創薬

医学、バイオテクノロジー、薬理学の分野では、創薬とは新しい候補薬を発見するプロセスである。^{[ 1 ]}

歴史的に、医薬品は伝統的な治療法から有効成分を特定することによって、あるいはペニシリンのように偶然の発見によって発見されてきました。より最近では、合成小分子、天然物、または抽出物の化学ライブラリーが、無傷の細胞または生物全体でスクリーニングされ、望ましい治療効果を持つ物質が特定されました。これは古典的薬理学として知られています。ヒトゲノムの配列決定により、精製タンパク質の大量クローニングと合成が迅速に行えるようになった後、疾患修飾作用があると仮定される単離された生物学的標的に対して、大規模な化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングを使用することが一般的になり、これは逆薬理学として知られています。これらのスクリーニングでヒットした物質は、細胞で、次に動物で有効性がテストされます。^{[ 2 ]}

現代の創薬では、スクリーニングヒットの特定、医薬品化学、およびそれらのヒットの最適化により、親和性、選択性（副作用の可能性を減らすため）、有効性と効力、代謝安定性（半減期を長くするため）、および経口バイオアベイラビリティを高める。^{[ 2 ]}これらの要件をすべて満たす化合物が特定されると、創薬プロセスが継続される。成功すれば、臨床試験が実施される。^{[ 3 ]}

現代の創薬は、製薬業界企業や各国政府（助成金や融資保証を提供する）による多額の投資を伴う、資本集約型のプロセスであることが多い。技術の進歩や生物システムの理解が進んでいるにもかかわらず、創薬は依然として「費用がかかり、困難で、非効率的なプロセス」であり、新しい治療法の発見率は低い。^{[ 4 ]} 2010年には、新しい分子実体1つあたりの研究開発費は約18億米ドルであった。^{[ 5 ]} 21世紀には、基礎的な発見研究は主に政府や慈善団体によって資金提供され、後期段階の開発は主に製薬会社やベンチャーキャピタリストによって資金提供されている。^{[ 6 ]}医薬品が市場に出回るには、いくつかの臨床試験段階を成功裏に通過し、米国では新薬承認申請と呼ばれる新薬承認プロセスを経なければならない。 

商業的にも公衆衛生的にも成功する可能性のある医薬品の発見には、投資家、産業界、学術界、特許法、規制上の独占権、マーケティング、そして秘密保持と情報公開のバランスを取る必要性など、複雑な相互作用が伴います。^{[ 7 ]}一方、希少疾患のため、大きな商業的成功や公衆衛生上の効果が期待できない疾患については、希少疾病用医薬品の資金提供プロセスにより、これらの疾患を経験する人々が薬物療法の進歩に希望を持つことができます。

薬物の人体への作用は、薬物分子と生体高分子（多くの場合、タンパク質または核酸）との特異的な相互作用によって媒介されるという考えから、科学者たちは、薬物の生物学的活性には個々の化学物質が必要であるという結論に至った。これにより、薬用植物の粗抽出物ではなく純粋な化学物質が標準的な薬物となり、薬理学の近代が始まった。粗抽出物から分離された薬物化合物の例としては、アヘンの有効成分であるモルヒネや、ジギタリス・ラナタ由来の心臓刺激剤であるジゴキシンなどがある。有機化学はまた、生物由来の天然物から分離された多くの化合物の合成にもつながった。

歴史的に、粗抽出物であろうと精製化学物質であろうと、生物標的を知らないまま、物質の生物活性がスクリーニングされてきた。活性物質が特定されて初めて、標的の特定が試みられた。このアプローチは、古典的薬理学、順方向薬理学^{[ 8 ]} 、または表現型創薬^{[ 9 ]として知られている。}

その後、保存されている化合物の大量スクリーニングを回避し、既知の生理学的/病理学的経路を特異的に標的とする低分子が合成されました。これにより、プリン代謝に関するガートルード・エリオンとジョージ・H・ヒッチングスの研究^{[ 10 ] [ 11 ]}、ベータ遮断薬とシメチジンに関するジェームズ・ブラックの研究^{[ 12 ]} 、遠藤昭によるスタチンの発見^{[ 13 ]}など、大きな成功がもたらされました。既知の活性物質の化学類似体を開発するというアプローチのもう1つの推進者は、後にグラクソとなるアレン・アンド・ハンベリーのサー・デイビッド・ジャックで、喘息に対する最初の吸入選択的ベータ2アドレナリン作動薬、喘息に対する最初の吸入ステロイド、シメチジンの後継薬であるラニチジンを先駆的に開発し、トリプタンの開発を支援しました^{[ 14 ] 。}

ガートルード・エリオンは、主に50人未満のグループでプリン類似体の研究に取り組み、最初の抗ウイルス剤、ヒトの臓器移植を可能にした最初の免疫抑制剤（アザチオプリン）、小児白血病の寛解を誘導する最初の薬剤、重要な抗がん剤、抗マラリア剤、抗菌剤、痛風治療薬の発見に貢献した。

ヒトタンパク質のクローニングにより、特定の疾患に関連していると考えられる特定の標的に対する化合物の大規模なライブラリーのスクリーニングが可能になった。このアプローチはリバースファーマコロジーとして知られており、今日最も頻繁に使用されているアプローチである。^{[ 15 ]}

2020年代には、創薬に必要な時間を短縮するために、キュービットと量子コンピューティングが使用され始めた。 ^{[ 16 ]}

医薬品業界では「標的」が作られます。^{[ 6 ]}一般的に、「標的」とは、開発中の薬剤が作用することを意図している、対象となる病態に関与する自然に存在する細胞または分子構造のことです。^{[ 6 ]}しかし、「標的」が何であるかを完全に理解していなくても、「新規」標的と「確立された」標的の区別は可能です。この区別は通常、治療薬の発見と開発に携わる製薬会社によって行われます。^{[ 6 ]} 2011年の推定では、FDA承認薬の治療薬標的として435のヒトゲノム産物が特定されました。^{[ 17 ]}

「確立された標的」とは、正常な生理機能におけるその標的の機能と、ヒトの病態におけるその標的の関与の両方について、長期間にわたる出版履歴に裏付けられた十分な科学的理解がある標的のことである。^{[ 2 ]}これは、特定の確立された標的を介して作用すると考えられる薬剤の作用機序が完全に理解されていることを意味するものではない。 ^{[ 2 ]}むしろ、「確立された」とは、標的に関する背景情報、特に機能情報の量に直接関係する。一般に、「新しい標的」とは、「確立された標的」ではないが、創薬努力の対象であった、または現在対象となっているすべての標的のことである。創薬努力のために選択された標的の大部分は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）やプロテインキナーゼなどのタンパク質である。^{[ 18 ]}

特定の疾患に対する選択された標的に対する新しい薬剤を見つけるプロセスでは、通常、ハイスループットスクリーニング（HTS）が行われ、標的を修飾する能力について、多数の化学物質のライブラリーがテストされます。たとえば、標的が新規のGPCRである場合、化合物は、その受容体を阻害または刺激する能力についてスクリーニングされます（拮抗薬と作動薬を参照）。標的がプロテインキナーゼである場合、化学物質は、そのキナーゼを阻害する能力についてテストされます。^{[ 19 ]}

HTS のもう 1 つの機能は、化合物が選択したターゲットに対してどの程度選択的であるかを示すことです。これは、選択したターゲットのみに干渉し、他の関連するターゲットには干渉しない分子を見つけたいからです。^{[ 19 ]}この目的のために、選択したターゲットに対する「ヒット」が他の関連するターゲットにも干渉するかどうかを確認するために、他のスクリーニングが実行されます。これがクロス スクリーニングのプロセスです。^{[ 19 ]}クロス スクリーニングは、化合物がヒットする無関係なターゲットが多いほど、その化合物が臨床に到達したときにオフターゲット毒性が発生する可能性が高くなるため有用です。 ^{[ 19 ]}

これらの初期スクリーニングから完璧な薬剤候補が見つかる可能性は低い。最初のステップの1つは、医薬品として開発される可能性の低い化合物をスクリーニングすることである。たとえば、ほぼすべてのアッセイでヒットする化合物は、医薬品化学者によって「全アッセイ干渉化合物」と分類され、化学ライブラリーからすでに削除されていない限り、この段階で削除される。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}いくつかの化合物が何らかの活性を示すことがよく観察され、これらの化合物が共通の化学的特徴を共有している場合、1つ以上のファーマコフォアを開発することができる。この時点で、医薬品化学者は構造活性相関（SAR）を使用してリード化合物の特定の特徴を改善しようとする。

• 選択したターゲットに対する活動を強化する
• 無関係な標的に対する活動を減らす
• 分子の薬物らしさまたはADME特性を改善する。

このプロセスでは、複数回の反復スクリーニングが必要となる。その過程で、新しい分子実体の特性が向上し、有望な化合物が、選択した疾患モデルにおける活性を評価するためのin vitroおよびin vivo試験に進むことが期待される。

薬物吸収に関連する物理化学的特性には、イオン化（pKa）や溶解度などがあり、透過性はPAMPAやCaco-2細胞を用いて測定できます。PAMPAは、Caco-2細胞、消化管（GIT）、血液脳関門（BBB）などの検査と比較して薬物消費量が少なく、コストも低いため、早期スクリーニングとして魅力的です。これらの検査とは高い相関関係があります。

リピンスキーの5つのルールで提案されているように、化合物または一連の化合物の品質を評価するためにさまざまなパラメーターを使用できます。このようなパラメーターには、親油性を推定するためのcLogPなどの計算された特性、分子量、極性表面積、および効力、酵素クリアランスのin vitro測定などの測定された特性が含まれます。リガンド効率^{[ 23 ]}（LE）や親油性効率^{[ 24 ] [ 25 ]} （LiPE）などの一部の記述子は、これらのパラメーターを組み合わせて、ドラッグライクネスを評価します。

HTSは新規医薬品開発によく用いられる手法ですが、唯一の手法ではありません。多くの場合、既に望ましい特性の一部を備えている分子から始めることが可能です。そのような分子は天然物から抽出されたものであったり、改良可能な市販薬（いわゆる「ミー・トゥー」薬）であったりします。コンピュータ生成モデルを使用してスクリーニングを行い、仮想ライブラリをターゲットに「ドッキング」しようとする仮想ハイスループットスクリーニング[26]などの他の手法もよく用い^{られます[ 19 ] 。}

創薬のもう 1 つの方法は、de novo創薬設計であり、標的酵素の活性部位に適合する可能性のある化学物質の種類を予測します。たとえば、仮想スクリーニングとコンピュータ支援創薬設計は、標的タンパク質と相互作用する可能性のある新しい化学部分を特定するためによく使用されます。^{[ 27 ] [ 28 ]}分子モデリング^{[ 29 ]}と分子動力学シミュレーションは、新しい創薬リードの効力と特性を改善するためのガイドとして使用できます。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

創薬コミュニティでは、高価で限られた化学空間しかカバーできない可能性のあるHTSから、より小規模なライブラリー（最大数千化合物）のスクリーニングへと移行するパラダイムシフトも起こっている。これには、フラグメントベースのリード探索（FBDD）^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}やタンパク質指向の動的組み合わせ化学^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}が含まれる。これらのアプローチにおけるリガンドは通常はるかに小さく、HTSで同定されたヒットよりも弱い結合親和性で標的タンパク質に結合する。リード化合物への有機合成によるさらなる修飾がしばしば必要となる。このような修飾は、タンパク質フラグメント複合体のタンパク質X線結晶構造解析によって導かれることが多い。 ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}これらのアプローチの利点は、より効率的なスクリーニングが可能であり、化合物ライブラリは小さいものの、HTSと比較すると通常は広い化学空間をカバーすることです。

表現型スクリーニングは、創薬における新たな化学的出発点も提供してきた。^{[ 45 ] [ 46 ]} 酵母、ゼブラフィッシュ、線虫、不死化細胞株、初代細胞株、患者由来細胞株、動物モデル など、さまざまなモデルが使用されてきた。これらのスクリーニングは、より包括的な細胞モデルや生物において、死、タンパク質凝集、変異タンパク質発現、細胞増殖などの疾患表現型を逆転させる化合物を見つけるように設計されている。 これらのスクリーニングには、特にモデルの実行に費用がかかる場合や時間がかかる場合、より小規模なスクリーニングセットがよく使用される。 ^{[ 47 ]}多くの場合、これらのスクリーニングでヒットした化合物の正確な作用機序は不明であり、それを解明するには広範な標的デコンボリューション実験が必要となる可能性がある。ケモプロテオミクス の分野の発展により、このような場合に薬剤標的を特定するための多くの戦略が提供されるようになった。^{[ 48 ]}

十分な標的効力と選択性、そして好ましい薬物様特性を備えたリード化合物シリーズが確立されると、1つまたは2つの化合物が医薬品開発のために提案されます。これらのうち最良のものは一般的にリード化合物と呼ばれ、もう1つは「バックアップ」として指定されます。これらの決定は一般的に計算モデリングの革新によってサポートされます。^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}

従来、生物が生存のために他の生物の活動に影響を与えるために作り出す化学物質を研究することによって、多くの薬物やその他の生物活性を持つ化学物質が発見されてきた。^{[ 53 ]}

組み合わせ化学がリード化合物の発見プロセスの不可欠な部分として台頭しているにもかかわらず、天然物は依然として創薬の出発物質として重要な役割を果たしている。^{[ 54 ]} 2007年の報告書^{[ 55 ]}によると、1981年から2006年の間に開発された974の低分子新規化学物質のうち、63%が天然由来または天然物の半合成誘導体であった。抗菌剤、抗腫瘍剤、降圧剤、抗炎症剤などの特定の治療分野では、その数はさらに高かった。

天然物は、抗菌療法開発の現代的技術のための新しい化学構造の供給源として有用である可能性がある。^{[ 56 ]}

植物由来

植物によって生成される多くの二次代謝産物は、潜在的な治療薬効を持っています。これらの二次代謝産物は、タンパク質（受容体、酵素など）を含み、結合し、その機能を修飾します。したがって、植物由来の天然物は、創薬の出発点としてよく使用されてきました。^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}

歴史

ルネサンス期まで、西洋医学の医薬品の大部分は植物由来の抽出物でした。^{[ 61 ]}このことから、創薬の出発物質として重要な植物種の可能性に関する情報が蓄積されてきました。^{[ 62 ]}植物のさまざまな解剖学的部位（根、葉、花など）で生成されるさまざまな代謝物やホルモンに関する植物学的知識は、植物の生物活性および薬理学的特性を正しく特定するために不可欠です。^{[ 62 ] [ 63 ]}新しい医薬品を特定し、市場での承認を得ることは、各国の医薬品規制機関によって設定された規制のため、厳格なプロセスであることが証明されています。^{[ 64 ]}

ジャスモン酸

ジャスモン酸は、傷害や細胞内シグナルに対する応答において重要である。これらは、プロテアーゼ阻害剤を介してアポトーシス^{[ 65 ] [ 66 ]}やタンパク質カスケードを誘導し^{[ 65 ]}、防御機能を有し^{[ 67 ]} 、さまざまな生物的および非生物的ストレスに対する植物の応答を調節する^{[ 67 ] [ 68 ]}。ジャスモン酸はまた、代謝産物の放出を介して膜脱分極を誘導することにより、ミトコンドリア膜に直接作用する能力も有する^{[ 69 ]}。

ジャスモン酸誘導体（JAD）は、植物細胞における創傷反応や組織再生においても重要である。また、ヒトの表皮層に対する抗老化作用も確認されている。 ^{[ 70 ]}これらは、細胞外マトリックス（ECM）の再構築を助ける必須のECM成分であるプロテオグリカン（PG）およびグリコサミノグリカン（GAG）多糖類と相互作用すると考えられている。 ^{[ 71 ]}皮膚修復におけるJADの発見は、これらの植物ホルモンの治療薬への応用に対する新たな関心をもたらした。^{[ 70 ]}

サリチル酸塩

サリチル酸（SA）は植物ホルモンであり、当初はヤナギの樹皮から抽出され、その後多くの種で同定されました。植物の免疫において重要な役割を果たしていますが、その役割は科学者によってまだ完全には理解されていません。^{[ 72 ]}これらは植物および動物組織における病気および免疫応答に関与しています。これらは、複数の動物組織に影響を与えることが示されているサリチル酸結合タンパク質（SABP）を持っています。^{[ 72 ]}単離された化合物の最初の発見された薬効は、痛みと発熱の管理に関与していました。これらは細胞増殖の抑制にも積極的な役割を果たします。^{[ 65 ]}これらはリンパ芽球性白血病やその他のヒト癌細胞に死を誘導する能力があります。^{[ 65 ]}サリチル酸塩から派生した最も一般的な薬の1つは、抗炎症作用と解熱作用を持つアスピリン（アセチルサリチル酸としても知られる）です。^{[ 72 ] [ 73 ]}

医薬品が開発され、その研究の歴史を通じて、米国での意図された用途に対して安全かつ有効であることを示す証拠が得られた場合、企業は新薬承認申請（NDA）を提出して、その医薬品を商業化し、臨床応用に利用できるようになります。^{[ 77 ]} NDAのステータスにより、FDAは医薬品に関する提出されたすべてのデータを審査し、安全性、効果の特異性、および投与量の有効性に基づいて、医薬品候補を承認するか否かを決定することができます。^{[ 77 ]}