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| 名前 | |
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| IUPAC名
ストリクニジン-10-オン[1]
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| 体系的なIUPAC名
(4b R ,4b 1 S ,7a S ,8a R ,8a 1 R ,12a S )-4b 1 ,5,6,7a,8,8a,8a 1 ,11,12a,13-デカヒドロ-14 H -12-オキサ-7,14a-ジアザ-7,9-メタノシクロヘプタ[ cd ]シクロペンタ[ g ]フルオランテン-14-オン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.000.290 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| RTECS番号 |
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| ユニ |
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| 国連番号 | 1692 |
CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ | |
| モル質量 | 334.419 グラムモル−1 |
| 外観 | 白色または半透明の結晶または結晶性粉末。苦味がある。 |
| 臭い | 無臭 |
| 密度 | 1.36 g cm −3 |
| 融点 | 270 °C; 518 °F; 543 K |
| 沸点 | 284 ～ 286 °C; 543 ～ 547 °F; 557 ～ 559 K |
| 0.02% (20℃) [2] | |
| 酸性度（p Ka） | 8.25 [3] |
| 薬理学 | |
| 法的地位 |
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| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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非常に有毒 |
| GHSラベル: | |
 
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| 危険 | |
| H300、H310、H330、H410 | |
| P260、P264、P273、 P280、P284 、P301+P310、P312、P314、P316、P318、P320、P322 、 P324 、P326、 P328、 P328、P329、P330、P331、P332、P333、P334、P336、P338、P3 | |
| NFPA 704 (ファイアダイヤモンド) | |
| 引火点 | 不燃性 |
| 不燃性 | |
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |
LD 50 (平均投与量)
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LD Lo (公表最低値)
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0.6 mg/kg（ウサギ、経口）[5] |
| NIOSH（米国健康暴露限界）： | |
PEL (許可)
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TWA 0.15 mg/m3 [ 2] |
REL (推奨)
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TWA 0.15 mg/m3 [ 2] |
IDLH（差し迫った危険）
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3 mg/m3 [ 2] |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ストリキニーネ（/ ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n /、STRIK -neen、 -nin、米国では主に /- n aɪ n / -nyne）[6] [7]は、無色で苦い結晶性の アルカロイドで、殺虫剤として、特に鳥やげっ歯類などの小型脊椎動物を殺すために使用されます。ストリキニーネは、吸入、飲み込み、または目や口から吸収されると中毒を引き起こし、筋肉のけいれんを引き起こし、最終的には窒息して死に至ります。[8]現在では医療目的では使用されていませんが、歴史的には心臓刺激薬[9]や腸刺激薬[10] 、パフォーマンス向上薬など、筋肉の収縮を強化するために少量使用されていました。最も一般的な供給源は、ストリクノス・ヌクス・ホミカの種子です。
生合成
ストリキニーネは、コリナンテアルカロイドのストリクノス科に属するテルペン インドール アルカロイドで、トリプタミンとセコロガニンから誘導されます。[11] [12]ストリキニーネの生合成は2022年に解明されました。[13]酵素であるストリクトシジン合成酵素は、トリプタミンとセコロガニンの縮合を触媒し、続いてピクテ-スペングラー反応でストリクトシジンを形成します。[14]多くのステップは、 Strychnos nux-vomicaからの中間体の単離によって推測されています。[15]次のステップはアセタールの加水分解で、グルコース（O-Glu）の脱離によって環が開き、反応性アルデヒドが得られます。生成したアルデヒドはその後、第二級アミンによって攻撃され、ストリクノス科の多くの関連化合物の共通中間体であるゲイソシジンを生成します。[11]
逆ピクテ・スペングラー反応によりC2-C3結合が切断され、続いて1,2-アルキル転位、シトクロムP450酵素によるスピロオキシンドールへの酸化、C16のエノールからの求核攻撃、酸素の脱離によりC2-C16結合が形成され、デヒドロプレアクアミシンが得られる。[16]メチルエステルの加水分解と脱炭酸によりノルフルオロクラリンが得られる。NADPHによる環内二重結合の立体特異的還元と水酸化により、ヴィーランド・グムリッヒアルデヒドが得られる。これは1932年にヴィーランドとグムリッヒによって合成されていたが、1973年にハインバーガーとスコットによって初めて単離された。[15] [17]付加物を2つの炭素分延長するために、アルドール反応でアルデヒドにアセチルCoAを付加してプレストリキニーネを得る。次に、アミンをカルボン酸またはその活性化CoAチオエステルに容易に付加し、続いて活性化アルコールを置換して閉環することでストリキニーネが形成される。
化学合成
初期の研究者が指摘したように、特定の環、立体中心、窒素官能基の配列を持つストリキニーネの分子構造は複雑な合成ターゲットであり、その理由と、その薬理活性の根底にある構造活性相関への関心を刺激してきた。[18]ストリキニーネをターゲットにした初期の合成化学者であるロバート・バーンズ・ウッドワードは、化学分解と関連する物理的研究を通じてその構造を決定した化学者の言葉を引用して「その分子サイズでは、知られている有機物質の中で最も複雑なものである」と述べた（ロバート・ロビンソン卿による）。[19] [20]
ストリキニーネの最初の全合成は、1954年にRBウッドワードの研究グループによって報告され、この分野の古典と見なされています。[21] [11] 1954年に発表されたウッドワードの報告は非常に簡潔（3ページ）でしたが、[22] 1963年には42ページの報告書が続きました。[23]この分子は、その複雑さによって有機合成の戦略と戦術に課題が提示されたため、それ以来長年にわたって広く注目され続けています。その合成は、最初の成功以来、12を超える研究グループによって独立して目標とされ、立体制御された調製が達成されました。
作用機序
ストリキニーネは、グリシンおよびアセチルコリン受容体の拮抗薬として作用する神経毒である。主に、筋肉の収縮を制御する脊髄の運動神経線維に影響を及ぼす。神経伝達物質が受容体に結合することで、神経細胞の一端でインパルスが誘発される。グリシンなどの抑制性神経伝達物質が存在する場合、活動電位が発生する前に、より多くの興奮性神経伝達物質が受容体に結合する必要がある。グリシンは主に、脊髄および脳にあるニューロン内のリガンド依存性塩素チャネルであるグリシン受容体の作動薬として作用する。この塩素チャネルは、負に帯電した塩素イオンをニューロン内に取り込み、膜電位を閾値からさらに押し上げる過分極を引き起こす。ストリキニーネはグリシンの拮抗薬であり、同じ受容体に非共有結合して、シナプス後ニューロンに対するグリシンの抑制効果を防ぐ。そのため、活動電位は興奮性神経伝達物質の低レベルでも誘発される。抑制信号が阻止されると、運動ニューロンはより容易に活性化され、犠牲者は痙攣性筋収縮を起こし、窒息死する。[8] [24]ストリキニーネは、アメフラシのアセチルコリン結合タンパク質（ニコチン受容体の相同体）に高い親和性で低い特異性で結合し、複数の立体配座をとる。[25]
毒性
高用量のストリキニーネは、ヒト（成人の最小致死経口投与量は30～120 mg）や他の多くの動物（ラットの経口LD50 = 16 mg/kg、マウスで2 mg/kg）に対して非常に有毒であり、 [ 26 ]吸入、嚥下、または目や口からの吸収による中毒は致命的となる可能性がある。S . nux-vomicaの種子は、果皮が非常に硬く消化されにくいため、飲み込む前に砕くか噛んだ場合にのみ毒として効果を発揮する。そのため、種子を丸ごと摂取しても中毒症状は現れない可能性がある。[27] [28]
動物毒性
動物のストリキニーネ中毒は、通常、ホリネズミ、ネズミ、リス、モグラ、シマリス、コヨーテを駆除するために作られた餌を摂取することで起こる。ストリキニーネは殺鼠剤としても使用されるが、そのような望ましくない害虫に特異的ではなく、他の小動物を殺すこともある。[29] [30]米国では、1990年以降、ストリキニーネを含む餌のほとんどがリン化亜鉛餌に置き換えられている。欧州連合では、2006年以降、ストリキニーネを含む殺鼠剤は禁止されている。一部の動物はストリキニーネに対して免疫があり、通常、これらはフルーツコウモリのように、食べる果物に含まれる有毒なストリキノスアルカロイドに対する耐性を発達させている。ドラッグストアビートルは、純粋なストリキニーネを消化できる共生腸内酵母を持っている。
ラットにおけるストリキニーネの毒性は性別によって異なります。皮下注射または腹腔内注射で投与した場合、オスよりもメスの方が毒性が強くなります。この違いは、オスのラットの肝臓ミクロソームの代謝率が高いためです。家畜の中では犬と猫の方が感受性が高く、豚も犬と同じくらい感受性が高いと考えられており、馬は比較的大量のストリキニーネに耐えることができます。ストリキニーネ中毒にかかった鳥は、翼が垂れ下がり、流涎、震え、筋肉の緊張、けいれんを起こします。呼吸停止により死亡します。ストリキニーネ中毒の臨床症状は、中枢神経系への影響に関係しています。中毒の最初の臨床症状には、神経過敏、落ち着きのなさ、筋肉のけいれん、首のこわばりなどがあります。中毒が進行するにつれて、筋肉のけいれんが顕著になり、突然すべての骨格筋にけいれんが起こります。手足は伸び、首は後屈曲します。瞳孔は大きく開きます。死が近づくにつれて、けいれんは次々に起こり、その速さ、激しさ、持続時間は増大します。死因は呼吸筋の麻痺が長引くことによる窒息です。ストリキニーネを摂取すると、中毒症状は通常 15 分から 60 分以内に現れます。
人体への毒性
注射、吸入、または摂取後、最初に現れる症状は全身の筋肉のけいれんである。吸入または注射後、わずか 5 分以内に非常に急速に現れ、摂取後は発現までに多少時間がかかり、通常は約 15 分かかる。非常に高用量では、呼吸不全および脳死の発症は 15 ～ 30 分で起こる可能性がある。摂取量が少ない場合は、発作、けいれん、硬直、[42]過覚醒、および興奮[43]を含む他の症状が現れ始める。ストリキニーネ中毒による発作は、暴露後 15 分ほどで始まり、12 ～ 24 時間続く可能性がある。発作は、視覚、聴覚、または接触によって引き起こされることが多く、高体温、横紋筋融解症、ミオグロビン尿性腎不全、代謝性アシドーシス、および呼吸性アシドーシスを含む他の有害な症状を引き起こす可能性がある。発作中には、散瞳（異常な瞳孔の拡張）、眼球突出（眼球の突出）、眼振（不随意な眼球運動）が起こることがある。[30]
ストリキニーネ中毒が進行すると、頻脈（心拍数の上昇）、高血圧（血圧が高い）、頻呼吸（呼吸が速い）、チアノーゼ（顔面青変）、発汗（発汗）、水分電解質不均衡、白血球増多（白血球数の増加）、開口障害（顔面筋のけいれん）、後弓状筋緊張（背筋の激しいけいれんにより背中と首が反り返る）などの症状が現れることがあります。まれに、吐き気や嘔吐を経験することもあります。[30]
ストリキニーネ中毒による死因としては、心停止、呼吸不全、多臓器不全、脳損傷などが挙げられます。[30]
職業上のストリキニーネへの曝露については、労働安全衛生局と国立労働安全衛生研究所が、 8時間労働日あたり0.15 mg/m 3の曝露限度を設定している。 [2]
ストリキニーネは、既知の毒性反応の中で最も劇的で痛みを伴う症状を引き起こすため、ストリキニーネ中毒は、作家アガサ・クリスティやアーサー・コナン・ドイルなどの文学や映画で頻繁に描かれています。[51]
処理
ストリキニーネ中毒に対する解毒剤はありません。[52]ストリキニーネ中毒は、筋けいれんの早期制御、気道制御喪失に対する挿管、毒素除去（除染）、静脈内水分補給、高体温の状況での潜在的に積極的な冷却努力、および腎不全に対する血液透析（ストリキニーネは血液透析で除去されないことが証明されています）による積極的な管理が必要です。[53]治療には、消化管内でストリキニーネを吸着する活性炭の経口投与が含まれます。吸収されなかったストリキニーネは、ストリキニーネを酸化するためのタンニン酸または過マンガン酸カリウム溶液とともに、胃洗浄によって胃から除去されます。 [54]
活性炭
活性炭は、消化管内の特定の毒素に結合し、血流への吸収を防ぐことができる物質です。[55]この治療法の有効性、および摂取後の有効期間については議論があります。[56] [57] [58]ある情報源によると、活性炭は毒物を摂取してから1時間以内にのみ有効ですが、その情報源はストリキニーネに特化していません。[59]ストリキニーネに特化した他の情報源では、ストリキニーネを含む製品の量と種類に応じて、摂取後1時間経過後に活性炭を使用できると述べています。[60] [57]そのため、一般的には活性炭よりも他の治療法が好まれます。[57] [61]
気道が脆弱な患者や精神状態に異常のある患者では活性炭の使用は危険であると考えられている。[62]
その他の治療法
その他の治療法のほとんどは、ストリキニーネ中毒によって起こるけいれんを抑えることに重点を置いています。これらの治療法には、患者を静かで暗い部屋に留めること、[63] フェノバルビタールやジアゼパムなどの抗けいれん薬、[53]ダントロレンなどの筋弛緩薬、[64]バルビツール酸系薬剤やプロポフォール、[65]クロロホルムまたは大量のクロラール、臭化物、ウレタン、亜硝酸アミルの投与が含まれます。[66] [67] [68] [69]中毒者が最初の投与後6〜12時間生存できれば、予後は良好です。[53]
ストリキニーネ中毒の必要条件は「覚醒」発作であり、強直間代発作が起こるが、患者は発作中も発作後も意識があり、意識がある。[70]したがって、ジョージ・ハーレー（1829-1896）は1850年にクラーレ（ウーラリ）が破傷風とストリキニーネ中毒の治療に 有効であることを示した。
薬物動態
吸収
ストリキニーネは経口、吸入、注射によって体内に取り込まれる。これは強い苦味物質であり、ヒトでは苦味受容体 TAS2R10とTAS2R46を活性化することが分かっている。[71] [72] [73]ストリキニーネは消化管から急速に吸収される。[74]
分布
ストリキニーネは血漿と赤血球によって運ばれる。わずかなタンパク質結合のため、ストリキニーネはすぐに血流を離れ、体組織に分布する。摂取量の約50％が5分以内に組織に入る可能性がある。また、摂取後数分以内に、ストリキニーネは尿中に検出される。4mgのストリキニーネを経口投与した場合と筋肉内投与した場合の違いはほとんど見られなかった。[75]ストリキニーネによって死亡した人では、血液、肝臓、腎臓、胃壁に最も高い濃度が見られる。通常の致死量はストリキニーネ60～100mgで、1～2時間後に致死的となるが、致死量は個人によって異なる。
代謝
ストリキニーネは、 NADPHと O 2 を必要とする肝臓ミクロソーム酵素系によって急速に代謝されます。ストリキニーネは抑制性神経伝達物質 グリシンと競合し、興奮状態を引き起こします。しかし、過剰摂取後の毒物動態は十分に説明されていません。ストリキニーネ中毒の最も重篤なケースでは、患者は病院に到着する前に死亡します。ストリキニーネの生物学的半減期は約 10 時間です。
排泄
摂取後数分で、ストリキニーネは尿中にそのまま排泄され、6時間で投与された致死量以下の約5～15%を占める。最初の24時間で、投与量の約10～20%が尿中にそのまま排泄される。排泄率は投与量の増加とともに減少する。腎臓から排泄される量のうち、約70%が最初の6時間で排泄され、ほぼ90%が最初の24時間で排泄される。排泄は48～72時間でほぼ完了する。[76]
歴史
ストリキニーネは、 Loganiaceae科のStrychnos属の植物で初めて特定されたアルカロイドです。1753年にカール リンネによって命名されたStrychnosは、リンドウ目の樹木やつる性低木の属です。この属には 196 のさまざまな種が含まれており、アジア (58 種)、アメリカ (64 種)、アフリカ (75 種) の温暖な地域全体に分布しています。この属の多くの植物の種子と樹皮にはストリキニーネが含まれています。
ストリクノス・ヌクス・ホミカの毒性と薬効は古代インドの時代からよく知られていたが、この化合物自体は 19 世紀まで特定され特徴付けられていなかった。これらの国の住民は、ストリクノス・ヌクス・ホミカ種と聖イグナティウス豆 (ストリクノス・イグナティ) に関する歴史的知識を持っていた。ストリクノス・ヌクス・ホミカは、南インド、スリランカ、インドネシアのマラバール海岸の熱帯林原産の木で、高さは約 12 メートル (39 フィート) に達する。この木は曲がった短く太い幹を持ち、材は木目が細かく非常に耐久性がある。果実はオレンジ色で、硬い皮を持つ大きなリンゴほどの大きさで、 5 つの種子を含み、柔らかい羊毛のような物質で覆われている。熟した種子は平らな円盤のように見え、非常に硬い。これらの種子はストリキニーネの主な商業的供給源であり、ネズミや小型の捕食動物を殺す毒として最初にヨーロッパに輸入され、販売されました。Strychnos ignatiiはフィリピンの木質のつる性低木です。聖イグナチウス豆として知られるこの植物の果実には、果肉に埋め込まれた種子が 25 個ほど含まれています。種子には、他の商業的アルカロイドよりも多くのストリキニーネが含まれています。S . nux-vomicaとS. ignatiiの特性は、アルカロイドのストリキニーネの特性とほぼ同じです。
ストリキニーネは、1818年にフランスの化学者ジョセフ・ビエナイメ・カヴェントウとピエール＝ジョセフ・ペルティエによって、サンイグナチウス豆から初めて発見されました。[77] [78]ストリキノス属植物の中には、ストリキニーネの9,10-ジメトキシ誘導体であるアルカロイドのブルシンも含まれています。ブルシンはストリキニーネほど有毒ではありません。歴史的記録によると、ストリキニーネを含む調合物は、1640年まで遡ってヨーロッパで犬、猫、鳥を殺すために使用されていました。[76]有罪判決を受けた殺人犯ウィリアム・パーマーが最後の犠牲者であるジョン・クックを殺すために使用したと言われています。 [79]また、第二次世界大戦中には、ディルレヴァンガー旅団が民間人に対して使用しました。 [80]
ストリキニーネの構造は1946年にロバート・ロビンソン卿によって初めて決定され、1954年にこのアルカロイドはロバート・B・ウッドワードによって研究室で合成されました。これは有機化学の歴史の中で最も有名な合成の一つです。両化学者はノーベル賞を受賞しました（ロビンソンは1947年、ウッドワードは1965年）。[76]
ストリキニーネは作家アガサ・クリスティの殺人ミステリーのプロット装置として使われてきました。[81]
その他の用途
ストリキニーネは、けいれん作用があるため、19世紀後半から20世紀初頭にかけて、運動能力向上剤や娯楽用興奮剤として広く使用されていました。その使用例としては、1904年のオリンピックマラソンで、陸上競技選手のトーマス・ヒックスが、スタミナ増強のために助手から卵白とブランデーに少量のストリキニーネを混ぜたものを無意識に投与されたという事件が挙げられます。ヒックスはレースに勝利しましたが、ゴールラインに着く頃には幻覚に陥り[82]、その後すぐに倒れました[83] 。
マクシミリアン・テオドール・ブッフも同時期にアルコール依存症の治療薬としてこれを提案した。コーヒーに似ていると考えられており[84] [85]、娯楽目的で使用され乱用されてきた。[86] [87]
その効果はHGウェルズの小説『透明人間』に詳しく描かれている。タイトルの登場人物は「ストリキニーネは強壮剤だ...男性のたるみをなくす。」と述べている。知人のケンプ博士は「それは悪魔だ。瓶に入った旧石器時代だ。」と答えている。[88]
参照
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