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| セリン型D -Ala- D -Ala カルボキシペプチダーゼ | |||||||||
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 ストレプトマイセスK15DDトランスペプチダーゼの構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.16.4 | ||||||||
| CAS番号 | 9077-67-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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DD-トランスペプチダーゼ（ EC 3.4.16.4、 DD-ペプチダーゼ、 DD-トランスペプチダーゼ、 DD-カルボキシペプチダーゼ、 D-アラニル-D-アラニンカルボキシペプチダーゼ、 D-アラニル-D-アラニン切断ペプチダーゼ、 D-アラニンカルボキシペプチダーゼ、 D-アラニルカルボキシペプチダーゼ、およびセリン型D -Ala- D -Alaカルボキシペプチダーゼ。 [1] ）は、R- L -αα- D-アラニル-D-アラニンカルボニル供与体のR-L-αα-D-アラニル部分を活性部位セリンのγ-OHに転移し、そこから最終受容体に転移する反応を触媒する細菌酵素です。 [2]細菌細胞壁の生合成、すなわちペプチドグリカン鎖のペプチド側鎖を架橋するトランスペプチド化に関与している。 [3]
抗生物質 ペニシリンは、非常に安定したペニシロイル酵素中間体を形成することにより、トランスペプチダーゼ酵素に不可逆的に結合し、その活性を阻害します。[4]ペニシリンとトランスペプチダーゼの相互作用のため、この酵素はペニシリン結合タンパク質（PBP） としても知られています。
機構
DD-トランスペプチダーゼは、トリプシンタンパク質ファミリーのタンパク質分解反応と機構的に類似している。[5]
隣接するグリカン鎖のペプチジル部分の架橋は2段階の反応である。第1段階では、カルボニル供与体として働くペプチドユニット前駆体のD-アラニル-D-アラニン結合の切断、カルボキシル末端のD-アラニンの放出、およびアシル酵素の形成が行われる。第2段階では、アシル酵素中間体の分解と、D-アラニル部分のカルボニルと別のペプチドユニットのアミノ基との間の新しいペプチド結合の形成が行われる。[6]
DD-ペプチダーゼのメカニズムに関する議論のほとんどは、プロトン移動の触媒を中心に展開されています。アシル酵素中間体の形成中、活性部位のセリンヒドロキシル基からプロトンが除去され、アミン脱離基にプロトンが追加される必要があります。同様のプロトン移動が脱アシル化でも促進される必要があります。これらのプロトン移動に関与する一般的な酸触媒と塩基触媒の正体はまだ解明されていません。[7]しかし、触媒トリアドであるチロシン、リジン、セリン、およびセリン、リジン、セリンが提案されています。[7]
構造
トランスペプチダーゼはペニシロイルセリントランスフェラーゼスーパーファミリーのメンバーであり、特徴的なSxxK保存モチーフを持っています。[8]「x」は可変アミノ酸残基を示し、このスーパーファミリーのトランスペプチダーゼは3つのモチーフの形で傾向を示します：SxxK、SxN（または類似体）、およびKTG（または類似体）。これらのモチーフはポリペプチド鎖に沿って同等の場所に存在し、ほぼ等間隔で配置されています。折りたたまれたタンパク質は、これらのモチーフをオールαドメインとα/βドメインの間の触媒中心で互いに近づけます。[9] [10]
ストレプトマイセスK15 DDトランスペプチダーゼの構造が研究されており、2 つのドメインに分かれた単一のポリペプチド鎖から構成されています。1 つのドメインには主に α ヘリックスが含まれ、2 つ目のドメインは α/β タイプです。[6]触媒溝の中央は Ser35-Thr36-Thr37-Lys38 テトラドで占められており、これにはヘリックス α2 のアミノ末端に求核性 Ser35 残基が含まれています。キャビティの片側はヘリックス α4 と α5 を接続する Ser96-Gly97-Cys98 ループで定義されています。Lys213-Thr214-Gly215 トリドはキャビティの反対側のストランド β3 にあります。必須のSer35残基のバックボーンNH基とモチーフLys213-Thr214-Gly215の下流のSer216のNH基は、触媒に必要なオキシアニオンホール機能と互換性のある位置を占めている。 [6]
この酵素は、カルボニル供与体の感受性ペプチド結合がD配置で2つの炭素原子の間に伸びているため、 DDトランスペプチダーゼに分類されます。[6]
生物学的機能
すべての細菌は少なくとも1つ、多くの場合は複数の単機能セリンDDペプチダーゼを保有しています。[2]
疾患の関連性
この酵素は必須であり、ペリプラズムからアクセス可能で、哺乳類細胞には同等の酵素がないため、優れた薬剤ターゲットです。DD-トランスペプチダーゼは、 β-ラクタム系抗生物質（ペニシリンなど）のターゲットタンパク質です。これは、β-ラクタムの構造がD -ala- D -ala残基に非常に似ているためです。
β-ラクタムは、セリンDD-トランスペプチダーゼ触媒部位を競合的に不活性化することで効果を発揮します。ペニシリンはD -Ala- D -Ala末端カルボニル供与体の環状類似体であるため、この抗生物質の存在下では、反応はセリンエステル結合ペニシロイル酵素のレベルで停止します。[11]したがって、β-ラクタム系抗生物質は、これらの酵素をペニシリン結合タンパク質のように動作させます。[12]
速度論的には、 DDペプチダーゼと β-ラクタム間の相互作用は3 段階の反応です。
[12]
β-ラクタムはDD-トランスペプチダーゼと高安定性の付加物EI*を形成することがある。この付加物の半減期は約数時間であるが、通常の反応の半減期は数ミリ秒のオーダーである。[8]
細胞壁形成を担う酵素プロセスの妨害は、細菌の自己分解系を活性化させ、細胞の溶解と死をもたらす。[13]
参照
- バンコマイシンは、 D -ala- D -ala残基に結合し、グリコシルトランスフェラーゼを介して伸長を阻害する抗生物質である。
参考文献
- ^ 「EC3.4.16.4 セリン型 D-Ala-D-Ala カルボキシペプチダーゼ」。酵素構造データベース。2006 年 5 月 17 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2006年2 月 26 日閲覧。
- ^ ab Grandchamps J, Nguyen-Distèche M, Damblon C, Frère JM, Ghuysen JM (1995). 「Streptomyces K15 活性部位セリン DD-トランスペプチダーゼ: ペプチド、チオールエステル、エステルカルボニル供与体の特異性プロファイルと転移反応の経路」Biochem J. 307 ( Pt 2) (2): 335–9. doi :10.1042/bj3070335. PMC 1136653. PMID 7733866 .
- ^ Yocum RR、Waxman DJ、 Rasmussen JR、Strominger JL (1979)。「ペニシリンの作用機序：ペニシリンと基質は、2つの細菌D-アラニンカルボキシペプチダーゼの同じ活性部位セリンに共有結合する」。Proc Natl Acad Sci USA。76 ( 6 ): 2730–4。Bibcode :1979PNAS...76.2730Y。doi : 10.1073/ pnas.76.6.2730。PMC 383682。PMID 111240。
- ^ Gordon E、Mouz N、 Duée E、Dideberg O (2000 年 6 月)。「肺炎球菌由来のペニシリン結合タンパク質 2x の結晶構造とそのアシル酵素型: 薬剤耐性への影響」。Journal of Molecular Biology。299 ( 2): 477–85。doi :10.1006/jmbi.2000.3740。PMID 10860753 。
- ^ Goffin C, Ghuysen JM (2002 年 12 月)。「SxxK スーパーファミリーアシルトランスフェラーゼの生化学と比較ゲノム解析は、マイコバクテリアのパラドックスを解明する手がかりとなる: ペニシリン感受性標的タンパク質の存在と治療薬としてのペニシリンの有効性の欠如」。Microbiology and Molecular Biology Reviews。66 ( 4): 702–38、目次。doi : 10.1128/MMBR.66.4.702-738.2002。PMC 134655。PMID 12456788 。
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- ^ ab Ghuysen JM、Frère JM、Leyh-Bouille M、Nguyen-Distèche M、Coyette J、Dusart J、Joris B、Duez C、Dideberg O、Charlier P (1984)。「細菌壁ペプチドグリカン、DD-ペプチダーゼおよびベータラクタム系抗生物質」。Scandinavian Journal of Infectious Diseases。Supplementum。42 : 17–37。PMID 6597561 。
- ^ Spratt BG (1983年5月). 「ペニシリン結合タンパク質とベータラクタム系抗生物質の将来。第7回フレミング講演」。 一般微生物学ジャーナル。129 (5): 1247–60。doi : 10.1099 /00221287-129-5-1247。PMID 6352855。
外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: S11.001
- EC3.4.16.4
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のセリン型 + D-Ala-D-Ala + カルボキシペプチダーゼ
