢酸経路によって合成される： [25] ：Ch. 3
- 糖 → 酢酸経路 → 脂肪酸とポリケチド
解糖系では、糖はアセチルCoAに分解される。ATP依存性酵素反応では、アセチルCoAがカルボキシル化されてマロニルCoAが形成される。次に、アセチルCoAとマロニルCoAはクライゼン縮合を起こし、二酸化炭素を放出してアセトアセチルCoAを形成し、これがメバロン酸経路でステロイドを生成するのに使用される。脂肪酸合成では、1分子のアセチルCoA（「スターターユニット」）と数分子のマロニルCoA（「エクステンダーユニット」）が脂肪酸合成酵素によって縮合される。[25] : Ch. 3 伸長の各ラウンドの後、ケト基が還元され、中間体のアルコールが脱水され、結果として生じるエノイルCoAがアシルCoAに還元される。脂肪酸は、細胞膜を形成する脂質二重層の必須成分であり[36]、動物では脂肪の形でエネルギー貯蔵庫として機能する。[37]
植物由来の脂肪酸であるリノール酸は、動物の体内で伸長と不飽和化を経てアラキドン酸に変換され、その後、ロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンなどのさまざまなエイコサノイドに変換されます。これらのエイコサノイドはシグナル分子として機能し、炎症や免疫反応において重要な役割を果たします。[25] : Ch. 3
あるいは、追加の縮合反応からの中間体は還元されずに残され、ポリβ-ケト鎖を生成し、その後、様々なポリケチドに変換されます。[25] ：Ch. 3 ポリケチドクラスの天然物は多様な構造と機能を持ち[38] 、マクロライド系抗生物質などの重要な化合物が含まれます。[39]
芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド
シキミ酸経路は、植物、真菌、細菌、および一部の原生動物における芳香族アミノ酸とその誘導体の生成を担う重要な代謝経路である： [25] ：第4章
- シキミ酸経路 → 芳香族アミノ酸およびフェニルプロパノイド
シキミ酸経路は、芳香族アミノ酸（AAA）であるフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンの生合成につながります。[40] [41]この経路は、一次代謝を特殊な代謝プロセスに結び付け、推定20〜50％の固定炭素をその反応に導くため重要です。[40] [42]この経路は、ホスホエノールピルビン酸（PEP）とエリスロース-4-リン酸（E4P）の縮合から始まり、いくつかの酵素ステップを経て、3つのAAAすべての前駆体であるコリスミ酸を形成します。 [41] [43]
コリスミ酸から生合成が分岐して、個々のAAAが生成される。植物では、細菌とは異なり、フェニルアラニンとチロシンの生成は通常、中間体のアロゲン酸を介して起こる。[43]フェニルアラニンは、フェニルプロパノイド経路の出発点として機能し、さまざまな二次代謝産物につながる。[43]
タンパク質合成以外にも、AAAとその誘導体は、色素生成、ホルモン合成、細胞壁形成、さまざまなストレスに対する防御など、植物生理学において重要な役割を果たしています。[40] [41]動物はこれらのアミノ酸を合成できないため、シキミ酸経路は除草剤、特にこの経路の重要な酵素の1つを阻害するグリホサートの標的にもなっています。[40] [42]
テルペノイドとステロイド
テルペノイドとステロイドの生合成には、これらの化合物の必須構成要素を生成する2つの主要な経路が含まれます。[25] : Ch. 5
メバロン酸（MVA）とメチルエリスリトールリン酸（MEP）経路は、すべてのテルペノイドの構成要素である5炭素単位イソペンテニル二リン酸（IPP）とジメチルアリル二リン酸（DMAPP）を生成します。 [44] [45]
1950年代に発見されたMVA経路は、真核生物、一部の細菌、植物で機能しています。この経路は、 HMG-CoAとメバロン酸を介してアセチルCoAをIPPに変換し、ステロイド生合成に不可欠です。コレステロールを低下させるスタチンは、この経路のHMG-CoA還元酵素を阻害することで作用します。[44] [45]細菌、一部の寄生虫、植物の葉緑体に見られるMEP経路は、ピルビン酸とグリセルアルデヒド3-リン酸からIPPとDMAPPを生成します。この経路は、カロテノイドやクロロフィルなどのプラスチドテルペノイドの合成に不可欠です。[46] [47]両方の経路はIPPとDMAPPに収束し、これらが組み合わさってゲラニル（C10）、ファルネシル（C15）、ゲラニルゲラニル（C20）などのより長いプレニル二リン酸を形成します。[44]これらの化合物は、モノテルペン、セスキテルペン、トリテルペンを含む広範囲のテルペノイドの前駆体として機能します。[45]
テルペノイドの多様性は、環化、酸化、グリコシル化などの修飾によって生じ、植物の防御、花粉媒介者の誘引、シグナル伝達において役割を果たすことを可能にする。[48]ステロイドは主にMVA経路を介して合成され、コレステロールや他のステロイド分子の前駆体であるスクアレンやラノステロールなどの中間体を経てファルネシル二リン酸から生成される。[45]
アルカロイド
アルカロイドは、植物がアミノ酸から始まる複雑な生合成経路を通じて生産する窒素含有有機化合物です。アミノ酸からのアルカロイドの生合成は、植物が多くの生物学的に活性な化合物を生産するために不可欠です。これらの化合物は、単純な脂環式 アミンから複雑な多環式窒素複素環まで多岐にわたります。[50] [25] : Ch. 6
アルカロイドの生合成は、一般的に4つの主要なステップ、すなわち(i)アミン前駆体の合成、(ii)アルデヒド前駆体の合成、(iii)イミニウムカチオンの形成、(iv)マンニッヒ様反応を経る。これらのステップは多くのアルカロイドのコア構造を形成し、アルカロイド生成における最初の重要なステップとなる。[51]トリプトファン、チロシン、リジン、アルギニン、オルニチンなどのアミノ酸は必須の前駆体として働く。これらのアミノ酸の蓄積は、遺伝子発現の増加、遺伝子複製、またはより広い基質特異性を持つ酵素の進化などのメカニズムによって促進される。[51] トロパンアルカロイドであるコカインの生合成は、この一般的な経路をたどる。[49]
アルカロイド生合成における重要な反応はピクテ・スペングラー反応であり、多くのアルカロイドに見られるβ-カルボリン構造の形成に重要である。この反応はアルデヒドとアミンの縮合を伴い、多くのモノテルペンインドールアルカロイドの前駆体であるストリクトシジンの生合成に見られる。[52]
シトクロムP450やフラビン含有モノオキシゲナーゼなどの酸化還元酵素は、酸化を通じてアルカロイドのコア構造を修飾する上で重要な役割を果たし、その構造多様性と生物活性に貢献しています。たとえば、モルヒネの生合成では、これらのアルカロイドに特有の複雑な多環式構造を形成するために酸化カップリングが不可欠です。[50]アルカロイドの生合成経路には、多数の酵素ステップが含まれます。たとえば、オルニチンから誘導されるトロパンアルカロイドは、脱炭酸、酸化、環化などのプロセスを経ます。同様に、チロシンからのイソキノリンアルカロイドの生合成には、経路の重要な中間体である(S)-レチクリンの形成を含む複雑な変換が含まれます。[50]
ペプチド、タンパク質、その他のアミノ酸誘導体
ペプチド、タンパク質、その他のアミノ酸誘導体の生合成により、アミノ酸が生物学的に活性な分子に組み立てられ、ペプチドホルモン、修飾ペプチド、植物由来物質などの化合物が生成されます。[25] ：第8章
ペプチドとタンパク質は、 DNA をメッセンジャー RNA (mRNA) に転写するプロセスであるタンパク質合成または翻訳によって合成されます。mRNA は、リボソーム上でのタンパク質組み立てのテンプレートとして機能します。翻訳中、転移 RNA (tRNA) は、mRNA コドンと一致する特定のアミノ酸を運び、ペプチド結合を形成してタンパク質鎖を作成します。
オキシトシンやバソプレシンなどのペプチドホルモンは、社会的な結びつきや水分保持などの生理学的プロセスを制御する短いアミノ酸鎖です。[53]修飾ペプチドには、抗菌活性に不可欠なβ-ラクタム環構造を特徴とするペニシリンやセファロスポリンなどの抗生物質が含まれます。 [54]これらの化合物は、生合成中に複雑な酵素修飾を受けます。[55]
シアン配糖体は植物中のアミノ酸誘導体で、組織が損傷するとシアン化水素を放出し、防御機構として機能する。[56]シアン配糖体の生合成ではアミノ酸をシアノヒドリンに変換し、その後グリコシル化する。[57] グルコシノレートはブロッコリーやマスタードなどのアブラナ科の野菜に含まれる硫黄含有化合物である。生合成はメチオニンやトリプトファンなどのアミノ酸から始まり、硫黄とグルコース基が追加される。[58]組織が損傷するとグルコシノレートはイソチオシアネートに分解され、これが野菜の辛味の原因となり、健康に良い可能性がある。[58]
出典
天然物は、微生物、植物、動物の細胞、組織、分泌物から抽出されます。[59] [60]これらのいずれかの原料からの粗（未分画）抽出物には、構造的に多様な、多くの場合新しい化合物が含まれます。自然界の化学的多様性は生物多様性に基づいているため、研究者は世界中からサンプルを収集し、創薬スクリーニングや生物学的検定で分析および評価します。生物学的に活性な天然物を探すこの取り組みは、バイオプロスペクティングとして知られています。[59] [60]
生薬学は、医療用途に開発できる生物活性天然物質を検出、分離、特定するためのツールを提供します。伝統的な医薬品やその他の生物学的材料から「有効成分」が分離されると、これは「ヒット」と呼ばれます。その後、ヒットを検証するための科学的および法的作業が行われます（たとえば、作用機序の解明、知的財産権の競合がないことの確認など）。その後、ヒットからリードへの医薬品発見の段階が続き、有効成分の誘導体が生成され、その効力と安全性が向上します。[61] [62]この方法と関連する方法で、現代の医薬品は天然資源から直接開発できます。[63]
伝統医薬品やその他の生物学的材料は新規化合物の優れた供給源であると考えられていますが、これらの化合物の抽出と単離は時間がかかり、費用がかかり、非効率的なプロセスになる可能性があります。したがって、大規模製造では、全合成または半合成によって新しい化合物を生産する試みが行われる場合があります。[64]天然物は一般に複雑な化学構造を持つ二次代謝物であるため、その全合成/半合成は必ずしも商業的に実行可能ではありません。このような場合、全合成/半合成に適した、同等の効力と安全性を備えたより単純な類似体を設計する努力をすることができます。 [65]
原核生物
細菌
ペニシリンの偶然の発見とその後の臨床的成功により、抗感染性の天然物質を生産する可能性のある他の環境微生物の大規模な探索が促されました。世界中から土壌と水のサンプルが収集され、ストレプトマイシン（ストレプトマイセス・グリセウス由来）が発見され、真菌だけでなく細菌も薬理活性のある天然物質の重要な供給源であるという認識が生まれました。 [67]これにより、アムホテリシンB、クロラムフェニコール、ダプトマイシン、テトラサイクリン（ストレプトマイセス属由来）、[68]ポリミキシン（パエニバチルス・ポリミキサ由来）、[69]リファマイシン（アミコラトプシス・リファマイシニカ由来）など、抗菌剤と抗真菌剤の印象的な武器が開発されました。[70]抗寄生虫薬や抗ウイルス薬も同様に細菌代謝物から作られている。[71]
細菌由来の薬剤のほとんどは抗感染剤として使用されていますが、他の医療分野でも使用されているものがあります。 ボツリヌス毒素（ボツリヌス菌由来）とブレオマイシン（ストレプトマイセス・バーティシラス由来）がその2つの例です。ボツリヌス中毒の原因となる神経毒であるボツリヌスは、筋肉のけいれんを防ぐために特定の筋肉（まぶたを制御する筋肉など）に注射することができます。[66]また、糖ペプチドであるブレオマイシンは、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、精巣癌など、いくつかの癌の治療に使用されています。[72]この分野の新しい傾向には、未調査の環境に存在する新しい細菌種からの代謝プロファイリングと天然物質の分離が含まれます。例としては、熱帯環境の共生菌や内生菌[73]、採掘や掘削によって地下深くで発見された地下細菌[74] [75]、海洋細菌[76]などがあげられる。
古細菌
多くの古細菌は、極地、温泉、酸性泉、アルカリ性泉、塩湖、深層海洋水の高圧などの極端な環境での生活に適応しているため、非常に異常な条件下で機能する酵素を持っています。これらの酵素は、バイオテクノロジーのプロセスに高温、極端な pH、高塩濃度、および/または高圧が頻繁に含まれる食品、化学、および製薬業界で使用できる可能性があります。現在までに特定されている酵素の例には、アミラーゼ、プルラナーゼ、シクロデキストリングリコシルトランスフェラーゼ、セルラーゼ、キシラナーゼ、キチナーゼ、プロテアーゼ、アルコール脱水素酵素、およびエステラーゼが含まれます。[77]古細菌は、たとえばThermococcus S557 とMethanocaldococcus jannaschiiからのイソプレニルグリセロールエーテル 1 と 2 など、 新しい化合物の供給源でもあります。[78]
真核生物
菌類
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真菌類からはペニシリンやセファロスポリン（それぞれPenicillium rubensとCephalosporium acremonium由来の抗菌薬）[79] [67]やグリセオフルビン（ Penicillium griseofulvum由来の抗真菌薬） [80]など、いくつかの抗感染薬が作られています。その他の医療上有用な真菌代謝物には、コレステロール値を下げる一連の薬の元となったロバスタチン（Pleurotus ostreatus由来）、臓器移植手術後の免疫反応を抑えるために使用されるシクロスポリン（Tolypocladium inflatum由来）、血管収縮剤として作用し、出産後の出血を防ぐために使用されるエルゴメトリン（Claviceps spp. 由来）などがあります。 [25] : Ch. 6 アスペルギルス・アリセウス由来のアスペルリシンも別の例です。アスペルシンは、パニック発作に関与していると考えられている神経伝達物質であるコレシストキニンの新しい拮抗薬であり、不安症の治療に使用できる可能性がある。[81]
植物
植物は複雑で構造的に多様な化合物（植物化学物質）の主要な供給源であり、この構造の多様性は、草食動物を阻止する強力な化合物（摂食阻害物質）を生産する生物の自然淘汰に一部起因しています。 [82]植物化学物質の主なクラスには、フェノール、ポリフェノール、タンニン、テルペン、アルカロイドが含まれます。[83]広範囲に研究されている植物の数は比較的少ないですが、多くの薬理学的に活性な天然物質がすでに特定されています。臨床的に有用な例としては、抗がん剤パクリタキセルとオマセタキシンメペスクシネート（それぞれイチイ属ブレビフォリアとセファロタクサス・ハリントン由来） [84] 、抗マラリア剤アルテミシニン（ヨモギ属アヌア由来）[85]、アルツハイマー病の治療に使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ガランタミン（ガランサス属由来）[86]などがある。医療目的や娯楽目的で使用されるその他の植物由来の薬物には、モルヒネ、コカイン、キニーネ、ツボクラリン、ムスカリン、ニコチンなどがある。[25] : Ch. 6
動物
動物もまた、生物活性のある天然物質の供給源である。特に、ヘビ、クモ、サソリ、毛虫、ハチ、スズメバチ、ムカデ、アリ、ヒキガエル、カエルなどの有毒動物は、多くの注目を集めている。これは、毒の成分（ペプチド、酵素、ヌクレオチド、脂質、生体アミンなど）が、体内の高分子標的と非常に特異的に相互作用することが多いためである（例：コブラのα-ブンガロトキシン）。[88] [89]植物の摂食阻害物質と同様に、この生物学的活性は自然淘汰によるものであり、獲物を殺したり麻痺させたり、捕食者から身を守ったりできる生物は、生き残り、繁殖する可能性が高くなります。[89]
これらの特定の化学物質と標的の相互作用のため、毒の成分は受容体、イオンチャネル、酵素を研究するための重要なツールであることが証明されています。場合によっては、新薬開発のリードとしても機能しています。たとえば、ブラジルのマムシであるBothrops jararacaの毒から単離されたペプチドであるテプロチドは、降圧剤シラザプリルとカプトプリルの開発のリードでした。[89]また、ノコギリクサリヘビであるEchis carinatusの毒から抽出されたディスインテグリンであるエチスタチンは、抗血小板薬チロフィバンの開発のリードでした。[90]
上述の陸生動物や両生類に加えて、多くの海洋動物が薬理学的に活性な天然物について調査されており、サンゴ、海綿動物、ホヤ、巻貝、コケムシからは、興味深い鎮痛、抗ウイルス、抗癌作用のある化学物質が得られています。[91]臨床使用のために開発された2つの例としては、ω-コノトキシン（海洋巻貝Conus magus由来）[92] [87]とエクテイナシジン743（ホヤEcteinascidia turbinata由来） [93]があります。前者のω-コノトキシンは、重度および慢性の痛みの緩和に使用され、[87] [92]後者のエクテイナシジン743は、転移性 軟部肉腫の治療に使用されます。[94]海洋動物に由来し、治療薬として研究されているその他の天然物としては、抗腫瘍剤ディスコデルモリド（海綿動物Discodermia dissoluta由来）、[95] エレウテロビン（サンゴ類Erythropodium caribaeorum由来）、ブリオスタチン（コケムシ類Bugula neritina由来）などがある。[95]
医療用途
天然物は、病気の治療に治療効果をもたらす薬理活性を持つことがあります。[96] [97] [98]さらに、天然物の合成類似体は効力と安全性が向上しているため、天然物は創薬の出発点としてよく使用されます。天然物の成分は、多くの創薬努力に影響を与え、最終的には新薬として承認されました。[99] [100]
現代の天然物由来医薬品
処方薬の多くは、天然物から直接派生したものか、天然物にヒントを得たものである。[1] [101]医薬品の世界市場の年間約35%は、天然物または関連医薬品である。[102]この内訳は、植物由来が25%、微生物由来が13%、動物由来が3%である。[102]
1981年から2019年の間に、FDAは1,881の新しい化学物質を承認しました。そのうち、65（3.5％）は未改変の天然物、99（5.3％）は定義された混合植物薬、178（9.5％）は天然物誘導体、164（8.7％）は天然物ファーマコフォアを含む合成化合物でした。これらを合わせると、承認されたすべての新規医薬品の506（26.9％）を占めます。[13]さらに、天然物とその誘導体は、臨床試験の後期段階で高い成功率を示すことが多く、合成化合物と比較して毒性プロファイルが低い場合があります。[103]
最も古い天然物ベースの薬物のいくつかは鎮痛剤です。ヤナギの樹皮は、天然物サリシンによる鎮痛特性を持つことが古代から知られており、サリシンは加水分解されてサリチル酸になります。合成誘導体アセチルサリチル酸はアスピリンとしてよく知られており、広く使用されている鎮痛剤です。その作用機序は、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素の阻害です。[104]もう1つの注目すべき例は、ケシ科のケシの乳液から抽出されたアヘンです。アヘンの最も強力な麻薬成分はアルカロイドのモルヒネで、オピオイド受容体作動薬として作用します。[105] N型カルシウムチャネル遮断薬ジコノチドは、Conus magus種由来の環状ペプチドイモガイ毒素（ω-コノトキシンMVIIA）をベースにした鎮痛剤です。[106]
多くの抗感染薬は天然物に基づいています。[60]発見された最初の抗生物質であるペニシリンは、カビのペニシリウムから分離されました。ペニシリンと関連するベータラクタムは、細菌がペプチドグリカンを架橋して細胞壁を形成するために必要なDD-トランスペプチダーゼ酵素を阻害することによって作用します。 [107]
いくつかの天然物医薬品は、細胞骨格の成分であるチューブリンを標的としている。これらには、コルチカム・オータムナーレ（秋のクロッカスの花を咲かせる植物）から単離されたチューブリン重合阻害剤コルヒチンが含まれており、痛風の治療に使用されている。[108]コルヒチンは、アミノ酸のフェニルアラニンとトリプトファンから生合成される。対照的に、パクリタキセルはチューブリン重合安定剤であり、化学療法薬として使用されている。パクリタキセルは、 Taxus brevifolia（太平洋イチイの木）から単離された テルペノイド天然物タキソールをベースとしている。 [109]
コレステロールを下げるために広く使用されている薬剤のクラスは、HMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチンです。これらは、真菌ペニシリウム・シトリナムによって生成されるポリケチドであるメバスタチンから開発されました。[110] 最後に、いくつかの天然物薬剤が高血圧症やうっ血性心不全の治療に使用されています。これらには、アンジオテンシン変換酵素阻害剤カプトプリルが含まれます。カプトプリルは、ブラジルのアローヘッドクサリヘビ（ Bothrops jararaca ）の毒から分離されたペプチド性ブラジキニン増強因子に基づいています。[111]
制限要因と促進要因
天然物質を新薬発見に使用することは多くの課題によって制限されており、その結果、21世紀の製薬会社は、精製までの期間が短い純粋な合成化合物のハイスループットスクリーニングに発見の努力を注ぐことを好むようになりました。 [12] [112]天然物質の供給源は、アクセスや供給が不安定な場合が多く、重複する確率が高く、本質的に特許保護に関する知的財産上の懸念が生じ、調達時期や環境によって組成が異なり、絶滅率の上昇の影響を受けやすいです。[12] [112]
天然物からの医薬品発見のための生物学的資源は豊富であり、微生物、植物種、昆虫の生物活性が評価されている割合はわずかです。[12]膨大な数の細菌と海洋微生物は未調査のままです。[113] [114] 2008年現在、土壌微生物の遺伝子とその機能を調べるためにメタゲノミクスの分野が提案されていますが、 [114] [115]ほとんどの製薬会社はこの資源を十分に活用しておらず、代わりに既知の医薬品のライブラリまたは天然資源から「多様性指向の合成」を開発して、生物活性の可能性が高いリード化合物を開発することを選択しています。[12]
分離と精製
すべての天然物は、天然源からの他の化合物との混合物として始まり、多くの場合非常に複雑な混合物であり、そこから目的の製品を分離して精製する必要があります。[112]天然物の分離とは、文脈に応じて、化学構造の解明、誘導体化/分解化学、生物学的試験、およびその他の研究ニーズのために十分な量の純粋な化学物質を分離することを指します。[118] [119] [120]
構造決定とは、単離された純粋な天然物質の化学構造を決定するために適用される方法を指します。たとえば、ペニシリンの化学構造は1945年にドロシー・クロウフット・ホジキンによって決定され、彼女はこの研究により後にノーベル化学賞（1964年）を受賞しました。[121]
現代の構造決定には、高度な分析技術の組み合わせが含まれることがよくあります。核磁気共鳴(NMR) 分光法とX 線結晶構造解析は、構造解明の主なツールとして一般的に使用されています。高解像度タンデム質量分析(MS/MS) も重要な役割を果たし、分子式とフラグメンテーション パターンに関する情報を提供します。複雑な構造の場合、構造決定を支援するために計算方法がますます採用されています。これには、コンピューター支援構造解明(CASE) プラットフォームや in silico フラグメンテーション予測ツールが含まれます。絶対配置の決定は、NMRデータ（結合定数と核オーバーハウザー効果（NOE）、化学誘導体化法（例：モッシャーのエステル分析）、振動円二色性（VCD）、旋光分散（ORD）などの分光技術の組み合わせに依存することが多い。従来の方法が不十分な場合、特に前例のない分子骨格を持つ新規化合物の場合、高度な計算化学アプローチを使用してスペクトルデータを予測および比較し、立体化学を含む完全な構造を解明するのに役立ちます。[122]
合成
多くの天然物質は複雑な構造を持っています。その複雑さは、分子量、部分構造（官能基、環など）の配置、これらの基の数と密度、安定性、立体化学的要素、物理的性質、構造の新規性、これまでの合成努力などの要因によって決まります。[123]
あまり複雑でない天然物は、多くの場合、より単純な化学成分から全合成によってコスト効率よく合成できます。しかし、すべての天然物が全合成に適しているわけではありません。最も複雑なものは、コストが高いため大規模に合成するのが非現実的であることがよくあります。これらの場合、十分な量が得られる場合は天然源から単離するだけで十分な場合があります。ペニシリン、モルヒネ、パクリタキセルなどの薬は、合成化学をほとんど行わずに商業規模で得られました。[123]
半合成
天然物質をその源から分離することは、時間と材料の面でコストがかかり、天然資源の利用可能性に影響を与えたり、生態学的な影響を及ぼしたりする可能性がある。例えば、治療の1回分に十分なパクリタキセルを収穫するには、イチイの木（Taxus brevifolia ）1本の樹皮が必要であると推定されている。[124]さらに、構造活性分析（SAR）に利用できる構造類似体の数は、生物の生物学的性質によって制限されるため、実験による制御が及ばない。[125]
目的の生成物の入手や類似体の作成が困難な場合、中期から後期の生合成前駆体または類似体を使用して最終目的物を生産することがあります。半合成または部分合成と呼ばれるこのアプローチでは、生合成中間体を抽出し、従来の化学合成技術を使用して最終製品に変換します。[125]
この戦略には2つの利点がある。第一に、中間体は抽出しやすく、最終生成物よりも収量が多い可能性がある。例えば、パクリタキセルは、T. brevifoliaの針葉から10-デアセチルバッカチンIIIを抽出し、その後4段階の合成を行うことで製造できる。[126]第二に、半合成プロセスにより、新世代の半合成ペニシリンの開発に見られるように、最終生成物の類似体を作成できる。[127]
全合成
一般的に、天然物の全合成は、特定の天然物骨格の合成をより深く理解し、新しい基本的な合成方法を開発することを目的とした非営利研究活動です。それでも、商業的にも社会的にも非常に重要な研究です。たとえば、挑戦的な合成ターゲットを提供することで、有機化学の分野の発展において中心的な役割を果たしてきました。[131] [132] 20世紀に分析化学法が開発される前は、天然物の構造は全合成（いわゆる「合成による構造証明」）によって確認されていました。[133]天然物合成の初期の取り組みは、細胞代謝に不可欠な補因子であるコバラミン（ビタミンB 12）などの複雑な物質を対象としていました。[129] [130]
生体模倣合成
生体模倣合成は、生合成経路を青写真として用いて、実験室で天然物化合物を設計および調製することを目的とする有機化学の分野です。この方法は、生物がさまざまな化合物の合成に使用するメカニズムに基づいており、通常は 立体選択的および位置選択的に行われます。[134]生体模倣合成戦略は、複雑な構造、特にスピロ環システムや第四級炭素原子などの異常な部分を含む構造の合成を簡素化できることから生まれました。[135]これらのアプローチには、主にディールス・アルダー二量化、光環化付加、環化、酸化およびラジカル反応などの反応が含まれ、これらの反応を使用して複雑な分子フレームワークを効率的に構築できます。このように、生合成プロセスを模倣することで、化学者は、創薬や化学生物学で関心のある天然物の合成のためのより効果的で経済的なプロセスを設計できるようになりました。 [ 134 ] [ 135]
対称
二量体化および三量体化した天然物質の調査により、左右対称の要素がしばしば存在することが明らかになった。左右対称とは、C 2、C s、またはC 2v の 点群アイデンティティを含む分子またはシステムを指す。C 2対称性は、他のタイプの左右対称性よりもはるかに豊富である傾向がある。この発見は、これらの化合物がどのように機械的に生成されるかを明らかにするとともに、これらの化合物をより有利にする熱力学的特性についての洞察を提供する。密度汎関数理論（DFT）、ハートリー・フォック法、および半経験的計算でも、同等の三量体または四量体よりも結合あたりのエネルギーがより多く発生するため、天然物質の二量体化がいくらか有利であることが示されている。これは、ほとんどの天然物質が頭から尾ではなく頭から頭の形で二量体化および三量体化するため、分子の中心での立体障害によるものと提案されている。[136]
研究と教育
天然物に関する研究と教育活動は、有機化学、医薬化学、生薬学、民族植物学、伝統医学、民族薬理学など、さまざまな学術分野に分かれています。その他の生物学分野には、化学生物学、化学生態学、ケモゲノミクス、[137] システム生物学、分子モデリング、ケモメトリクス、ケモインフォマティクスなどがあります。[138]
化学
天然物化学は化学研究の独特な領域であり、化学の発展と歴史において重要であった。天然物を単離し同定することは、初期の前臨床薬物発見研究のための物質の調達、伝統医学と民族薬理学の理解、そして薬理学的に有用な化学空間の領域の発見にとって重要であった。[139]これを達成するために、化学分離に関連する技術の進化や、 NMRなどの化学構造決定における最新手法の開発など、多くの技術的進歩がなされてきた。天然物の生合成を理解するための初期の試みでは、化学者は最初に放射性標識を使用し、最近では安定同位体標識をNMR実験と組み合わせた。さらに、天然物はその構造を確認したり、興味のある天然物をより大量に入手したりするために、有機合成によって調製される。この過程で、いくつかの天然物の構造が改訂され、[140] [141] [142]天然物を合成するという挑戦は、新しい合成方法論、合成戦略、および戦術の開発につながりました。[143]この点で、天然物は新しい有機合成化学者のトレーニングにおいて中心的な役割を果たし、古い化学反応の新しい変種（例：エヴァンスアルドール反応）の開発や、まったく新しい化学反応（例：ウッドワードシスヒドロキシル化、シャープレスエポキシ化、および鈴木–宮浦クロスカップリング反応）の発見の主な動機となっています。[144]
歴史
有機および天然物化学の基礎
天然物の概念は、有機化学の基礎が築かれた19世紀初頭にまで遡る。当時、有機化学は植物や動物を構成する物質の化学と考えられていた。これは比較的複雑な化学であり、 1789年にフランス人のアントワーヌ・ラヴォアジエが著書『化学素粒子論』で原理を確立した無機化学とは対照的であった。[145]
分離
ラヴォアジエは 18 世紀末に、有機物質は限られた数の元素、つまり主に炭素と水素、それに酸素と窒素で構成されていることを証明しました。彼はすぐにこれらの物質の単離に焦点を絞りました。その理由の多くは、これらの物質が興味深い薬理作用を持っているからでした。植物は、そのような化合物、特にアルカロイドと配糖体の主な供給源でした。アヘンは、ケシ ( Papaver somniferum ) から得られるアルカロイド (コデイン、モルヒネ、ノスカピン、テバイン、パパベリンなど) の粘着性のある混合物で、麻薬性があり、同時に精神を変える性質があることは長い間知られていました。1805 年までに、モルヒネはドイツの化学者フリードリヒ・ゼルテュルナーによってすでに単離されており、1870 年代には、モルヒネを無水酢酸で煮沸すると、強力な鎮痛効果のある物質であるヘロインが生成されることが発見されました。[146] 1815年にウジェーヌ・シェヴルールは動物組織からステロイド類に属する結晶性物質であるコレステロールを単離し、 [147] 1819年にはアルカロイドであるストリキニーネを単離した。[148]
合成
2 番目の重要なステップは、有機化合物の合成でした。無機物質の合成は古くから知られていましたが、有機物質の作成は大きな課題でした。1827 年、スウェーデンの化学者イェンス・ヤコブ・ベルセリウスは、有機化合物の合成には生命力または生命力が不可欠であると主張しました。生気論として知られるこの考えは、原子論の導入後も 19 世紀に入っても多くの支持者がありました。生気論は、病気を生命と非生命を区別する生命エネルギーの不均衡の結果であると見なすことが多い伝統医学とも一致していました。
生気論に対する最初の重大な挑戦は、1828年にドイツの化学者フリードリヒ・ヴェーラーが無機物であるシアン酸アンモニウムを加熱して尿中に含まれる天然物質である尿素を合成したときに起こりました。[149]
この反応は、有機物質を作るのに生命力は必要ないことを実証した。当初、この考えは懐疑的だったが、20年後にアドルフ・ヴィルヘルム・ヘルマン・コルベが二硫化炭素から酢酸を合成したときに受け入れられた。[150]それ以来、有機化学は、自然界に広く存在することが判明した炭素含有化合物の研究に焦点を当てた独自の分野に発展した。
構造理論
3つ目の重要な進歩は、有機物質の構造解明であった。純粋な有機化合物の元素組成は正確に決定できたが、その分子構造は不明のままであった。この問題は、同じ組成でありながら異なる性質を持つ銀塩を研究していたフリードリヒ・ヴェーラーとユストゥス・フォン・リービッヒの間の論争で明らかになった。ヴェーラーは無害な化合物であるシアン酸銀を調べ、リービッヒは爆発性の雷酸銀を研究した。[151]元素分析の結果、両方の塩には銀、炭素、酸素、窒素の量が同量含まれていたが、性質は異なり、組成だけで性質が決まるという当時の一般的な見解と矛盾していた。
この矛盾はベルセリウスの異性体理論によって説明され、元素の数と種類だけでなく原子の配置も化合物の特性に影響を与えると提唱した。この洞察は、ジャン＝バティスト・デュマのラジカル理論やオーギュスト・ローランの置換理論などの構造理論の発展につながった。[152] [153]決定的な構造理論は1858年にオーガスト・ケクレによって提唱され、炭素は四価であり、炭素同士が結合して天然物に見られる鎖を形成できると示唆した。[154] [153]
概念の拡張
天然物の概念は、当初は植物から分離できる有機化合物に基づいていたが、19世紀半ばにドイツのユストゥス・フォン・リービッヒによって動物性物質も含まれるように拡張された。ヘルマン・エミール・フィッシャーは1884年に炭水化物とプリンの研究に目を向け、その研究で1902年にノーベル賞を受賞した。彼はまた、グルコースやマンノースを含むさまざまな炭水化物を実験室で合成することに成功した。1928年にアレクサンダー・フレミングがペニシリンを発見した後、真菌やその他の微生物が天然物の供給源として加わった。[146]
マイルストーン
1930年代までに、天然物質のいくつかの主要なクラスが特定され、広範囲に研究されました。天然物質研究の分野における重要なマイルストーンは次のとおりです。[146]
- テルペン：最初にオットー・ヴァラハ（1910年ノーベル賞）[155]によって体系的に研究され、その後レオポルド・ルジチカ（1939年ノーベル賞）によって研究されました。
- ポルフィリン系染料：クロロフィルやヘムを含み、リチャード・ウィルステッター（1915年ノーベル賞受賞）とハンス・フィッシャー（1930年ノーベル賞受賞）によって研究された。これらのテトラピロール化合物は、さまざまな生物学的プロセス（光合成、呼吸、電子移動、触媒など）に不可欠な役割を果たしており、広範囲にわたる研究の対象となっている。[156]
- ステロイド：ハインリヒ・オットー・ヴィーラント（1927年ノーベル賞）とアドルフ・ヴィンダウス（1928年ノーベル賞）によって研究されました。彼らの研究はステロールの生合成と構造の理解に大きく貢献しました。[157]
- カロテノイド：ポール・カーラー（1937年ノーベル賞受賞）が研究。これらの色素は抗酸化作用と光合成や視覚における役割で重要である。 [158]
- ビタミン：ポール・カラー、ロバート・R・ウィリアムズ、アドルフ・ヴィンダウス（1928年ノーベル賞）、ノーマン・ハワース（1937年ノーベル賞）、リチャード・クーン（1938年ノーベル賞）、アルベルト・セント・ジェルジ（1937年ノーベル賞） など、数多くの科学者によって研究されました。ビタミンの発見と特徴づけは、私たちの栄養と健康に対する理解に革命をもたらしました。[159]
- ステロイドホルモン：アドルフ・ブテナント（1939年ノーベル賞）とエドワード・カルビン・ケンドール（1950年ノーベル賞）によって研究された。彼らのステロイドホルモンに関する研究は、現代の内分泌学への道を開いた。[160]
- アルカロイドとアントシアニン:ロバート・ロビンソン(1947 年ノーベル賞受賞者) らによって研究されました。これらの化合物、特にアルカロイドは、多くの医薬品の開発に重要な役割を果たしてきました。
- ポリペプチドホルモン：天然ポリペプチドであるオキシトシンとバソプレシンの最初の全合成を完了したヴァンサン・デュ・ヴィニョー（1955年ノーベル賞受賞者）によって研究された。[161]
- 天然物の全合成:ロバート・バーンズ・ウッドワードは、キニーネ、コレステロール、コルチゾン、ストリキニーネ、レセルピン、クロロフィル、ビタミン B12などの化合物の合成により 1965 年にノーベル賞を受賞しました。エリアス・ジェームズ・コーリーは、ジベレリン酸、ギンコライド、プロスタグランジンの合成など、同様の業績により 1990 年にノーベル賞を受賞しました。
これらの先駆的な研究は、天然物化学と生化学の理解の基礎を築き、[162]数々のノーベル化学賞や生理学・医学賞につながりました。天然物の分野は進化を続けており、最近の研究ではこれらの化合物の進化的および生態学的役割に焦点が当てられています。[30]
参照
ジャーナル
参考文献
脚注
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さらに読む
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外部リンク
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