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リファマイシン類は、アミコラトプシス・リファマイシニカ菌によって自然に合成されるか、人工的に合成される抗生物質のグループです。これらは、より大きなアンサマイシン類のサブクラスに属します。リファマイシン類は特にマイコバクテリアに対して効果が高く、そのため結核、ハンセン病、およびマイコバクテリウム・アビウム複合体（MAC）感染症の治療に用いられます。
リファマイシン群には、古典的なリファマイシン薬のほか、リファマイシン誘導体であるリファンピシン（またはリファンピン）、リファブチン、リファペンチン、リファラジル、リファキシミンが含まれます。リファマイシンは、Aemcoloという商品名で販売されており、米国では特定の状況下で旅行者下痢の治療薬として承認されています。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
「リファマイシン」（元々は「リフォマイシン」）という名称は、1955年のフランス映画『リフィフィ』に由来する。[ 4 ]：S402
Streptomyces mediterraneiは、1957年にフランス南部の海岸沿いの町サン・ラファエル近郊で採取された土壌サンプルから初めて分離されました。この名前は、ミラノのイタリアの製薬会社Group Lepetit SpAに勤務していた2人の微生物学者、イタリアのGrazia BerettaとイスラエルのPinhas Margalithによって最初に付けられました。 [ 5 ]
1969年、別の科学者ティーマンが、この細菌がノカルジア属に典型的な細胞壁を持っていることを発見したため、この細菌はノカルジア・メディテラネイと改名されました。その後、1986年に、レシュヴァリエという科学者が、細胞壁にミコール酸がなく、ノカルジアおよびロドコッカスファージに感染できないことを発見したため、この細菌は新属の最初の種として再びアミコラトプシス・メディテラネイと改名されました。16SリボソームRNA配列に基づいて、バラらは2004年にこの種をアミコラトプシス・リファミシニカと改名しました。
リファマイシンは、1957年にミラノのGruppo Lepetit SpAの研究所で、イスラエルの科学者ピンハス・マルガリスと共同研究していたピエロ・センシとマリア・テレサ・ティンバルという2人の科学者によって、 Streptomyces mediterraneiの発酵培養物から初めて単離されました。当初、リファマイシンA、B、C、D、Eと呼ばれる密接に関連する抗生物質のファミリーが発見されました。この混合物の中で純粋な形で単離できるほど安定していたのはリファマイシン Bのみでしたが、その活性は低いものでした。しかし、その後の研究により、リファマイシン Bは基本的に不活性であるものの、水溶液中で自然に酸化および加水分解されて、非常に活性の高いリファマイシン Sを生成することが明らかになりました。リファマイシンSを単純に還元すると、 リファマイシンSVと呼ばれるヒドロキノン型が得られ 、これがこのクラスで初めて静脈内投与抗生物質として臨床で使用されるようになりました。リファマイシンSVのさらなる化学修飾 により、改良された類似体であるリファミドが得られ、これも臨床現場に導入されたが、同様に静脈内投与に限定されていた。広範な修飾プログラムを経て、最終的に経口投与可能なリファンピシンが製造され、結核治療の主軸となっている[ 4 ]。
ルプティは1958年8月に英国で、1959年3月に米国でリファマイシンBの特許保護を申請した。英国特許GB921045は1963年3月に、米国特許3,150,046は1964年9月に付与された。この薬剤は、1960年代における薬剤耐性結核の問題克服に大きく貢献したと広く認識されている。
リファマイシンは多くの疾患の治療に用いられており、最も重要なのはHIV関連結核である。潜在性結核を有するHIV陰性者における活動性結核予防のための代替レジメンに関する臨床試験の系統的レビューでは、リファペンチンとイソニアジドを週1回直接観察下で3か月間投与するレジメンは、イソニアジドを毎日自己投与するレジメンを9か月間投与するレジメンと同等の効果があることがわかった。しかし、リファペンチン・イソニアジド併用レジメンの方が治療完了率が高く、肝毒性の発生率が低かった。ただし、治療を制限する有害事象の発生率はリファペンチン・イソニアジド併用レジメンの方が高かった。[ 6 ]
リファマイシンは、細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害するという独自の作用機序を持ち、臨床で使用されている他の抗生物質との交差耐性を示しません。しかし、他の抗生物質に耐性のある細菌に対して活性があるにもかかわらず、リファマイシン自体がかなり高い頻度で耐性を呈します。このため、リファンピシンや他のリファマイシンは通常、他の抗菌薬と併用して使用されます。これは結核治療で日常的に行われており、併用薬のいずれかに耐性を持つ変異株の形成を防ぐのに役立ちます。リファンピシンは、急速に分裂する桿菌株だけでなく、長期間生物学的に不活性な状態を保ち、抗生物質の作用を回避できる「持続菌」も迅速に殺します。[ 7 ] さらに、リファブチンとリファペンチンは、HIV陽性患者に感染した結核に対して使用されています。リファンピシンの最も重要な用途は結核治療であるが、多剤耐性菌による重篤な感染症が増加しているため、リファンピシンを含む抗生物質の併用療法がこれらの感染症の治療に用いられるようになっている。
リファマイシンの抗菌活性は、細菌のDNA依存性RNA合成の阻害に依存している。[ 8 ] これは、リファマイシンが原核生物のRNAポリメラーゼに対して高い親和性を持つためである。リファマイシンの選択性は、哺乳類の類似酵素に対する親和性が非常に低いという事実に依存している。RNAポリメラーゼに結合した抗生物質の結晶構造データは、リファマイシンが成長中のオリゴヌクレオチドとの強い立体障害（「立体障害」メカニズム）を引き起こすことによって合成を阻害することを示している。[ 9 ] [ 10 ] 鎖伸長プロセスが開始された後にリファマイシンがポリメラーゼに結合すると、生合成の阻害は観察されず、立体障害メカニズムと一致する。リファマイシンに対する高レベルの耐性は、細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼの単一のアミノ酸の変化の結果として、一段階で発生する。
リファマイシンの生合成に関する最初の情報は、安定同位体炭素13とNMR分光法を用いて炭素骨格の起源を確立する研究から得られた。これらの研究により、アンサ鎖は他のポリケチド抗生物質と同様に、酢酸とプロピオン酸から誘導されることが示された。ナフタレン発色団は、起源不明の7炭素アミノ部分と結合したプロピオン酸ユニットから誘導されることが示された。生合成の一般的なスキームは、2つの酢酸ユニットと8つのプロピオン酸ユニットを使用して鎖延長が行われるタイプIポリケチド経路（PKS I ）を介して、珍しい開始ユニットである3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸（AHBA ）から始まる。[ 11 ] AHBAはシキミ酸経路に由来すると考えられているが、これは生合成メカニズムに組み込まれていない。これは、 A. mediterraneiの無細胞抽出液中で3つのアミノ酸類似体がAHBAに変換されることが観察されたためである。[ 12 ]
rifクラスターはリファマイシンの生合成に関与している。このクラスターには、AHBA を生合成することが示されている rifG から rifN までの遺伝子が含まれている。RifK、rifL、rifM、およびrifNは、 AHBAの前駆体であるカノサミンを形成するためにトランスアミナーゼとして作用すると考えられている。 [ 13 ] [ 14 ]「RifH」は、1-デオキシ-1-イミノ-d-エリトロース 4-リン酸とホスホエノールピルビン酸の縮合を触媒するアミノDAHP シンターゼをコードしている。[ 15 ] RifAからrifE は、I 型ポリケチドシンターゼモジュールをコードしており、ローディングモジュールは非リボソームペプチドシンテターゼである。全体として、rifA-Eは線状のウンデカケチドを組み立て、その後に続くrifFはアミド合成酵素をコードし、ウンデカケチドを遊離させてマクロラクタム構造を形成する。さらに、rifクラスターには、様々な調節タンパク質やグリコシル化遺伝子が含まれているが、これらはサイレント状態にあるようだ。他の種類の遺伝子は、元のポリケチドの合成後修飾を行うようである。
ルプティは1966年に経口活性リファマイシンであるリファンピシンを導入した。[ 16 ]リファブチンはリファマイシンSの誘導体で、1975年にイタリアの製薬会社アキファーによって発明され、1992年に米国市場に登場した。 [ 16 ]ヘキスト・マリオン・ルーセル（現在はアベンティスの一部）は、1965年にアキファーが合成したリファペンチンを1998年に米国市場に導入した。 [ 17 ]リファペンチンは肺結核の治療薬としては依然として一般的ではなく、リファペンチンによる治療は患者の慎重な選択に基づいて行われる。[ 18 ]
リファキシミンは、米国でSalix Pharmaceuticals社が販売している経口リファマイシンで、腸からの吸収は低い。肝性脳症や旅行者下痢の治療に用いられてきた。[ 19 ]