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| 臨床データ | |
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| 商号 | ラザダイン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a699058 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 80～100% |
| タンパク質結合 | 18% |
| 代謝 | 肝臓部分的CYP450：CYP2D6 / 3A4基質 |
| 消失半減期 | 7時間 |
| 排泄 | 腎臓（95%、うち32%は変化なし）、糞便（5%） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.118.289 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ17Ｈ21ＮＯ3 |
| モル質量 | 287.359 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 126.5 °C (259.7 °F) |
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| （確認する） | |
ガランタミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の 一種で、スノードロップ（Galanthus nivalis）、コーカサススノードロップ（Galanthus caucasicus）、ボロノフスノードロップ（Galanthus woronowii ）、およびナルキッソス（Narcissus）、スノーフレーク（ Leucojum aestivum）、ヒガンバナ（ Lycoris radiata ）などのヒガンバナ科植物の球根や花から抽出されるアルカロイドです。[5]合成することもできます。
ガランタミンは、主に認知機能の低下を遅らせる可能性があることで知られています。臨床的には、アルツハイマー病の初期段階や記憶障害の治療に使用されていますが、より進行した認知症に対する効果は限られています。[6] [7] [8] [9]
ガランタミンは、アセチルコリンを分解することで知られるアセチルコリンエステラーゼと呼ばれる酵素の阻害活性によって、アセチルコリンと呼ばれる神経伝達物質の量を増やすことによって作用します。これにより、アセチルコリンのレベルが上昇して持続し、アセチルコリンの神経調節機能が強化され、その結果、記憶処理、推論、思考など、アセチルコリンが関与するさまざまな認知機能が向上します。[6]ガランタミンは、胃出血、肝臓障害、胸痛などの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。 [6] [8]
ガランタミンは、1940年代にソ連でスノードロップ（Galanthus nivalis ）の球根から初めて単離されました。 [10]有効成分は抽出、同定され、特にアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害特性との関連で研究されました。[11] [12]最初の工業プロセスは1959年に開発されました。[13] [14]しかし、本格的な合成がスケールアップされ最適化されたのは1990年代になってからでした。[15]
医療用途
ガランタミンは、ラザダインなどのブランド名で販売されており、軽度から中等度の血管性認知症およびアルツハイマー病の治療に適応があります。[ 6] [7]ガランタミンを抽出し、その医学的有用性を理論化した最初の人物は、1959年にブルガリアの化学者ディミタール・パスコフでした。米国では、軽度から中等度の認知症の治療薬として食品医薬品局（FDA）に承認されています。[8] [16]ガランタミンは軽度認知障害の治療には効果がない可能性があります。[17]
アルツハイマー病
アルツハイマー病は、コリン作動性機能の障害を特徴とする。[6] [8]一つの仮説は、この障害がアルツハイマー病によって引き起こされる認知障害に寄与しているというものである。この仮説は、アルツハイマー病の治療におけるコリン作動性増強剤としてのガランタミンの使用の基礎となっている。[6] [8]ガランタミンは、アセチルコリンを加水分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害する。[6] [8]アセチルコリンエステラーゼ阻害の結果、ガランタミンはシナプス伝達のためのアセチルコリンの利用可能性を高める。[8]さらに、ガランタミンはニコチン受容体のアロステリック部位に結合し、構造変化を引き起こす。[18]このアロステリック調節は、アセチルコリンに対するニコチン受容体の反応を高める。[8]シナプス前ニコチン受容体の活性化はアセチルコリンの放出を増加させ、さらにアセチルコリンの利用可能性を増加させる。[8]ガランタミンのアセチルコリンエステラーゼの競合阻害とアロステリックニコチン調節は、二重の作用機序として機能する。[18]
ガランタミンに関連する悪心や嘔吐などの副作用の発生率を減らすために、用量漸増計画が使用される場合がある。[19]用量漸増計画の使用は、ガランタミンが使用されている国々で広く受け入れられている。[19]アルツハイマー病の治療における用量漸増計画では、推奨される開始用量はガランタミン錠4 mgを1日2回（8 mg/日）投与である。[6]最低4週間後、用量は1日2回8 mg（16 mg/日）に増量される場合がある。[6]最低4週間16 mg/日を投与した後、治療は1日2回12 mg（24 mg/日）に増量される場合がある。[6]用量の増加は、臨床的有益性と以前の用量の忍容性の評価に基づいて行われる。[6]治療が3日以上中断された場合、通常は治療を再開し、開始用量から始めて現在の用量まで再度増加させます。[6] 1日16～24mgの用量が最適な用量であることが判明しています。[20]
2023年12月、FDAはALPHA-1062と呼ばれるガランタミンのプロドラッグの新薬申請（NDA）を承認しました。 [21] 2024年7月、FDAは軽度から中等度のアルツハイマー病の治療薬として、以前はALPHA-1062として知られていたベンズガランタミン（Zunveyl）を承認しました。[22]
副作用
ガランタミンの副作用プロファイルには、じんましん、顔や喉の腫れ、皮膚の発疹などのアレルギー反応の可能性が含まれます。 [6] [23]ガランタミンを使用すると、胸痛、血尿、胃出血、肝臓障害などの副作用が起こる可能性があります。[6] [23]吐き気、嘔吐、下痢、めまい、頭痛が一般的な副作用と考えられています。[6]
3ヶ月以上かけて徐々に用量を増やすことで、人によっては長期的な忍容性が得られる可能性がある。[24]
ガランタミンは他の薬剤や疾患と広範囲に相互作用するため、医師と患者の間で綿密な評価が必要です。 [23]
薬理学
ガランタミンの化学構造には第三級アミンが含まれています。中性pHでは、この第三級アミンは水素と結合することが多く、ほとんどの場合アンモニウムイオンとして現れます。[6]
ガランタミンは、脳の特定の領域におけるヒトニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）α 4 β 2、α 3 β 4、α 6β 4、およびニワトリ/マウスnAChR α 7 / 5-HT 3の強力なアロステリック増強リガンドです。 [6] [25] nAChRのアロステリック部位に結合することで、アセチルコリンに対する受容体の反応を高める構造変化が起こります。[8]コリン作動性ニューロン上のニコチン性コリン受容体のこの調節は、放出されるアセチルコリンの量の増加を引き起こします。[26]しかし、最近の研究では、ガランタミンは正のアロステリック調節因子としてヒトnAChR α 4 β 2またはα 7 に機能的に作用しないことが示唆されています。[27] [28]
ガランタミンは、体のあらゆる部位で弱い競合性および可逆性の コリンエステラーゼ阻害剤としても作用します。 [6]アセチルコリンエステラーゼを阻害することで、脳の特定の部分でアセチルコリンの濃度と作用を高めます。ガランタミンのnAChRに対する効果と補完的なアセチルコリンエステラーゼ阻害は、二重の作用メカニズムを構成します。この作用により、アルツハイマー病の症状の一部が緩和される可能性があると仮定されています。
ガランタミンは純粋な状態では白い粉末である。ガランタミンとその標的であるアセチルコリンエステラーゼの複合体の原子分解能3D構造は、 1999年にX線結晶構造解析によって決定された（PDBコード：1DX6、複合体を参照）。[29]ガランタミンが認知症の根本的なプロセスの進行を変えるという証拠はない。[30]
薬物動態
ガランタミンの吸収は迅速かつ完全で、薬物動態は直線的です。吸収性は良好で、経口バイオアベイラビリティは絶対的に80 ～ 100% です。消失半減期は 7 時間です。健康な被験者に 8 mg を 1 回経口投与してから約 1 時間後に、アセチルコリンエステラーゼ阻害のピーク効果が達成されました。
食物との併用はガランタミンの吸収速度を遅らせるが、吸収の程度には影響しない。[18]
ガランタミンの血漿タンパク質結合率は約 18% で、比較的低い値です。
代謝
ガランタミンの投与量の約75%は肝臓で代謝されます。試験管内研究では肝臓のCYP2D6とCYP3A4がガランタミンの代謝に関与していることが示されています。静脈内または経口投与後24時間以内に、ガランタミンの投与量の約20%が反応せずに尿中に排泄されます。[18]
ヒトでは、ガランタミンの代謝経路がいくつか存在する。[25]これらの経路は、多くの異なる代謝物の形成につながる。[25]結果として生じる可能性のある代謝物の 1 つは、ガランタミンのグルクロン酸抱合によって形成される可能性がある。 [25]さらに、ガランタミンは窒素原子で酸化または脱メチル化を受けて、他の 2 つの代謝物を形成する可能性がある。 [25]ガランタミンは酸素原子で脱メチル化を受けて中間体を形成し、その後グルクロン酸抱合または硫酸抱合を受ける可能性がある。[25]最後に、ガランタミンは酸化されてから還元され、最終的に窒素原子で脱メチル化または酸化を受けるか、または酸素原子で脱メチル化とそれに続くグルクロン酸抱合を受ける可能性がある。[25]
薬物相互作用
ガランタミンはCYP2D6とCYP3A4によって代謝されるため、これらのアイソザイムのいずれかを阻害すると、ガランタミンのコリン作動性効果が高まります。[18]これらの酵素を阻害すると、副作用が生じる可能性があります。[18] CYP2D6阻害剤であるパロキセチンは、ガランタミンの生物学的利用能を40％増加させることがわかりました。[18] CYP3A4阻害剤であるケトコナゾールとエリスロマイシンは、ガランタミンの生物学的利用能をそれぞれ30％と12％増加させました。 [18]
抽出と合成
アルカロイドは植物源から単離されるが、その含有量は低く（重量比0.1%）、抽出収率は低い。[31]ガランタミンは天然資源から生産できるが、ヤンセン、オーソ・マクニール製薬、シャイア、武田薬品工業などによる工業的合成も数多く行われている。[32]
研究
有機リン中毒
有機リン化合物の毒性は、主にアセチルコリンエステラーゼの不可逆的阻害剤としての作用から生じます。[33]アセチルコリンエステラーゼを阻害すると、酵素がその分解を触媒できなくなるため、アセチルコリンが増加します。[33]末梢神経系では、アセチルコリンの蓄積によりムスカリン受容体が過剰刺激され、続いてニコチン受容体が脱感作されます。[33]これにより、重度の骨格筋の線維束性収縮（不随意収縮）が発生します。[33]中枢神経系への影響には、不安、落ち着きのなさ、混乱、運動失調、震え、発作、心肺麻痺、昏睡などがあります。[33]可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるガランタミンは、不可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害を防ぐことで、効果的な有機リン中毒治療薬となる可能性があります。[33]さらに、ガランタミンには抗けいれん作用があり、解毒剤としてさらに望ましいものとなる可能性があります。[33]
米軍の支援を受けた研究により、ガランタミンおよびその誘導体を有機リン中毒の治療に使用するための米国特許出願が成立した。[33] 特許出願におけるガランタミンの使用適応症には、「ソマン、サリン、VX、タブン、ノビチョク剤を含むがこれらに限定されない」神経ガスによる中毒が含まれる。特許出願で引用された研究では、ガランタミンは、よく知られている神経ガス解毒剤アトロピンとの併用が研究された。研究者によると、ガランタミンとアトロピンを6mg/kg以上投与すると、予期せぬ相乗効果が生じた。ガランタミンの投与量を5mg/kgから8mg/kgに増やすと、実験動物をソマンの毒性から保護するために必要なアトロピンの投与量が、実験動物の半数を死滅させるのに通常必要な投与量の1.5倍に減少した。[34]
自閉症
自閉症児にリスペリドンに加えてガランタミンを投与すると、易怒性、無気力、社会的引きこもりなどの自閉症の症状の一部が改善することが示されています。[35]さらに、コリン作動性受容体とニコチン受容体は注意プロセスに役割を果たしていると考えられています。[36]いくつかの研究では、コリン作動性およびニコチン性治療により自閉症児の注意力が向上したと指摘されています。[36]そのため、ガランタミンの二重作用メカニズムは、自閉症児および青年の治療に同様の効果をもたらす可能性があると仮定されています。[36]
麻酔
ガランタミンは、麻酔薬ケタミンとジアゼパムの副作用を軽減するのに限定的に使用できる可能性がある。ある研究では、対照群の患者にケタミンとジアゼパムを投与し、麻酔と手術を受けた。[37]実験群には、ケタミン、ジアゼパム、ニバリン（有効成分はガランタミン）を投与した。 [37] 2つの群の眠気と見当識障害の程度を、手術後5、10、15、30、60分で評価した。[37]ニバリンを服用した群は、手術後5、10、15分でより覚醒していることが判明した。[37]
オネイロゲン
ガランタミンには夢誘発作用があることが知られています。研究では、夢の記憶、夢の自己認識、夢の鮮明さを高める可能性があることが実証されています。このような夢の特性が強化されると、明晰夢の誘発が促進されます。[38] [39]
参考文献
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