マンニッヒ反応

有機化学において、マンニッヒ反応は、ケトンまたはアルデヒドのα位をアルデヒドとヌラリーアミン、第一級アミン、または第二級アミン（−NH ₂）でアミノアルキル化する3成分有機反応である。 ^{[ 1 ]}最終生成物は、マンニッヒ塩基としても知られるβ-アミノカルボニル化合物である。この反応はカール・マンニッヒにちなんで名付けられた。^{[ 2 ] [ 3 ]}

マンニッヒ反応は、アミンがカルボニル基に求核付加し、続いて脱水反応を起こしてシッフ塩基を生成することから始まる。シッフ塩基は求電子剤であり、第二段階で酸性α-プロトンを含むカルボニル化合物から生成したエノールと求電子付加反応を起こす。マンニッヒ反応は縮合反応である。^{[ 4 ]： 140}

マンニッヒ反応のメカニズムは、アミンとアルデヒドからイミニウムイオンが生成されることから始まる。 ^{[ 4 ]： 140}

カルボニル官能基を持つ化合物（この場合はケトン）は互変異性化してエノール型になり、その後イミニウムイオンを攻撃する。

エノール化可能なケトンまたはアルデヒドがα位に置換基を有する場合、プロリンおよび類似のアミノ酸有機触媒を使用することで、マンニッヒ反応を立体選択的に（α位の置換基の相対立体化学および生成物のβ位におけるアミノ官能基に関して）達成することができる。

( S )-プロリン触媒によるマンニッヒ反応では、 置換基とアミノ官能基が互いにシン位にある生成物の生成が優先される。 ^{[ 5 ]} メチル化ピロリジンカルボン酸などの修飾プロリン触媒を使用すると、置換基が互いにアンチ位にある生成物の生成が優先される。 ^{[ 6 ]} どちらの場合も、有機触媒はエノール化可能なアルデヒドまたはケトンを( E )-エナミンに変換する。求核攻撃の面選択性は、エナミンが採用する好ましい配座(例えば、s-シス対s-トランス)と、カルボン酸官能基がイミン窒素をプロトン化できるようなエナミンとイミンの相対的な配向によって決まる。

マンニッヒ反応は有機化学の多くの分野で利用されており、例としては以下のようなものがある。

• アルキルアミン
• ペプチド、ヌクレオチド、抗生物質、アルカロイド（例：トロピノン^{[ 4 ]： 142}）
• 農薬、例えば植物成長調節剤^{[ 7 ]}
• ポリマー
• 触媒
• ホルムアルデヒド組織架橋
• 医薬品（例：ロリテトラサイクリン（テトラサイクリンとピロリジンのマンニッヒ生成物）、フルオキセチン（抗うつ剤）、トラマドール、トルメチン（​​抗炎症剤））。
• 石鹸と洗剤、特に自動車燃料への応用^{[ 8 ]}
• 置換分岐鎖アルキルエーテルからのポリエーテルアミン。^{[ 9 ] [ 10 ]}
• マンニッヒ反応生成物の熱分解によるα,β-不飽和ケトン（例： 4-(ジエチルアミノ)ブタン-2-オンからのメチルビニルケトン） ^{[ 11 ] [ 12 ]}

• 「メカニズムの動き：マンニッヒ反応」 2010年8月20日– YouTube経由。